心房顫動患者發(fā)生抗凝相關(guān)出血的影響因素及評估研究進展

李曉玲，何金愛，曾慶威，賀金薇，王鶴錦

(1.暨南大學(xué) 護理學(xué)院，廣東 廣州 510630；

心房顫動(atrial fibrillation，AF)，簡稱房顫，是最常見的室上性心律失常之一，截至2019年，全球AF(包括心房撲動)患者約5970萬例，紊亂的房律易導(dǎo)致血栓形成，可使卒中風(fēng)險增加4～5倍[1]。因此，抗凝為治療AF的核心策略和必要手段，但其在預(yù)防栓塞的同時也增加了出血的風(fēng)險。目前常用抗凝劑包括維生素k拮抗劑華法林及非維生素K 類口服抗凝藥物(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOACs)，而華法林使用過程中需密切監(jiān)測國際標準化比值(international normalized ratio,INR)。當INR>4.0時，各類出血并發(fā)癥顯著增多，而NOACs與華法林相比，顱內(nèi)出血率降低52%，但胃腸道出血風(fēng)險增加25%[1]。目前，國內(nèi)對抗凝出血影響因素及評估工具的探討較少。本文概述AF患者發(fā)生抗凝相關(guān)出血的現(xiàn)狀，分析其影響因素，總結(jié)出血的評估工具并分析其特點、適用對象及問題，以期為早期識別并管理抗凝出血提供參考。

1 抗凝相關(guān)出血的現(xiàn)狀

1.1 主要出血或大出血 抗凝相關(guān)出血分為主要出血(大出血)及非主要出血(非大出血)。根據(jù)國際血栓和止血學(xué)會標準，大出血是指臨床上明顯、需住院治療的出血，伴隨著至少2 g/dL血紅蛋白水平的下降，或需輸血≥2單位的出血及發(fā)生在顱內(nèi)、胃腸內(nèi)、眼內(nèi)、椎管內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、心包、腹膜后等部位，或?qū)е滤劳龅某鲅猍2]。研究[3]顯示，大出血整體發(fā)生率每年約4.3%，最常見部位是胃腸道(31%)、顱內(nèi)(22%)，嚴重威脅患者生命安全。

1.2 非主要出血或非大出血 非大出血被認為是臨床相關(guān)的急性或亞急性出血，不符合大出血標準、非嚴重或輕微出血[4]。整體上非大出血發(fā)生率是大出血的3倍，最常見的非大出血是血尿(16.4%)、鼻出血(14.8%)、胃腸道(13.3%)、血腫(11.5%)和瘀傷/瘀斑(10.1%)[4]。雖然非大出血事件對患者生命安全威脅性相對較小，但也給其帶來了不同程度的生理心理及經(jīng)濟負擔，并在一定程度上影響了后續(xù)抗凝治療。

2 發(fā)生抗凝相關(guān)出血的影響因素

2.1 生理因素 AF患者接受抗凝治療因生理基線及基礎(chǔ)身體健康狀況不同，其發(fā)生抗凝相關(guān)出血風(fēng)險也不一樣。研究[3,5]證實，高血壓、貧血、老年、出血史、卒中史、肝腎功能受損、透析依賴的腎臟疾病或腎移植、遺傳因素、高敏感性肌鈣蛋白、生長分化因子-1是增加出血風(fēng)險的危險因素；糖尿病是出血的獨立危險因素，其影響往往被腎功能不全所掩蓋。女性相比于男性發(fā)生主要出血率較低。值得注意的是，體重對出血的影響未明確。有研究[6]顯示，肥胖患者發(fā)生栓塞和出血的風(fēng)險均較高，NOACs雖可降低栓塞風(fēng)險，但也增加了出血風(fēng)險。出于藥物使用安全考慮，有指南[7]指出，體重>120 kg或體重指數(shù)>40 kg/m2的患者應(yīng)避免使用NOACs。如需使用，應(yīng)嚴密監(jiān)測藥物在體內(nèi)的代謝情況。對于體重較低的患者，目前仍無明確的NOACs使用指導(dǎo)。有研究[8]顯示，體重<50 kg是增加出血風(fēng)險的獨立預(yù)測因素，原因可能是體重較低的患者使用NOACs或華法林推薦劑量時容易劑量過大。

2.2 藥物因素 患者抗凝治療同時，使用其他藥物會增加出血風(fēng)險。研究[3,9]指出，胃抗酸藥物會增加出血風(fēng)險，阿司匹林和非甾體抗炎藥物等易出血藥物的同時使用，可獨立增加約30%的大出血風(fēng)險。聯(lián)合使用某些與NOACs共享代謝通路的藥物會增加出血風(fēng)險，包括滲透性糖蛋白競爭劑及細胞色素誘導(dǎo)或抑制劑，如胺碘酮、氟康唑、利福平及抗癲癇藥。Wang等[10]對使用NOACs進行抗凝治療的104 319例AF患者進行回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，有15.3%的患者同時服用抗癲癇藥，其大出血發(fā)生率比單獨使用NOACs高。臺灣一項研究[11]也證實，不過該研究中還發(fā)現(xiàn)同時使用阿托伐他汀、紅霉素或克拉霉素調(diào)整后的出血率比單獨使用NOACs低，這可能與藥物主要益處有關(guān)。如研究[12]表明，他汀類藥物可有效降低高脂血癥患者的腦出血風(fēng)險；克拉霉素能降低幽門螺桿菌感染，從而降低由此引起的消化性潰瘍出血風(fēng)險[13]。但也有研究[14]顯示，克拉霉素會影響NOACs代謝，增加其在血漿的活性，從而增加大出血風(fēng)險。

2.3 食物因素 某些食物與華法林抗凝作用存在交互作用，可導(dǎo)致出血風(fēng)險升高。研究[15]顯示，某些富含維生素K的綠葉蔬菜，可促進和調(diào)節(jié)促凝血因子(VII、IX、X)的產(chǎn)生。當攝入過量時，會降低華法林的抗凝作用；而當完全不攝入或攝入過少時，華法林抗凝作用可能會過度，從而增加出血風(fēng)險。Violi等[15]對包括2項飲食干預(yù)試驗和9項觀察性研究進行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，維生素K 的飲食中位數(shù)攝入量為76～217μg/d，這可以維持華法林抗凝作用；而當攝入量>150 μg/d時，可能會降低抗凝作用。建議應(yīng)避免短時間內(nèi)飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整過大，維持低維生素K的攝入。然而，該研究[15]也指出，對于維生素K攝入量還缺少嚴格的對照試驗，仍需進一步研究給予證據(jù)支持。

2.4 管理因素 有效抗凝管理可降低出血風(fēng)險，包括患者自我管理及醫(yī)療管理。多項研究[16-17]顯示，目前AF患者華法林自我管理水平不容樂觀，表現(xiàn)在患者對肢體栓塞征象及出血監(jiān)測、生活方式管理(飲食、運動等)及用藥調(diào)整或病情變化時INR的監(jiān)測管理等；且患者自我管理能力可受到文化程度、年齡、經(jīng)濟、疾病感知、服藥信念(必要及顧慮信念)等影響，呈現(xiàn)較大差異。王廣寧等[17]研究顯示，部分患者認為抗凝風(fēng)險大于獲益，從而影響其自我管理，而不良自我管理會增加風(fēng)險，形成惡行循環(huán)。提示醫(yī)護工作者可參照相關(guān)理論設(shè)計方案，如健康信念模式[18]，有針對性地提高患者疾病感知、服藥信念等，促進患者自我管理，從而減少出血風(fēng)險。此外，護理人員對患者規(guī)范抗凝管理也并不樂觀。目前，整體抗凝治療達標率仍較低，對患者健康指導(dǎo)以及出院后的護理及監(jiān)督仍不到位[19]。有研究[20]顯示，AF患者有主動尋求信息的行為，但表現(xiàn)在互聯(lián)網(wǎng)上搜索相關(guān)知識，提示對患者健康指導(dǎo)仍需加強；患者亦有情感教育需求，主要表現(xiàn)為對出血等的焦慮；此外，患者對知識理解存在偏差或誤解，對教育方式亦有偏好。

3 抗凝相關(guān)出血的評估工具

3.1 CHADS2或CHA2DS2-VASc評分 CHADS2評分為Gage等[21]在2001年提出的經(jīng)典卒中風(fēng)險預(yù)測評分，包括充血性心力衰竭/LVEF<40%[(congestive heart failure,C), 1分]、高血壓[(hypertension,H),1分]、年齡>75歲[(age,A),1分]、糖尿病[(diabetes mellitus,D),1分])、卒中史/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞史[(prior stroke or transient ischemic attack or thromboembolism,S),2分]6個危險因素。計算總分并分為低(0分)、中(1分)、高(≥2分)3個危險分層，建議≥2分者進行抗凝治療。CHA2DS2-VASc評分為Lip等[22]在CHADS2評分基礎(chǔ)上，增加血管疾病[(vascular disease,V), 1分]、年齡65～74歲(1分)、性別女性[(sex,S), 1分]等3個危險因素，并將年齡>75歲上調(diào)至2分?？偡?分，分層與CHADS2評分一致。上述兩個評分為臨床指南推薦，用于評估AF患者發(fā)生血栓的風(fēng)險程度及決定是否進行抗凝治療的工具，亦能正性預(yù)測出血。不過有研究[23]也指出，其對出血的預(yù)測性能較低，不建議常規(guī)使用。

3.2 HAS-BLED評分 該評分由Pisters等[24]在2010年提出的，可用于日常臨床實踐中預(yù)測AF抗凝患者潛在出血風(fēng)險，包括高血壓[(收縮壓≥160 mmHg)，1分]、肝/腎功能異常[(abnormal renal/liver function,A)，各1分]、卒中(1分)、出血史[(bleeding history,B)，1分]、不穩(wěn)定INR[(labile international normalized ratio,L),1分]、老年人[(elderly,E),≥65歲1分]及藥物應(yīng)用[包括抗血小板/非甾體抗炎藥或(≥8單位/周)乙醇應(yīng)用(drugs/alcohol concomitantly,D),各1分]7個危險因素?？偡?分，0～2分為低風(fēng)險，3～9分為高風(fēng)險。該評分目前臨床中應(yīng)用最廣泛，已在多種人群中得到驗證，且為臨床指南推薦的出血預(yù)測評分[1]。研究[23]顯示，相比于CHA2DS2-VASc評分，其在大出血預(yù)測方面性能更好，且使用簡單。

3.3 ORBIT評分 該評分由O’Brien等[9]在2015年通過分析美國AF治療的結(jié)果登記庫數(shù)據(jù)所開發(fā)研制，旨在設(shè)計適用于預(yù)測社區(qū)大量AF人群的重大出血的五元素簡單床邊評分。包括年齡≥75歲(1分)、血紅蛋白降低/紅細胞壓積或貧血史(2分，其中血紅蛋白降低標準為男性<13 g/dL，女性<12 g/dL;紅細胞壓積標準為男性<40%、女性<36%)、出血史(2分)、腎功能不全[eGFR<60 ml·min-1·(173 m2)-1，1分]、抗血小板藥物治療(1分)5個危險因素。依據(jù)總分分為低風(fēng)險(0～2分)、中風(fēng)險(3分)和高風(fēng)險(≥4分)。雖然其在統(tǒng)計意義上的C指數(shù)和校正標準要比HAS-BLED評分高，但實用性并不高。有學(xué)者[25]指出,該評分使用ROCKET-AF試驗驗證，但選擇患者要求較高，只納入CHADS2評分≥2分并排除有嚴重腎損傷的高危AF 患者。因此，其結(jié)論可能存在偏倚，并建議不應(yīng)將臨床意義與統(tǒng)計意義所混淆。

3.4 ABC評分 ABC(age,biomarkers,clinical history)出血評分是由Hijazi等[5]于2016年首次提出的基于生物標志物的AF患者出血預(yù)測評分，包括年齡、生物標志物(生長分化因子15、高敏感性心肌肌鈣蛋白T、血紅蛋白/紅細胞壓積)、臨床病史(既往出血史)3個方面。評分采用數(shù)字化計算，分為低風(fēng)險(<1%/年)、中風(fēng)險(1%～2%/年)和高風(fēng)險(>2%/年) 。經(jīng)驗證具有良好的預(yù)測精度，該評分包含了連續(xù)生物標志物濃度，可持續(xù)預(yù)測大出血和顱內(nèi)出血，其準確性高于HAS-BLED風(fēng)險評分，同時可反映患者心血管狀況變化。因此，ABC 出血風(fēng)險評分可作為抗凝策略個性化決策支持。

3.5 TIMI-AF評分 該評分由Fanola等[26]于2017年根據(jù)新一代Xa因子有效抗凝治療AF-心肌梗死溶栓隨機臨床實驗提出的出血風(fēng)險預(yù)測評分，用于預(yù)測接受華法林治療患者的凈臨床結(jié)果(致殘性中風(fēng)、危及生命的出血或全因死亡率)以指導(dǎo)臨床抗凝決策 。包括年齡[≥75歲(3分)、66～74歲(2分)]、左室射血分數(shù)[<30%(3分)、30%～49%(2分) 、射血分數(shù)未知(1分)]、血紅蛋白(<13 g/dL, 2分) 、非白人種族(2分)、基線AF或房撲(1分)、既往缺血性卒中(1分)、血肌酐(≥110 μmol/L,1分)、男性(1分)、糖尿病(1分)、頸動脈疾病史(1分)和既往心肌梗死(1分)，最高分值17分。分為低風(fēng)險(0～6分)、中風(fēng)險(7～9分)和高風(fēng)險(≥10分)。該評分僅在使用華法林和依度沙班的患者中得到驗證， 且很難反映患者的個體風(fēng)險，評分高的患者可能有更高的卒中、出血或死亡風(fēng)險。然而，它并不能顯示卒中與出血風(fēng)險哪個更高，對于抗凝風(fēng)險預(yù)測有限，同時，其預(yù)測性能也并不優(yōu)于CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分[27]。

4 小結(jié)

為預(yù)防患者發(fā)生抗凝相關(guān)出血，護理人員應(yīng)加強自身知識學(xué)習(xí)，識別出血的危險因素，并增強護理干預(yù)的可操作性,加強對患者知識、飲食、體重及出血監(jiān)測的監(jiān)督管理及健康指導(dǎo)，同時應(yīng)注意評估患者需求，根據(jù)其理解程度、教育水平、對治療的興趣水平來調(diào)整健康教育方式。對于出血的預(yù)測，目前國內(nèi)應(yīng)用最廣泛的是HAS-BLED評分，此評分對評價者沒有很高的要求，護理人員可利用其進行動態(tài)的評估，判斷患者出血風(fēng)險程度。目前，國內(nèi)尚無針對AF患者出血預(yù)測的本土特異性評分，雖然HAS-BLED評分預(yù)測價值優(yōu)于其他評分，不過其在國內(nèi)AF患者人群中的預(yù)測價值仍較低，自主研發(fā)適用于本土AF患者抗凝出血風(fēng)險的評估工具仍迫切。

【關(guān)鍵詞】心房顫動；抗凝治療；出血；影響因素；風(fēng)險評分

doi：10.3969/j.issn.1008-9993.2022.06.019

【中圖分類號】R473.5【文獻標識碼】A

【文章編號】1008-9993(2022)06-0077-04