肝癌免疫檢查點抑制劑治療相關(guān)不良反應(yīng)及處理

王漢萍

北京協(xié)和醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科， 北京 100005

1 概述

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)通過阻斷免疫檢查點來激活機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。在腫瘤患者中，免疫檢查點的激活可幫助腫瘤實現(xiàn)免疫逃逸。而ICI可解除T淋巴細胞的功能抑制，誘導(dǎo)腫瘤免疫反應(yīng)，到達抑制腫瘤的作用。目前，針對程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1，PD-1)/及其配體(PD-L1)以及細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)的ICI取得很大成功，已有多個相關(guān)ICI獲批用于各種腫瘤的治療，且對免疫應(yīng)答具有普遍的激活作用，而不依賴于個體的腫瘤特異性抗原[1]。

隨著ICI在肝癌治療中的廣泛應(yīng)用，ICI激活免疫所帶來的毒副作用，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAE)，已成為臨床實踐中的一項重大挑戰(zhàn)[2]。人類免疫系統(tǒng)依賴于一個復(fù)雜的制衡系統(tǒng)，對病原體或腫瘤提供有效的免疫反應(yīng)，同時保持對非腫瘤性自身以及一些共生物的耐受性。ICI對這種體內(nèi)平衡的干擾可導(dǎo)致自身耐受的喪失和錯誤的非腫瘤自身免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致irAE[2-3]。irAE潛在的疾病譜非常廣泛，包括70多種不同的病理狀態(tài)，幾乎可以影響全身所有系統(tǒng)器官，其中PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的irAE最常見的類型為皮膚毒性、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性、肺炎以及消化道毒性等[3-4]。

2 irAE的流行病學(xué)

2.1 irAE的發(fā)生率 一項包括36項Ⅱ/Ⅲ期臨床實驗的薈萃分析[5]顯示，ICI治療后所有不良反應(yīng)的總體發(fā)生率在54%～76%。irAE可以發(fā)生在任何器官系統(tǒng)，中位發(fā)生時間通常在治療開始后2～16周，具體取決于所涉及的器官系統(tǒng)。然而，也有在ICI開始治療數(shù)天內(nèi)發(fā)生或治療結(jié)束后≥1年以上發(fā)生的irAE[6-7]。在治療的前4周，首次發(fā)生irAE的風險是治療結(jié)束前4周的3倍。不論是CTLA-4還是PD-1抑制劑，早期毒性(定義為治療開始后1～12周內(nèi)發(fā)生的毒性)最常見的是皮膚毒性反應(yīng)[8]。而不同的ICI引起的毒性作用也不一樣，甚至同一類別下不同產(chǎn)品的irAE也有所不同。CTLA-4抑制劑：依匹木單抗最常見的irAE為胃腸道毒性、皮膚毒性和腎臟毒性，帕博利珠單抗為關(guān)節(jié)痛、肺炎和肝臟毒性，納武單抗為內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性；PD-1/PD-L1抑制劑：阿特珠單抗致肺炎發(fā)生率低、甲狀腺功能減退發(fā)生率高[6]，而卡瑞利珠單抗具有獨特的毛細血管增生癥。

2.2 ICI單藥治療的irAE特點 不同的ICI在irAE方面存在較大區(qū)別?？傮w來講，單藥治療時，PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的耐受性優(yōu)于CTLA-4抑制劑，CTLA-4抑制劑的3～4級irAE發(fā)生率也高于PD-1/PD-L1抑制劑[9]。此外，CTLA-4抑制劑相關(guān)的3～4級irAE中，發(fā)生率高的分別為結(jié)腸炎、垂體炎、皮疹，而PD-1抑制劑更易引起肺炎、甲狀腺炎、關(guān)節(jié)痛[9]。目前，有關(guān)于PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體藥物、TIGIT抗體、LAG3抗體、STING抑制劑等更多的新型腫瘤免疫藥物正在研究中，其毒性譜有待于進一步臨床研究的揭示。

2.3 聯(lián)合用藥的irAE特點 免疫聯(lián)合治療方案(將免疫療法與傳統(tǒng)的癌癥治療方法相結(jié)合，如聯(lián)合化療、抗血管靶向藥物，以及聯(lián)合放療，或聯(lián)合其他ICI如CTLA-4抑制劑、TIGIT抑制劑等)旨在最大程度地提高免疫治療的療效，但同時也可能帶來毒副作用的增加，使不良反應(yīng)的診斷和處理面臨更多挑戰(zhàn)[10-11]?？寡馨邢蛩幬飦龇ヌ婺岷蚉D-L/PD-L1抑制劑的聯(lián)合目前普遍用于肝膽腫瘤的治療，然而，侖伐替尼可能產(chǎn)生高血壓、蛋白尿、皮疹(手足綜合征)、甲狀腺功能減低、腹瀉等不良反應(yīng)，與ICI聯(lián)合時可能出現(xiàn)疊加的毒副作用，需要進一步的鑒別診斷和相關(guān)性判斷。總體上，CTLA-4抑制劑聯(lián)用PD-1/PD-L1抑制劑將導(dǎo)致出現(xiàn)時間更早、發(fā)生率和嚴重程度更高的irAE[12]。

3 irAE的危險因素、預(yù)防和風險評估

不同的ICI引起irAE的發(fā)生率差別較大，irAE累及的器官差別也較大。對于所有使用ICI的患者，僅有少數(shù)人出現(xiàn)不良反應(yīng)，提示可能存在一定的遺傳背景差異。少許研究也提示，部分個體因素可能和irAE的發(fā)生有關(guān)，如腸道菌群的差別、患者年齡、BMI等，但是這些結(jié)果并未得到一致性的驗證。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)真正明確的普遍性危險因素。同樣，也尚無確定的irAE預(yù)測標志物可供臨床使用。

患者存在的基礎(chǔ)免疫性疾病可能與irAE的發(fā)生相關(guān)，尤其是基礎(chǔ)的自身免疫系統(tǒng)疾病[13]，ICI的使用可能導(dǎo)致基礎(chǔ)結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)的活動。在自身免疫性疾病患者中，ICI的使用可導(dǎo)致50%的患者出現(xiàn)自身免疫性疾病惡化，其中34%的患者出現(xiàn)相應(yīng)的CTD癥狀，16%的患者未見自身免疫性癥狀。但是，激素對于這種irAE同樣敏感，患者的生存獲益沒有因此減少[14]。因此，有基礎(chǔ)CTD的患者無需排除在ICI治療之外。目前，尚無證據(jù)證實需要對所有擬接受免疫治療的患者常規(guī)行自身抗體譜(如抗核抗體等)篩查。但對于發(fā)現(xiàn)抗體陽性的亞臨床CTD患者，在接受ICI治療時需更嚴密地監(jiān)測irAE。

此外，血清細胞因子水平、腸道菌群多樣性狀態(tài)也可能影響irAE的發(fā)生，但尚需更多證據(jù)來支持其作為irAE的預(yù)測指標。

我國大多數(shù)肝癌患者與HBV感染相關(guān)，但目前尚無HBV感染與免疫性肝炎發(fā)生相關(guān)的證據(jù)。一項來自FEARS數(shù)據(jù)庫的研究[15]提示，對于HBV抗原陽性患者，只要在ICI治療同時持續(xù)給予核苷類似物抗HBV治療，便不會在ICI治療過程中出現(xiàn)HBV的活動。因此，肝癌患者免疫治療前可常規(guī)篩查HBV DNA并使用核苷類似物長期抗病毒治療。

此外，免疫治療前需常規(guī)篩查各臟器的基線功能，包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、甲功能、心肌酶、腦鈉肽、尿常規(guī)、心電圖、胸部CT等，以及炎癥指標(如CRP、IL)等。

4 器官特異性irAE的臨床管理

irAE累及的范圍廣泛，臨床表現(xiàn)多樣，是一大類以免疫損傷為基礎(chǔ)的免疫系統(tǒng)疾病。其詳細處理原則可參考各irAE相關(guān)指南[16-17]。以下針對各系統(tǒng)irAE的臨床特點及管理要點進行概述。

4.1 皮膚毒性 ICI可引起多種不同嚴重程度的皮膚毒性，發(fā)生率相對較高[18]，包括白癜風、苔蘚樣皮炎、銀屑病、大皰性類天皰瘡、肉芽腫性疾病、藥疹伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀綜合征(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)、Stevens-Johnson綜合征和Sweet綜合征[19]。皮膚毒性大多發(fā)生于治療早期，PD-1抑制劑開始治療后數(shù)日即可觀察到皮膚毒性反應(yīng)[20]。不同類型的皮疹提示不同的皮膚毒性嚴重程度。丘疹/斑丘疹及皮膚瘙癢最為常見，通常嚴重程度較低，通過外用激素類軟膏、口服抗組胺類藥物等治療，抑或口服中等量激素，預(yù)后較好，重啟ICI治療的成功率高，但需注意有些以斑丘疹起病的類型后續(xù)可能發(fā)展成嚴重的大皰型皮疹。大皰性皮膚毒性例如Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥和DRESS綜合征等屬于高級別皮膚毒性，嚴重程度更高[21-22]；此外，一些特殊的皮疹類型例如毛細血管增生為卡瑞利珠單抗所特有的高發(fā)生率的皮疹，另有局限性的銀屑病、類天皰瘡樣皮疹、痤瘡樣皮疹等罕見類型，均應(yīng)在皮膚科的?？浦笇?dǎo)下進行診斷和治療。在ICI與侖伐替尼的聯(lián)合治療中出現(xiàn)的皮疹，需注意鑒別皮疹的相關(guān)性，如皮疹分布超出手足綜合征的范圍，或伴隨斑丘疹、大泡、皮膚剝脫等情況，則按免疫性皮膚毒性處理。

4.2 內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性

內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性在ICI治療中的發(fā)生率達4%～14%[23]，包括垂體炎、甲狀腺炎及罕見的Ⅰ型糖尿病。

4.2.1 甲狀腺炎 甲狀腺炎是最常見的ICI相關(guān)內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性之一，使用PD-1抑制劑較CTLA-4抑制劑的發(fā)生頻率稍高。ICI相關(guān)甲狀腺炎通常較輕(CTCAE級)，主要表現(xiàn)為因甲狀腺炎導(dǎo)致的甲狀腺功能障礙，包括甲狀腺功能減退(臨床癥狀輕微，可出現(xiàn)疲勞、怕冷、體質(zhì)量增加、水腫、便秘、心率過緩等)和甲狀腺功能亢進(較少見，癥狀包括消瘦、食欲增加、心悸、易怒等)。其中，甲狀腺功能亢進通常為一過性，甲狀腺毒癥明顯者可通過β阻滯劑控制心室率，大部分不需要特殊處理，后續(xù)發(fā)展為甲狀腺功能減退[24]。因此，常規(guī)監(jiān)測甲狀腺功能是關(guān)鍵，建議在ICI開始前和治療期間每4～6周監(jiān)測甲狀腺功能。如出現(xiàn)甲狀腺功能亢進，則建議每2周復(fù)查評估。

4.2.2 垂體炎 ICI相關(guān)垂體炎多與CTLA-4抑制劑的使用相關(guān)[25]，PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)垂體炎發(fā)生率很低(<1%)。垂體炎癥狀具有非特異性，包括疲勞、頭痛或虛弱，也可伴有頭痛或因垂體增大導(dǎo)致的視覺變化[25]。多尿、尿崩癥等垂體后葉激素缺乏的癥狀相對少見。垂體功能異?？蓪?dǎo)致繼發(fā)性促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏，伴有繼發(fā)性腎上腺不足、低促性腺激素性性腺功能減退癥和繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥。懷疑垂體炎時，需要完善血清皮質(zhì)醇、卵泡刺激素、黃體生成素、促甲狀腺激素和游離四碘甲狀腺原氨酸水平、以及男性睪酮水平、女性雌激素水平的測定，同時完善腦垂體MRI檢查[25]。

4.2.3 原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全 原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全也是一種罕見的irAE，較垂體炎所致繼發(fā)性腎上腺功能不全更罕見，在ICI治療中的發(fā)生率僅為0.6%～2.6%[23]。臨床上需警惕重癥腎上腺皮質(zhì)功能不全導(dǎo)致的腎上腺危象，癥狀包括低血壓、電解質(zhì)失衡和脫水，需立即治療。腎上腺皮質(zhì)功能不全導(dǎo)致的低皮質(zhì)醇均需終生類固醇激素替代治療[23]。

4.2.4 胰島受累所致1型糖尿病 胰島受累所致的1型糖尿病在ICI治療中的發(fā)生率不到1%，但易出現(xiàn)酮癥酸中毒，也可合并胰腺炎[23]。臨床上，該人群患者往往以酮癥酸中毒就診于急診，有潛在的致死性風險，需及時做出診斷和緊急的處理。出現(xiàn)ICI相關(guān)1型糖尿病者可能需要終身補充胰島素治療。

4.3 胃腸道毒性

4.3.1 ICI相關(guān)結(jié)腸炎 ICI相關(guān)結(jié)腸炎在CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑治療中的發(fā)生率分別為12%和1%[26]。水樣瀉是ICI相關(guān)結(jié)腸炎的最主要臨床表現(xiàn)，同時可合并下腹痛、里急后重、膿血便，偶見消化道出血，甚至穿孔。ICI相關(guān)結(jié)腸炎的診斷需要排除感染、腫瘤相關(guān)及其他治療相關(guān)等因素。結(jié)腸鏡檢查對于評估結(jié)腸黏膜的受累范圍、炎癥嚴重程度十分重要，對于嚴重、難治性或復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎患者，結(jié)腸鏡檢查有助于進一步指導(dǎo)活檢，以排除巨細胞病毒相關(guān)的結(jié)腸炎，明確結(jié)腸的炎癥狀態(tài)[27]。腹盆CT檢查可除外腸穿孔[28]。此外，在抗血管靶向藥物聯(lián)用ICI時，需警惕抗血管靶向藥物相關(guān)的缺血性結(jié)腸炎。

4.3.2 ICI相關(guān)肝炎 ICI相關(guān)肝炎在PD-1/PD-L1抑制劑治療中的發(fā)生率為1%～6%[29]。該人群患者最常表現(xiàn)為無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶水平升高，少數(shù)情況下出現(xiàn)膽紅素水平升高(往往提示嚴重肝損傷或慢性肝損傷)。免疫治療期間定期監(jiān)測肝功能是早期發(fā)現(xiàn)ICI相關(guān)肝炎的關(guān)鍵。免疫性肝炎的診斷首先需要除外病毒感染、腫瘤進展或其他藥物引起的肝損傷。肝硬化、肝癌患者免疫治療中出現(xiàn)的肝損傷需結(jié)合肝硬化程度綜合考慮肝損傷的原因。在肝硬化失代償期，肝動脈灌注化療、經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)、射頻消融以及化療藥物、抗生素等使用均可能引起肝功能惡化。2級及以上肝損傷需要盡快啟動激素治療。對于3～4級肝炎，建議行肝活檢以快速明確病因[30]。以膽紅素升高為主的免疫性膽管炎對于激素的敏感度僅為50%左右，需早期啟動大劑量激素治療并加強支持治療，二線藥物方面目前尚無合適選擇[30]。

4.4 肺部炎癥 免疫性肺炎的中位發(fā)生時間為2～3個月，最常見的臨床表現(xiàn)為呼吸困難和干咳，也可能出現(xiàn)發(fā)燒、胸痛等其他癥狀[31]，少部分患者亦可無呼吸道癥狀而于常規(guī)影像學(xué)檢查時發(fā)現(xiàn)。肺炎的診斷主要通過用藥史及肺部影像學(xué)炎性改變，合并或不合并臨床癥狀，并充分排除感染、腫瘤進展、肺栓塞等其他的病因來進行診斷。其影像學(xué)表現(xiàn)模式包括機化性肺炎、磨玻璃樣肺炎、超敏性肺炎，急性呼吸窘迫綜合征樣改變，局部實變等多種類型。支氣管鏡檢查用于尋找淋巴細胞肺泡炎的證據(jù)，也更有利于明確是否合并感染。肝癌患者如基線合并間質(zhì)性肺炎者，需謹慎選擇免疫性治療。對于呼吸道存在基礎(chǔ)疾病如慢性阻塞性肺疾病、哮喘等，建議在基礎(chǔ)疾病管理的基礎(chǔ)上再行ICI治療。肺炎對于激素的敏感性高，但需警惕后續(xù)合并機會性肺部感染[32]。

4.5 心臟毒性 ICI相關(guān)心臟毒性十分罕見，發(fā)生率<1%，但可能呈爆發(fā)性，具有潛在的致死性風險[33]。隱匿起病的心肌炎早期癥狀輕微，臨床可表現(xiàn)為呼吸困難、心悸、水腫、乏力等；也可以骨骼肌受累癥狀起病，表現(xiàn)為肌痛、肌無力，或眼肌受累癥狀如上瞼下垂、視物重影等。懷疑心肌炎者，應(yīng)快速完成心電圖和心臟血清生物標志物的評估，包括肌酸激酶和肌鈣蛋白水平。影像學(xué)評估包括超聲心動圖評估左心室射血分數(shù)和心臟MRI釓增強評估心肌炎癥。心臟活檢是診斷心肌炎的金標準。心肌炎的治療需分秒必爭，早期使用大劑量甚至沖擊量激素，同時加強支持治療，與重癥監(jiān)護、心內(nèi)科、呼吸科等的多科緊密合作診治非常關(guān)鍵。

4.6 血液學(xué)毒性 血液學(xué)irAE臨床罕見[34]，可分為中性粒細胞減少癥、自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少癥和再生障礙性貧血幾大類。然而，肝癌的ICI治療中血小板降低的發(fā)生率相對較高，多與肝功能不全、脾亢等相關(guān)而非ICI，需注意鑒別診斷。骨髓涂片和骨髓活檢有助于明確骨髓增生狀態(tài)，除外腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移。

4.7 神經(jīng)系統(tǒng)毒性 神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率很低，臨床上易誤診，可能導(dǎo)致嚴重后果[35]。被報道的神經(jīng)系統(tǒng)irAE包括：周圍神經(jīng)病變(單藥ICI治療的發(fā)病率1.3%)、重癥肌無力(1.2%)、脊髓炎(0.8%)、腦膜炎(0.4%)、腦炎(0.3%)或格林-巴利綜合征(<0.1%)[36]。對于疑似神經(jīng)病變的患者，應(yīng)充分評估病因，除外其他藥物、傳染性疾病、代謝性疾病、內(nèi)分泌、血管性疾病以及腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移引起的異常。懷疑神經(jīng)系統(tǒng)irAE者，需在神經(jīng)?？频闹笇?dǎo)下開展適當?shù)膶？茩z查，包括頭顱MRI、腰穿腦脊液檢查、肌電圖、腦電圖等以明確診斷[35]。

4.8 腎臟毒性 ICI相關(guān)腎損傷發(fā)生率較低，臨床多表現(xiàn)為治療后血清肌酐水平升高，可伴/不伴高血壓/蛋白尿。臨床診斷時首先要除外其他藥物所致的腎損傷，包括有腎損傷的化療藥、增強CT的造影劑等。在ICI聯(lián)合抗血管靶向藥物治療時，抗血管靶向藥物容易引起高血壓、蛋白尿和/或血肌酐升高，治療以停用可疑藥物為主，需與ICI相關(guān)腎損傷鑒別。ICI相關(guān)腎損傷對于激素敏感性高。此外，腎活檢可明確診斷腎損傷的類型并指導(dǎo)治療[37]。

4.9 風濕性毒性 全身性和風濕性炎癥反應(yīng)綜合征可分為關(guān)節(jié)性、肌肉性、肉芽腫性、血管炎性和全身性炎癥反應(yīng)綜合征[38]。

ICI相關(guān)肌炎臨床表現(xiàn)為不同程度的肌無力、肌痛，甚至肌萎縮，也可伴隨關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、皮疹等，且均有肌酸激酶水平升高。發(fā)現(xiàn)肌酸激酶升高的患者，必須進一步尋找有無心肌炎的證據(jù)，包括檢測肌鈣蛋白、心電圖、腦鈉肽等指標有無異常[39]。如見吞咽困難、呼吸困難，甚至 Ⅱ 型呼吸衰竭，軀干肌和頸肌受累，以及合并心肌炎，則提示為重癥肌炎。鑒別診斷方面，需要除外腫瘤局部侵犯、其他藥物引起的肌肉損傷、重癥肌無力、甲減肌病等。

ICI相關(guān)關(guān)節(jié)炎癥包括炎性關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎(表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎癥和疼痛)和風濕性多肌痛(表現(xiàn)為肩部和臀部的僵硬和疼痛)。真實世界中，關(guān)節(jié)irAE可能被嚴重低估。懷疑關(guān)節(jié)炎者，可完善關(guān)節(jié)超聲、CT或MRI檢查，以及血清炎癥指標和自身抗體檢測。

4.10 其他 理論上講，irAE可累及全身各個器官，潛在的疾病譜非常廣泛。針對復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，需從irAE的病理生理機制出發(fā)，剖析臨床現(xiàn)象，尋找準確的診斷及合理的管理方法。對于罕見的、難治的irAE，病理檢查及進一步的分子機制探索有利于進一步的尋找最佳治療方法，應(yīng)積極倡導(dǎo)[40]。

5 irAE的治療

5.1 治療原則 irAE的治療取決于受影響的器官系統(tǒng)和根據(jù)CTCAE作出的irAE分級。目前，國際上已針對irAE發(fā)布多個指南，分別提出各自的分級標準及管理策略[16-17]。對于CTCAE 1級irAE，通常無需治療，大部分患者也無需停用ICI，只需要嚴密觀察；2級irAE需要暫停ICI直至不良反應(yīng)緩解，如停藥后不良反應(yīng)不緩解，根據(jù)器官損傷的嚴重程度可使用糖皮質(zhì)激素治療。3～4級的irAE則需要立刻開始類固醇激素治療。2級及以上的irAE，以及有癥狀的內(nèi)分泌irAE，如糖尿病、甲狀腺疾病，應(yīng)請?？漆t(yī)生協(xié)助處理。對于器官特異性炎癥反應(yīng)綜合征(胰腺炎、垂體炎、肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、風濕性疾病和系統(tǒng)性自身免疫性疾病)，無論CTCAE的嚴重程度如何，都應(yīng)強烈考慮轉(zhuǎn)診至相關(guān)?？?。

5.2 治療藥物

5.2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是治療irAE(除內(nèi)分泌性irAE以外)的主要藥物，靜脈甲基潑尼松龍和口服潑尼松這類中長效糖皮質(zhì)激素通常作為首選[16-17]。對于大多數(shù)CTCAE 3～4級irAE，一般選擇1～2 mg/kg潑尼松等效劑量的激素作為起始治療，如果在類固醇開始治療后幾天內(nèi)起效，療程可控制在4～6周內(nèi)。一般來說，糖皮質(zhì)激素應(yīng)在控制活動性irAE所需的最小劑量和時間長度下使用。如預(yù)計長期使用或效果不明顯，則可考慮加入其他免疫抑制劑、抗腫瘤壞死因子或其他單克隆抗體。

內(nèi)分泌性irAE臨床較為常見，以補充生理劑量的內(nèi)分泌激素為主，極少采用全身類固醇治療。但類固醇偶可用于緩解患者因垂體或甲狀腺的急性炎癥出現(xiàn)的癥狀。不建議預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素來預(yù)防irAE。

5.2.2 免疫抑制劑 如果在類固醇激素治療48～72 h內(nèi)，irAE仍未見明顯改善，或者類固醇激素減量困難，則可增加其他的合成免疫抑制劑。免疫抑制劑的選擇多參考風濕免疫病的使用原則，其中含霉酚酸酯的免疫抑制劑可用于治療類固醇難治性irAE，特別是免疫相關(guān)肝炎、腎病、胰腺炎和葡萄膜炎，而類固醇難治性肺炎患者可使用霉酚酸酯或環(huán)磷酰胺治療。

5.2.3 靜脈注射免疫球蛋白和血漿交換 靜脈注射免疫球蛋白被用于神經(jīng)和血液學(xué)irAE的二線治療[41]。由自身抗體直接引起的炎癥反應(yīng)綜合征，如一些血液學(xué)或神經(jīng)肌肉炎癥反應(yīng)綜合征，也可以通過血漿置換進行治療，血漿置換可以從循環(huán)中去除致病性自身抗體，在重癥肌無力或格林-巴利綜合征的嚴重病例中特別有效[42]。

5.2.4 單克隆抗體 英夫利昔單抗(腫瘤壞死因子抑制劑)可用于治療嚴重、難治性、免疫相關(guān)結(jié)腸炎、炎性關(guān)節(jié)炎或嚴重的皮膚毒性[43]。大多數(shù)情況下治療irAE時僅需使用單次劑量的英夫利昔單抗，偶爾需要重復(fù)使用。應(yīng)注意TNFα有引起感染或使?jié)撛诘穆愿腥净顒拥娘L險，因此在用藥前應(yīng)篩查是否有感染，尤其是結(jié)核[16-17,43]。

維多珠單抗是一種抗整合素α4β7的單克隆抗體，可抑制T淋巴細胞向炎癥胃腸黏膜的遷移，已被證明可代替英夫利西用于免疫治療相關(guān)性結(jié)腸[44]。維多利單抗理論上可將免疫抑制作用局限于胃腸道，因此，避免了全身免疫抑制，安全性更好。

托珠單抗(抗IL-6受體抗體)已被推薦用于治療一些類固醇難治性irAE。一項針對與納武單抗引起的3～4級irAE患者(n=34，主要表現(xiàn)為肺炎、血清病和全身炎癥反應(yīng)綜合征或腦炎)的研究[45]顯示，80%接受妥昔單抗的患者獲得臨床改善。

此外，其他一些單克隆抗體對于器官特異性的難治性irAE也有一定的療效，如利妥昔單抗在治療難治性重癥腦炎、自身免疫性全血細胞減少癥或嚴重大皰性皮膚毒性中顯示出一定的療效。

5.3 其他 心肌炎在臨床上往往呈爆發(fā)性病程，病死率高，雖然目前已有阿巴西普、阿侖單抗、抗胸腺細胞球蛋白或托珠單抗成功治療的個案報道，但是尚缺乏更多的證據(jù)和更明確的指征。

6 irAE的監(jiān)測和隨訪管理

以激素為主的針對irAE的免疫抑制治療也可能產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，甚至出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。大部分irAE在ICI停止后或加用激素后4～8周內(nèi)恢復(fù)。在免疫抑制治療中需要監(jiān)測是否出現(xiàn)irAE的復(fù)發(fā)以及有無出現(xiàn)免疫抑制治療相關(guān)的并發(fā)癥，尤其是感染。對機會性感染的臨床診斷往往難度較大，對于irAE激素治療后無好轉(zhuǎn)的患者，應(yīng)始終注意排除機會性感染。需警惕的感染包括難治性結(jié)腸炎中的巨細胞病毒[46]和艱難梭菌[47]，肺炎中的卡氏肺包囊蟲肺炎感染以及結(jié)核桿菌病[48]。

總之，針對irAE的最佳治療策略目前尚缺乏高級別的證據(jù)支持。為進一步優(yōu)化irAE的管理，未來需要對于irAE的臨床特點開展更詳細的研究，通過前瞻性臨床試驗以改進irAE的管理策略，探索相關(guān)預(yù)測因素，同時深入剖析irAE的病理生理機制，尋找更好的治療方法。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。