肝移植治療慢加急性肝衰竭的臨床研究進展

李 江， 代 星 ， 田大治， 蔣文濤， 沈中陽

1 天津市第一中心醫(yī)院 肝移植科， 天津 300110； 2 天津醫(yī)科大學 一中心學院， 天津 300110

慢加急性肝衰竭(ACLF)臨床表現(xiàn)不同于失代償性肝硬化，通常是在慢性肝病基礎上，由于某些誘因導致在短時間內出現(xiàn)肝功能的急劇惡化。ACLF表現(xiàn)為肝功能衰竭伴或不伴有肝外的器官功能衰竭，通常短時間內病死率較高[1-2]。也有證據(jù)顯示，該類疾病存在病程可逆的情況，一部分患者能夠恢復到ACLF之前的狀態(tài)。但如果病情沒有得到改善，則預后不佳。ACLF的患者有出現(xiàn)多器官功能衰竭的風險，此時如果病情得不到改善，病死率非常高。對于該類患者，在多器官功能衰竭出現(xiàn)之前存在一個很短的移植窗口期，應該考慮盡早行肝移植救治[3-4]。因此，了解ACLF的疾病進程并早期預測ACLF的預后非常重要。

1 ACLF定義的演變

目前，人們對于ACLF提出多種定義[5-7]。第一個對ACLF的系統(tǒng)性定義出現(xiàn)在2009年的亞太肝病學會年會，專家們在會議上達成共識。ACLF的定義為：已經被診斷或者未被診斷的患有慢性肝臟疾病的患者，如果發(fā)生急性肝損傷，有黃疸(膽紅素>5 mg/dL)以及凝血障礙(國際標準化比值>1.5)并且4周內有腹水或是肝性腦病的發(fā)生。膽紅素和國際標準化比值的數(shù)值沒有上限[8]。亞太肝病學會以ACLF調查團隊的數(shù)據(jù)為基礎，重新定義了ACLF。新的定義增加了28 d內高病死率的內容[8]。歐洲肝病學會對ACLF的定義是以ACLF綜合征出現(xiàn)的3個重要特點為基礎，即急性肝功能失代償(納入標準)，肝外器官功能衰竭(由SOFA-CLIF評分定義)和28 d內高病死率[9]。歐洲肝病學會對ACLF的定義包括了肝外的器官功能衰竭，而亞太肝病學會的定義卻沒有。世界胃腸病組織也對ACLF做了定義，其中包括了無肝硬化的慢性肝臟疾病，其余內容與歐洲肝病學會保持一致[10]。

2 ACLF疾病的進展和預后

充分了解ACLF的進程是很有必要的。如果患者的病情在治療后能得到恢復，就不需要進行肝移植術。如果在多器官功能衰竭出現(xiàn)之前，患者病情惡化或無明顯改善，則需要考慮早期肝移植。無論是改善或者惡化，ACLF的進展可能都是快速的。Gustot等[11]發(fā)現(xiàn)，在48 h內，ACLF中有40%的患者病情出現(xiàn)了顯著的進展，在第3～7天，有近乎14.7%的患者出現(xiàn)了顯著的進展，這些患者在第8～28天時，病程進展相對緩慢。相比于入院時的病情分級來說，在第3天到第7天的病情分級能夠更好的預測患者的預后。ACLF患者中81%的患者，第3～7天的病程分級與最終的病程分級是一致的。因為ACLF的病情短時間進展迅速，所以在出現(xiàn)多器官功能衰竭之前，判斷患者是否需要肝移植，并且確?；颊卟挥瞄L時間的等待移植供體是十分重要的。多器官功能衰竭是ACLF患者預后不良的主要因素，伴隨著衰竭器官數(shù)目的增加(代表著有更高的疾病分級)，患者預后也會相應的變差。來自歐洲肝病學會關于ACLF的定義同樣涵蓋了肝外器官功能衰竭，并且歐洲肝病學會的慢性肝衰竭評分比亞太肝病學會關于ACLF的定義更為標準[10]。器官功能衰竭評分由6個變量組成，每一個器官功能衰竭有多種分類，越嚴重的衰竭評分越高，SOFA評分也出現(xiàn)了變動，器官功能衰竭的定義見表1。ACLF的患者被劃分為：無ACLF(患者無器官功能衰竭或單一的非腎性器官功能衰竭，肌酐<1.5 mg/dL)；1級ACLF(患者出現(xiàn)單純腎衰竭或者有1個器官功能衰竭且血清肌酐在1.5～1.9 mg/dL)；2級ACLF(患者有2個器官功能衰竭)；3級ACLF(患者有3個或者更多的器官功能衰竭)[9]。無ACLF的患者在28 d內和90 d內的病死率分別1.9%和10%，1級ACLF分別是23%和41%，2級分別是31%和55%，3級分別是74%和78%，病死率隨分級升高逐漸遞增[9]。

ACLF不是單一的一種病癥，既有慢性過程又有急性誘因。急性誘因包括急性病毒性肝炎、非肝源性感染、酒精或藥物導致的肝損傷、手術以及基礎肝病(乙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝炎)的急劇加重[12]。急性酒精中毒與患者不良的預后相關。Shalimar等[13]分析了213例來自印度德里的ACLF患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，有77例(33.3%)是由于持續(xù)性的飲酒導致的急性加重，有39例是由于感染急性戊型肝炎而病情進展。病因學具有獨立的死亡風險預測價值。與戊型肝炎組12.8%的病死率相比，酒精組的病死率是54%。Shalimar等[13]發(fā)現(xiàn)，相比于有明確的慢性肝病病史的患者，病史隱匿患者的病死率更高(53.5%vs 33.9%)。一份來自Sarin’s團隊的研究[4]顯示，沒有全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)的ACLF患者有更好的預后，在7 d內SIRS和敗血癥的發(fā)生率分別為75%和8%，病死率在無SIRS的人群中是42.8%，而在有SIRS的人群中是65%。

3 肝移植在ACLF治療中的進展

3.1 肝移植治療ACLF的時機 ACLF的特點是病情進展迅速，若涉及到多個器官功能的受損，短期內病死率高，在等待肝移植期間的病死率可高達67%[14]。ACLF患者的28 d內病死率高于其他慢性肝病患者且易患感染，若不行移植手術，早期生存率極低[15-16]。目前普遍認為肝移植治療ACLF的窗口期較短，應該盡可能在病程早期進行治療。Lin等[17]和Pamecha等[14]提出，ACLF患者盡量在入院1周內完成肝移植相關的檢查評估。另有研究[18]指出，3級ACLF患者若在平均9 d的時間內完成肝移植，其術后1年生存率遠遠高于未移植的患者，與1級、2級ACLF患者無明顯差異。即使3級ACLF患者在入院時患有嚴重的膿毒血癥等無法進行肝移植，也應在治療的1周內評估其反應性，以決定下一步是否肝移植[19]。本院曾對17例因停用核苷酸類似物致ACLF患者進行肝移植手術，患者平均中位等待時間為5 d，術后僅1例患者因腹腔感染死亡，1年內總體生存率94.1%[20]。

綜上所述,ACLF患者在1周左右的時間內接受肝移植的評估是最合適的時機。但在臨床工作中， MELD評分才是決定移植手術時機的主要參考因素。而由于該評分沒有考慮到腦、循環(huán)及呼吸衰竭的因素，所以會出現(xiàn)患者病情危重卻達不到優(yōu)先分配的情況[21]。于是有研究[19]將MELD評分作為ACLF患者行移植手術的重要參考指標，其認為MELD評分> 28,AARC評分>10并且出現(xiàn)嚴重肝性腦病的患者，在排除明確膿毒癥或多器官功能衰竭的情況下可以早期行肝移植治療。

3.2 肝移植在治療ACLF中的爭議 雖然短期內行肝移植對ALCF患者預后有一定改善，但是對于某些重癥患者，肝移植并不能提高其生存率。Knaak等[22]發(fā)現(xiàn)，當患者插管并且處于低劑量的血管活性藥物維持下，其1年內生存率只有19%。Petrowsky等[23]發(fā)現(xiàn)，在169例肝移植患者中，MELD評分>40的患者只有22%的生存率。Umgelter等[24]分析了MELD和SOFA評分持續(xù)增高的23例患者，其中的8例有3個或者4個器官功能衰竭，10例在進行腎替代治療并且全部使用呼吸機和血管活性藥物。這些患者3個月和1年的病死率分別是39%和54%。但也有研究[25]顯示，對于ALCF 3級患者，術前高MELD評分不會影響術后1年內的生存率，然而這些患者均出現(xiàn)了并發(fā)癥并且平均住院時間更長。

因此，ACLF患者行肝移植術存在相對禁忌證，有相關研究指出，關于ACLF患者不適合進行肝移植的情況如下：(1)晚期氮質血癥，即血清肌酐> 4 mg/dL或肌酐在基線基礎上上升300%或需要腎臟替代治療[26]；(2)呼吸衰竭(嚴重的呼吸衰竭，P/F值<150)或者需要呼吸機支持>72 h[27]；(3) 任何時間出現(xiàn)4個或多個器官功能衰竭；(4)活動期的消化道出血；(5)血流動力學不穩(wěn)定，需要劑量> 3 mg/h的去甲腎上腺素維持[28]。對于這類患者是否行肝移植術，沒有既定的排除標準，多數(shù)依靠個人的選擇。一些患者開始情況有所改善，也許在之后會進一步惡化，并且有死亡的風險。因此，對于該類患者如需行肝移植手術，需要更多謹慎評估。

3.3 過渡治療對于ACLF的價值 ACLF患者肝細胞的損傷很大程度是受 “細胞因子爆發(fā)”作用的驅動。肝衰竭發(fā)生之后，伴隨多種細胞因子、小分子量毒素以及血管活性因子水平的升高[8]。此外，腸道細菌釋放的內毒素和代謝產物也造成對機體的損傷，這些毒素不僅造成對肝臟的損傷，同時也剝奪肝臟再生和修復的有利環(huán)境。釋放的毒素還會引發(fā)成全身炎癥反應以及免疫應答功能的喪失，導致重要臟器功能障礙，最終影響全身主要臟器的功能[29]。人工肝可以清除患者體內的炎癥介質以及毒性物質，從而起到保護機體內環(huán)境，暫時替代肝臟的作用[29-31]。

人工肝支持療法是指用于支持ACLF患者肝臟修復治療或是幫助ACLF患者順利等到肝移植手術的過渡治療[32]。有關ACLF的隨機對照試驗顯示，人工肝治療可以顯著改善患者的肝性腦病、肝腎綜合征、循環(huán)功能障礙和免疫功能障礙的情況，但對于非移植患者的生存率沒有顯著改善[33]。而2項隨機對照試驗研究(RELEIF/HELIOS)的數(shù)據(jù)也未能顯示人工肝治療ACLF可以改善患者的生存率。RELIEF實驗[34]比較分析了分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)和標準治療，發(fā)現(xiàn)MARS組有更好的肌酐值、膽紅素值和肝性腦病的改善。然而，2組患者28 d內的病死率相似。HELIOS實驗比較了分級血漿分離和吸附(FPSA)和標準治療，發(fā)現(xiàn)在28 d內二者生存率沒有差別；但MELD評分>30的患者有生存獲益。最近有研究[35]顯示，針對ACLF 2、3級的患者，采用標準藥物治療與MARS治療，MARS治療組患者14 d病死率為9.5%，而標準藥物治療組的病死率為50%。相關研究[36-37]顯示，人工肝支持系統(tǒng)能夠使ACLF患者獲益。Ling等[38]提出，通過治療降低MELD評分能夠改善患者肝移植術后的生存率。過渡治療也許能幫助ACLF患者達到適合肝移植的狀態(tài)，然而，這需要更多的臨床數(shù)據(jù)來證實。

4 小結

綜上所述，肝移植時機應該在ACLF疾病的早期，尤其在敗血癥和多器官功能衰竭出現(xiàn)之前。患有ACLF的患者短期內病死率高，同時，重癥ACLF如果不做移植預后也很差。目前，肝移植術對于ACLF是安全有效的治療選擇。然而，對于重癥ACLF的患者是否行肝移植仍是有爭議的，需要有更多的臨床數(shù)據(jù)來證實。同時，伴有多器官功能衰竭的患者通常移植后的效果較差。因為ACLF的病程是一個既復雜又不斷變化的過程，所以需要個體化的選擇肝移植治療。一旦決定需要肝移植，則盡量爭取在肝移植的最佳時機即病程的第1周進行。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李江負責課題設計，資料分析，撰寫論文；代星、田大治、蔣文濤參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；沈中陽負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。