總結(jié)2021，迎接2022
——2021 年心血管治療領(lǐng)域重大研究總結(jié)

戴宇翔 葛均波

2021年是艱難的一年，新型冠狀病毒肺炎疫情在全球范圍內(nèi)持續(xù)肆虐，改變了我們的日常生活，但阻擋不了國內(nèi)外同仁在心血管領(lǐng)域奮勇向前的步伐?，F(xiàn)將2021年心血管治療領(lǐng)域的重大研究進展總結(jié)如下。

1 心力衰竭藥物治療進展

1. 1 EMPEROR-Preserved研究［1］：射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）治療的首個突破

相比于射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），HFpEF的治療一直缺乏有效手段，長期以來HFpEF是治療上最具挑戰(zhàn)性的心力衰竭?；赑ARAGON-HF試驗［2］的次要終點，2021年2月美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）治療HFpEF；而鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium glucose co-transporter2，SGLT2）抑制劑已被證實可以降低HFrEF患者住院風(fēng)險，但在HFpEF中的作用如何尚不清楚。

EMPEROR-Preserved研究［1］旨在評價恩格列凈在HFpEF中的安全性和有效性，是一項隨機、平行、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，在23個國家和地區(qū)的622家中心納入5988例美國紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級且左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）＞40%的心力衰竭患者，在標準治療基礎(chǔ)上，隨機分為恩格列凈（10 mg、每日1次）治療和安慰劑治療兩組?；颊咂骄挲g72歲，45%為女性，平均LVEF 54%，49%合并糖尿病，80%的患者接受了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）治療，超過80%的患者使用了β阻滯劑，大約1/3的患者使用了鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。中位隨訪26.2個月，主要終點方面，恩格列凈顯著降低HFpEF的心血管死亡或心力衰竭住院的復(fù)合終點相對風(fēng)險21%；次要終點方面，恩格列凈對主要終點的改善主要得益于心力衰竭住院風(fēng)險明顯降低27%，恩格列凈組腎功能的下降速度也較慢。

EMPEROR-Preserved研究是首項顯示藥物治療對HFpEF患者具有臨床獲益的研究，具有劃時代的意義；所有終點事件（包括主要終點和兩個次要終點）均有顯著改善。鑒于該研究的結(jié)果，恩格列凈成為首個治療全階段心力衰竭的藥物，無論LVEF如何。而目前尚未公布結(jié)果的DELIVER研究（NCT03619213）樣本量更大，達格列凈對LVEF≥40% HFpEF的治療效果是否可以復(fù)制EMPEROR-Preserved研究的結(jié)果，值得進一步期待。

1. 2 GALACTIC-HF研究［3］：正性肌力藥物在HFrEF中的首勝

目前針對HFrEF的治療靶點包括交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）、醛固酮受體、SGLT2和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)鳥苷酸途徑（soluble guanylate cyclase-cyclic guanosine monophosphate，sGC-cGMP）等。傳統(tǒng)的正性肌力藥物被認為可改善血流動力學(xué)，但并不能改善HFrEF臨床預(yù)后。Omecamtiv mecarbil（OM）是一種新型、選擇性、心肌肌球蛋白激活劑，與心肌肌球蛋白腺苷三磷酸酶催化區(qū)結(jié)合，增加肌球蛋白與肌動蛋白的結(jié)合能力，增加心肌收縮力，不影響心肌細胞內(nèi)鈣濃度或心肌耗氧量。

針對OM的Ⅱ期臨床研究COSMIC HF研究［4］證實OM可延長收縮期射血時間、增加心排血量，降低心率、N末端B型腦鈉肽前體、左心室舒張末期內(nèi)徑和左心室收縮末期內(nèi)徑。GALACTIC-HF研究［3］將探討HFrEF患者中OM對臨床終點事件的改善，這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，迄今為止在心力衰竭治療領(lǐng)域開展的最大規(guī)模Ⅲ期全球性心血管結(jié)局研究之一。共納入8256例LVEF≤35%的有癥狀慢性心力衰竭患者，隨機分組，分別在心力衰竭標準療法的基礎(chǔ)上加用OM或安慰劑。中位隨訪21.8個月，研究結(jié)果顯示，OM組發(fā)生心力衰竭或心血管死亡復(fù)合終點的風(fēng)險顯著降低（HR0.92，95%CI0.86～0.99，P=0.03），但在減少心血管死亡方面并無明顯獲益；亞組分析顯示，基線LVEF＜28%，OM組主要終點事件的改善更為明顯，較安慰劑下降16%（HR0.84，95%CI0.77～0.92）。提示OM對LVEF較低的患者效果更顯著。

GALACTIC-HF研究被認為是正性肌力藥物在HFrEF中的首勝，有史以來，第一次證實增加心肌收縮力的藥物改善了HFrEF患者的LVEF和臨床結(jié)局，不增加心律失常事件，且收縮功能越差者從OM治療中獲益越大。這項研究有可能帶領(lǐng)HFrEF進入一個新的時代。

2 冠狀動脈疾病治療進展

2. 1 功能學(xué)時代經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）

2. 1. 1 FAME 3研究［5］：三支病變中冠狀動脈血流儲備分數(shù)（fractional f low reserve，F(xiàn)FR）指導(dǎo)PCI與冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）

冠心病患者的預(yù)后與心肌缺血顯著相關(guān)，F(xiàn)AME研究［6］和FAME 2研究［7］已經(jīng)證實FFR指導(dǎo)下的治療策略可顯著降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率。之前造影時代的研究表明，CABG對三支病變的冠心病患者遠期預(yù)后的改善優(yōu)于PCI。然而，功能學(xué)時代采用FFR指導(dǎo)的PCI與CABG兩種治療策略在三支病變中的比較缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，F(xiàn)AME 3研究旨在得到相應(yīng)答案。

FAME 3研究［5］是一項多中心、國際、隨機、對照、非劣效性試驗，對于需行血運重建的冠狀動脈三支病變（不包括左主干病變）患者，按照1∶1的比例隨機分為FFR指導(dǎo)的PCI聯(lián)合當(dāng)前最新一代佐他莫司洗脫支架治療組與CABG治療組，共納入48家中心的1500例患者，主要終點為1年死亡、心肌梗死、卒中和再次血運重建組成的復(fù)合終點。FFR指導(dǎo)PCI組患者中，復(fù)合主要終點事件的1年發(fā)生率為10.6%，CABG組患者中為6.9%，未達到非劣效性檢驗；安全性終點方面，F(xiàn)FR指導(dǎo)PCI組大出血、急性腎損傷、心房顫動/心律失常、30 d再次住院發(fā)生率低于CABG組。對于 SYNTAX評分較低的患者，F(xiàn)FR指導(dǎo)PCI組1年MACE發(fā)生率低于 CABG組（5.5% 比8.6%）。

FAME 3研究顯示FFR指導(dǎo)的PCI與CABG治療相比，除了再次血運重建外，在其他終點事件方面（如死亡、心肌梗死、卒中）未見明顯差異。對于SYNTAX評分較低的三支血管病變患者，可以優(yōu)選PCI；對于SYNTAX評分較高的三支血管病變患者，CABG可能仍是首選。但是我們應(yīng)該看到在FAME 3研究中，不論FFR指導(dǎo)PCI組（10.6%）還是CABG組（6.9%），事件發(fā)生率均低于之前的SYNTAX研究的CABG組（12.4%），表明當(dāng)代PCI或者CABG技術(shù)都在持續(xù)進步。同時我們也應(yīng)該看到，F(xiàn)AME 3研究仍存在諸多不足，比如年隨訪時間相對較短，F(xiàn)FR指導(dǎo)PCI組腔內(nèi)影像使用率較低，CABG組沒有使用FFR進行評價等，并不能代表最為優(yōu)化的PCI或CABG技術(shù)手段。

2. 1. 2 FAVOR Ⅲ China研究［8］：后FFR時代，定量血流分數(shù)（quantitative f low ratio，QFR）指導(dǎo)PCI可行性

FFR優(yōu)化PCI策略已經(jīng)得到公認，在后FFR時代，為改善FFR使用腺苷、操作風(fēng)險增加、手術(shù)時間延長、整體費用增加等諸多局限性，F(xiàn)FR相關(guān)衍生技術(shù)應(yīng)運而生。QFR是基于血管造影評估FFR的新方法，無需手術(shù)耗材與微循環(huán)擴張藥。作為一項國人發(fā)起的原創(chuàng)性研究，F(xiàn)AVOR Ⅲ China研究旨在評價QFR指導(dǎo)PCI改善預(yù)后的作用。

FAVOR Ⅲ China研究［8］是一項多中心、隨機、假手術(shù)對照臨床試驗，由26家中心參與，共納入3847例患者，按1∶1的比例隨機分為QFR指導(dǎo)組和造影指導(dǎo)組。在主要研究終點方面，QFR指導(dǎo)組1年MACE發(fā)生相對風(fēng)險下降35%（5.8%比8.8%）；主要獲益源于QFR指導(dǎo)組顯著降低心肌梗死（3.4%比5.7%）和缺血驅(qū)動的血運重建（2.0%比3.1%）發(fā)生率。1年臨床事件的改善與QFR指導(dǎo)PCI策略改變直接相關(guān)；與隨機前預(yù)設(shè)治療策略相比，QFR指導(dǎo)PCI整體策略顯著改變（23.3%比6.2%）。

FAVOR Ⅲ China研究提示，利用冠狀動脈三維重建和計算流體力學(xué)從標準冠狀動脈造影影像中實時估算冠狀動脈FFR是一種無創(chuàng)、簡單、易行、易重復(fù)的生理評估方法；在后FFR時代，作為有創(chuàng)FFR替代方案，QFR可進一步優(yōu)化冠心病介入診療策略，改善預(yù)后。同時我們需要看到，現(xiàn)階段QFR技術(shù)仍有一定的局限性，比如QFR的準確性和重復(fù)性取決于造影圖像采集的質(zhì)量。另外FAVOR Ⅲ China研究排除了中、重度慢性腎病，ST段抬高型心肌梗死和部分臨床高危、解剖復(fù)雜的冠心?。╟omplex high-risk indicated patients，CHIP）病例，QFR對上述人群的臨床使用還需進一步研究證實。

2. 2 MASTER-DAPT研究［9］：當(dāng)代PCI術(shù)后出血高危人群雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）時程

抗血小板治療是冠心病，特別是PCI術(shù)后藥物治療的基石，PCI術(shù)后DAPT策略和時程是尋求血栓風(fēng)險和出血風(fēng)險綜合評估的平衡點。出血高危患者越來越受到臨床關(guān)注。2019年高出血風(fēng)險學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會組織制定了PCI患者高出血風(fēng)險定義；同時隨著藥物洗脫支架的不斷發(fā)展，支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率持續(xù)降低，為縮短出血高危患者DAPT時程帶來可能。MASTER-DAPT研究旨在探索出血高危人群PCI術(shù)后最佳DAPT時程。

MASTER-DAPT研究［9］是一項大型、多中心、隨機研究，共納入30個國家4579例接受生物可降解聚合物西羅莫司洗脫支架的PCI術(shù)后患者，按照1∶1比例隨機分為短程組和標準組，分別為：PCI術(shù)后接受1個月DAPT，之后接受單抗治療5個月（口服抗凝藥）或11個月；PCI術(shù)后接受3個月（口服抗凝藥）或6個月DAPT，之后接受單抗治療。在主要終點方面，短程組與標準組的凈不良臨床事件（net adverse clinical events，NACE）發(fā)生率相當(dāng)（7.5%比7.7%），非劣效性（P＜0.001）；主要不良心腦血管事件（major adverse cardiac and cerebral events，MACCE）發(fā)生率相當(dāng)（6.1%比5.9%），非劣效性（P=0.001）；大出血或臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率短程組顯著較低（6.5%比9.4%），優(yōu)效性（P＜0.001）。

得益于當(dāng)代藥物洗脫支架的進展，支架越來越薄、藥物涂層可降解、聚合物可降解、或者無聚合物藥物涂層都有益于血管更快的內(nèi)皮化，支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險降低，為縮短DAPT時程提供可能。因而當(dāng)代PCI抗血小板整體策略為不增加血栓事件的同時減少出血事件的發(fā)生。MASTER-DAPT研究顯示，對于出血高危患者，短期DAPT，NACE和MACCE無明顯差異，而大出血或臨床相關(guān)的非大出血發(fā)生率降低。目前指南［10］對于縮短出血高?；颊叩腄APT時間，證據(jù)級別為C（專家意見）；基于MASTER-DAPT研究的結(jié)果，可以預(yù)期新指南有可能提高證據(jù)級別，并將出血高危患者的DAPT時間由3～6個月縮短為1個月。

3 左心耳封堵預(yù)防心房顫動相關(guān)卒中的新進展

3. 1 LAAOS Ⅲ研究［11］：外科左心耳封堵術(shù)預(yù)防心房顫動相關(guān)卒中新證據(jù)

眾多隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）已經(jīng)證實口服抗凝藥預(yù)防心房顫動相關(guān)卒中的基石地位。而左心耳被認為是心房顫動血栓形成的主要來源，為左心耳封堵提供了理論依據(jù)，PROTECT-AF［12］、PREVAIL等［13］RCT證實其預(yù)防心房顫動相關(guān)卒中的有效性；而外科左心耳封堵術(shù)的證據(jù)缺乏，指南推薦等級較低，由于在其他心臟外科手術(shù)同期行左心耳封堵術(shù)簡便易行，因而為外科左心耳封堵術(shù)提供了可行性。LAAOS Ⅲ研究旨在評價在其他心臟手術(shù)同期行左心耳封堵術(shù)是否可降低心房顫動相關(guān)卒中及系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險。

LAAOS Ⅲ研究［11］是一項多中心、隨機、雙盲、對照研究，共納入27個國家、105家中心擬行心臟外科手術(shù)（包括CABG、瓣膜手術(shù)或主動脈手術(shù)等）且CHA2DS2-VASc評分≥2分的心房顫動患者共4811例，隨機分為左心耳封堵術(shù)治療組（包括心外膜夾閉左心耳根部、左心耳切除后縫扎或心外膜器械封堵）或?qū)φ战M，術(shù)后均接受包括抗凝等規(guī)范治療。研究結(jié)果顯示所有受試者平均年齡為71歲，2/3受試者為男性，平均CHA?DS?-VASc評分4.2分，2/3受試者接受瓣膜外科手術(shù)；平均隨訪3.8年，左心耳封堵術(shù)治療組主要終點（卒中或系統(tǒng)性栓塞）發(fā)生率降低33%；亞組分析提示獲益更明顯的對象包括男性、年齡≥72歲、CHA2DS2-VASc評分≤4分、瓣膜手術(shù)、既往心力衰竭者；Landmark分析顯示，左心耳封堵術(shù)降低主要終點事件風(fēng)險的獲益主要體現(xiàn)在術(shù)后30 d以后；次要終點方面，左心耳封堵術(shù)組缺血性卒中發(fā)生率明顯降低，系統(tǒng)栓塞發(fā)生率無明顯差異。

LAAOS Ⅲ研究顯示，心房顫動相關(guān)卒中高?；颊咴诮邮苄呐K其他手術(shù)同期以外科方式行左心耳封堵術(shù)有效、安全，可顯著降低缺血性卒中風(fēng)險，且該獲益獨立于口服抗凝藥之外，亦不增加心力衰竭等不良事件風(fēng)險。但也有許多問題尚待回答，包括左心耳封堵術(shù)可否替代口服抗凝藥，低?；颊咧型谧笮亩舛滦g(shù)的價值等。

3. 2 Amulet IDE研究［14］：兩種左心耳封堵術(shù)器械A(chǔ)mulet與Watchman頭對頭對比

目前臨床上可供選擇的經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)封堵器械主要包括塞式（Watchman）和蓋式（Amulet，2021年FDA批準），相較于Watchman在2013年FDA批準，臨床證據(jù)一枝獨秀，Amulet封堵器則遜色不少。Amulet封堵器是雅培公司在一代產(chǎn)品ACP基礎(chǔ)上改良研發(fā)的新一代蓋式封堵器，基于內(nèi)固定盤聯(lián)合外封堵盤的設(shè)計理念，兩者通過凹陷的腰部相連，可適應(yīng)不同大小的左心耳。

Amulet IDE研究［14］是一項前瞻性、多中心、隨機對照研究，第一次頭對頭對比兩種最常用的左心耳封堵術(shù)封堵器，納入全球150家中心的1878例卒中高危（CHA2DS2評分≥2分或CHA2DS2-VASc評分≥3分）非瓣膜性心房顫動患者，1∶1隨機分入Amulet或Watchman組。術(shù)后抗栓方案不同：術(shù)后45 d內(nèi)，Amulet組患者接受DAPT或阿司匹林+口服抗凝藥治療，Watchman組患者接受阿司匹林+華法林治療，如果45 d的經(jīng)食管超聲心動圖復(fù)查未發(fā)現(xiàn)顯著殘余分流（＞5 mm），則兩組均改為DAPT至術(shù)后6個月，然后切換至長期阿司匹林單抗。有顯著殘余分流的患者繼續(xù)接受阿司匹林+口服抗凝藥治療。在3個主要終點方面，評價封堵機制的主要終點（45 d隨訪時有效封堵率）Amulet組達到非劣效性和優(yōu)效性終點，主要安全性終點［手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、12個月內(nèi)全因死亡或出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）≥3型大出血的復(fù)合終點］Amulet組達到非劣效性結(jié)果；主要有效性終點（18個月內(nèi)的缺血性卒中或系統(tǒng)性栓塞）Amulet組達到非劣效性結(jié)果。

Amulet IDE研究首次為蓋式封堵器“正名”， 進一步證實左心耳封堵術(shù)對非瓣膜性心房顫動相關(guān)卒中預(yù)防的作用。左心耳封堵術(shù)后抗栓策略一直是大家爭論的熱點，Amulet IDE研究中，Amulet組抗血小板或未用抗栓藥物的患者比例高達78.9%，抗凝患者僅占21.1%；而Watchman組則相反，95.8%接受抗凝治療，抗血小板或未用抗栓藥物的患者僅占4.2%。基于早期PROTECT-AF和PREVAIL研究結(jié)果，目前Watchman的術(shù)后標準抗栓方案是華法林聯(lián)合阿司匹林，而Amulet IDE研究似乎表明術(shù)后直接停用抗凝治療是可行的，當(dāng)然，這還需要進一步的證據(jù)證實。

4 經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）術(shù)后抗栓治療新進展

TAVR術(shù)后抗栓策略的選擇一直是該領(lǐng)域爭論的熱點。TAVR患者往往年齡＞65歲，既是血栓高危、又是出血高危人群，血栓與出血事件發(fā)生率均與預(yù)后密切相關(guān)；而TAVR術(shù)后可能同時存在抗血小板和抗凝適應(yīng)證，但使用何種抗栓策略（單純抗凝還是單純抗血小板還是聯(lián)合抗栓）、何種抗凝藥物（直接口服抗凝劑還是維生素K拮抗劑），在不同的患者、疾病類型、血栓形成和出血的機制與程度、置入TAVR類型都存在固有的差異。2021歐洲心臟病學(xué)會瓣膜性心臟病指南［15］建議TAVR術(shù)后若伴有其他口服抗凝藥適應(yīng)證的患者終身使用口服抗凝藥；TAVR術(shù)后若無其他口服抗凝藥適應(yīng)證，建議術(shù)后終身單藥抗血小板治療，無需雙抗；不建議對TAVR術(shù)后患者常規(guī)使用口服抗凝藥，除非有其他口服抗凝藥適應(yīng)證。目前正在進行的多項關(guān)于TAVR術(shù)后抗栓策略的RCT研究，包括2021年公布的ATLANTIS研究［16］和ENVISAGETAVI AF研究［17］，將進一步為該領(lǐng)域復(fù)雜的抗栓策略提供新的證據(jù)。

4. 1 ATLANTIS研究［16］：TAVR術(shù)后直接口服抗凝藥的應(yīng)用

盡管目前指南不建議對TAVR術(shù)后患者常規(guī)使用口服抗凝藥，但是近年來對TAVR術(shù)后血栓栓塞并發(fā)癥的重新認識，包括卒中、全身性栓塞、瓣膜血栓形成和靜脈血栓栓塞，尤其是亞臨床瓣葉血栓，對于TAVR的抗凝需求開始重視。但目前沒有證據(jù)表明直接口服抗凝藥可以取代TAVR術(shù)后的抗血小板治療或維生素K拮抗劑。GALILEO研究［18］顯示與抗血小板相比，低劑量利伐沙班弊大于利。ATLANTIS研究探討了與標準方案相比，直接口服抗凝藥在TAVR術(shù)后抗栓的可行性。

ATLANTIS研究是一項多中心、前瞻性、隨機、優(yōu)效性研究，共納入49家中心1510例成功行TAVR的患者，根據(jù)是否有口服抗凝治療的適應(yīng)證分成兩組：有抗凝治療適應(yīng)證組1∶1隨機分成華法林治療組和阿哌沙班治療組（5 mg、每日2次），無抗凝治療適應(yīng)證組1∶1隨機分成抗血小板治療組（DAPT/單藥抗血小板）和阿哌沙班治療組（5 mg、每日2次），其中華法林治療組和抗血小板治療組為標準治療組。研究的主要終點為1年隨訪時由全因死亡、心肌梗死、卒中、體循環(huán)栓塞、心腔內(nèi)或生物瓣膜血栓形成、深靜脈血栓形成或肺栓塞以及大出血組成的有效性和安全性的復(fù)合臨床終點。亞臨床瓣膜血栓形成是ATLANTIS研究主要終點增加的一個重要指標。在主要終點方面，無論是否包括瓣膜血栓形成這一終點事件，阿哌沙班治療比目前的標準治療方案（無論抗凝或者抗血小板的群體）均沒有顯示優(yōu)效性。在次要終點方面，對瓣膜血栓形成事件和深靜脈血栓形成或肺栓塞事件，阿哌沙班組明顯優(yōu)于標準治療組；主要安全性終點，危及生命的出血，大出血，小出血和任何出血，阿哌沙班治療比目前的標準治療（無論抗凝或者抗血小板的群體）均沒有顯示安全優(yōu)效性。

ATLANTIS研究顯示，對于所有TAVR人群（無論是否有口服抗凝藥適應(yīng)證）的臨床凈效益而言，阿哌沙班在TAVR術(shù)后的療效并不優(yōu)于目前標準抗栓治療方案；在出血的安全性終點方面，阿哌沙班和當(dāng)前標準抗栓方案相似；盡管阿哌沙班可以明顯降低無抗凝適應(yīng)證患者瓣膜血栓形成及瓣膜功能減退的發(fā)生率，但并未改善上述患者1年的缺血事件，未帶來臨床硬終點的獲益；阿哌沙班尚不能替代目前TAVR術(shù)后的標準抗栓治療方案。關(guān)于TAVR術(shù)后最佳抗栓治療方案的探索還將繼續(xù)。

4. 2 ENVISAGE-TAVI AF研究［17］：合并心房顫動的TAVR患者中直接口服抗凝藥的應(yīng)用

RE-LY［19］、ROCKET-AF［20］、ARISTOTLE［21］及ENGAGE AF-TIMI 48［22］等一系列RCT研究證實，非瓣膜性心房顫動患者使用直接口服抗凝藥預(yù)防血栓栓塞的療效不劣于維生素K拮抗劑，同時可減少出血風(fēng)險，臨床凈獲益顯著。2017年美國心臟病學(xué)會關(guān)于成人TAVR管理的專家共識［23］認為維生素K拮抗劑或直接口服抗凝藥可應(yīng)用于在TAVR合并其他適應(yīng)證的抗栓治療。ENVISAGE-TAVI AF研究旨在探討TAVR術(shù)后復(fù)發(fā)或新發(fā)心房顫動患者中艾多沙班的療效。

ENVISAGE-TAVI AF研究［17］是一項前瞻性、隨機、開放標簽、盲法評估研究，共納入1426例患者，以1∶1的比例隨機分配至艾多沙班組和維生素K拮抗劑組，平均年齡為82.1歲，47.5%的患者為女性，幾乎所有患者在接受TAVR之前都有心房顫動，本試驗允許兩組患者根據(jù)治療醫(yī)師的意見接受特定抗血小板治療。主要終點是包括全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中、體循環(huán)血栓栓塞事件、瓣膜血栓形成或大出血在內(nèi)的NACE。艾多沙班組的主要終點事件發(fā)生率不劣于維生素K拮抗劑組，但大出血發(fā)生率高于維生素K拮抗劑組，主要是由于艾多沙班組的胃腸道出血較多。全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中、全身血栓栓塞事件、瓣膜血栓等結(jié)局在兩組間均無顯著性差異。事后分析發(fā)現(xiàn)，同時使用抗血小板藥物的患者中，艾多沙班較維生素K拮抗劑有更高的出血發(fā)生率，而在未同時使用抗血小板藥物的患者中，兩組的出血發(fā)生率相似。

近1/3 TAVR患者在術(shù)前有心房顫動或在術(shù)后新發(fā)心房顫動，針對這部分合并心房顫動的TAVR患者該選擇何種抗栓策略？盡管在非瓣膜性心房顫動患者中直接口服抗凝藥優(yōu)于維生素K拮抗劑，但是ENVISAGETAVI AF研究顯示，合并心房顫動的TAVR患者中結(jié)果不理想。盡管艾多沙班在NACE復(fù)合終點方面不劣于維生素K拮抗劑，但大出血發(fā)生率更高，直接口服抗凝藥未能顯示優(yōu)勢。但對于符合艾多沙班劑量調(diào)整（1/2標準劑量）條件且未同時服用抗血小板藥物的患者，使用直接口服抗凝藥可能是恰當(dāng)?shù)倪x擇，可以達到最佳抗凝效果并減少出血風(fēng)險。同時，我們也應(yīng)該看到ENVISAGETAVI AF研究有不少局限性，維生素K拮抗劑組近40%的患者國際標準化比值（international normalized ratio，INR）未達標，40.5%的患者沒有連續(xù)用藥，艾多沙班組30.2%的患者停藥，艾多沙班組和維生素K拮抗劑組使用質(zhì)子泵抑制劑的比例相差較大等。

5 高血壓藥物治療進展：STEP研究［24］，老年高血壓強化降壓新佐證

既往在老年高血壓患者中進行的降壓試驗結(jié)果好壞參半，而且指南推薦了不同的降壓目標水平。STEP研究旨在評價老年高血壓患者以收縮壓（systolic blood pressure，SBP）＜130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）為目標的強化治療是否可以進一步降低心血管疾病的風(fēng)險。

STEP研究［24］是一項中國原創(chuàng)的多中心、隨機、對照試驗，共納入42家中心8511例60～80歲的老年原發(fā)性高血壓患者，隨機分為強化治療組（SBP 110～130 mmHg）和標準治療組（SBP 130～150 mmHg）。在中位隨訪3.34年期間，強化治療組和標準治療組的平均SBP分別達到126.7 mmHg和135.9 mmHg， SBP的平均下降幅度分別為19.4 mmHg和10.1 mmHg。主要終點包括卒中、急性冠狀動脈綜合征、急性失代償性心力衰竭、冠狀動脈血運重建、心房顫動或心血管原因死亡。強化治療組主要終點相對風(fēng)險降低26%（95%CI0.60～0.92）；次要終點方面，強化治療組卒中風(fēng)險降低33%，急性冠狀動脈綜合征風(fēng)險降低33%，心力衰竭風(fēng)險降低73%，MACE風(fēng)險降低28%，心血管死亡風(fēng)險降低28%；冠狀動脈血運重建、心房顫動、全因死亡風(fēng)險無顯著降低。安全性方面，兩組在安全性和腎預(yù)后方面沒有顯著差異，頭暈、暈厥和骨折發(fā)生率相似。

SPRINT研究［25］證實，SBP目標＜120 mmHg有心血管獲益，但可能導(dǎo)致更高藥物費用和更頻繁就診，且腎損傷發(fā)生率顯著增加；STEP研究顯示，SBP目標＜130 mmHg，心血管獲益增加，且不增加腎損傷發(fā)生率；另外家庭血壓監(jiān)測比診室血壓更能準確反映血壓的長期波動，有利于老年患者的高血壓管理。

以上2021年發(fā)表的重要研究覆蓋了心血管領(lǐng)域熱點版塊的重點問題，希望這些研究能指導(dǎo)我們的臨床實踐不斷進步。希望2022年能有更深入的研究發(fā)表，當(dāng)然也希望有更多的國內(nèi)原創(chuàng)研究登上國際舞臺，發(fā)揮更大的影響力。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突