《單純型甲基丙二酸尿癥飲食治療與營(yíng)養(yǎng)管理 專家共識(shí)》解讀

王文鑫，白欣立，張曉嵐*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050000)

甲基丙二酸尿癥(methylmalonic aciduria，MMA)又稱甲基丙二酸血癥，是一種常染色體隱形遺傳的有機(jī)酸代謝病，具有較高的早期病死率及嚴(yán)重的并發(fā)癥。MMA根據(jù)是否合并同型半胱氨酸血癥，進(jìn)一步分為合并型MMA和單純型MMA。由于其臨床表現(xiàn)具有非特異性，可累及神經(jīng)、消化、泌尿、血液及循環(huán)等多個(gè)系統(tǒng)，部分單純型MMA在成年期發(fā)病，易造成醫(yī)務(wù)人員對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足和診斷延遲；此外，該病治療效果仍不理想[1-2]，飲食治療與營(yíng)養(yǎng)管理依然是該病主要的治療策略，因此，多學(xué)科專家結(jié)合國(guó)內(nèi)外多年的臨床探索，針對(duì)我國(guó)的具體情況，對(duì)不同時(shí)期單純型MMA的診治及管理問題形成共識(shí)，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，改善患者預(yù)后，降低病死率和致殘率。本文結(jié)合跨歐洲指南建議，對(duì)我國(guó)《單純型甲基丙二酸尿癥飲食治療與營(yíng)養(yǎng)管理專家共識(shí)》進(jìn)行解讀。

1 發(fā)病機(jī)制

單純型MMA主因甲基丙二酰輔酶A變位酶(methylmalonyl-CoA mutase，MUT)或其輔酶鈷胺素異常而導(dǎo)致有機(jī)酸分解代謝紊亂，從而在血漿、尿液和其他體液中出現(xiàn)甲基丙二酸積累。目前已知單純型MMA可分為5種類型：MMUT基因突變，造成MUT本身活性完全缺乏的MUT0型或部分缺乏的MUT-型，以及參與腺苷酸胺合成的MMAA、MMAB、MMADHC基因突變，造成氧化型游離鈷胺素還原酶缺乏(cblA型)、鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶缺乏(cblB型)和腺苷鈷胺素轉(zhuǎn)移酶缺乏(cblH型，或稱cblD-變異型2)。此外，MCEE基因突變也會(huì)導(dǎo)致甲基丙二酰輔酶A異構(gòu)酶缺陷[3]。代謝異常導(dǎo)致繼發(fā)性游離肉堿消耗增加和線粒體能量代謝障礙，使MMA患者在各個(gè)年齡段出現(xiàn)急性或慢性的非特異性癥狀和體征，造成早期新生兒的死亡或幼兒至成年各個(gè)階段累及神經(jīng)、消化、泌尿、血液以及循環(huán)等多個(gè)系統(tǒng)的異常[4-5]。

2 診 斷

2.1病史、臨床表現(xiàn)及家族史 單純型MMA的臨床表現(xiàn)具有非特異性，任何可引起代謝及應(yīng)激的誘因、引起甲基丙二酸及其前體物質(zhì)產(chǎn)生過(guò)多或排泄障礙的飲食、藥物和醫(yī)療操作等均可造成急性代謝紊亂[1,6]。因此單純型MMA的診斷需要認(rèn)真觀察各系統(tǒng)的異常表現(xiàn)，仔細(xì)詢問患者的病史和家族史，包括蛋白質(zhì)和藥物攝入情況、家族中是否具有不明原因死亡的新生兒或具有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者等。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 任何不明原因出現(xiàn)嚴(yán)重且持續(xù)的代謝性酸中毒、乳酸升高、高氨血癥、尿酮體時(shí)均應(yīng)考慮是否具有MMA。共識(shí)建議，當(dāng)患者存在高氨血癥時(shí)，應(yīng)測(cè)定血液中的氨基酸、血液或血漿?；鈮A、尿有機(jī)酸和乳清酸的含量。MMA患者血液中丙酰肉堿(propionyl carnitine，C3)正?；蛟龈?，游離肉堿(free carnitine，C0)正?；蚪档?，C3/C0值以及C3/乙酰肉堿(acetyl carnitine，C2)值均增高。尿液有機(jī)酸分析中甲基丙二酸、甲基枸櫞酸顯著升高。氨基酸分析通常顯示血液、尿液和腦脊液中甘氨酸和賴氨酸濃度升高，但甘氨酸的腦脊液/血漿值正常[1-2]。急性期的患者還可見白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等癥狀，因此常規(guī)實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)如血?dú)夥治?、血氨、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、血脂、白蛋白等結(jié)果對(duì)于發(fā)現(xiàn)MMA同樣具有重要作用。

2.3維生素B12負(fù)荷試驗(yàn) 維生素B12是MUT的輔助因子，對(duì)于鑒別MMA類型和指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。共識(shí)建議應(yīng)對(duì)所有疑似MMA的患者每天肌內(nèi)注射1 mg鈷胺素進(jìn)行試驗(yàn)，持續(xù)1～2周，以評(píng)估患者對(duì)維生素B12敏感性和治療效果。治療有效的患者尿液甲基丙二酸及血液中C3/C2值明顯下降(50%)，部分有效患者尿液甲基丙二酸及血液中C3/C2值有部分降低(<50%)。但該測(cè)試只適用于生命體征平穩(wěn)的患者，對(duì)于出現(xiàn)代謝危象、一般情況較差的患者則應(yīng)在病情平穩(wěn)后擇期進(jìn)行測(cè)試[1-2]。

2.4酶學(xué)和分子遺傳學(xué)檢查 對(duì)于癥狀較為復(fù)雜的單純型MMA患者，應(yīng)進(jìn)行酶學(xué)檢測(cè)和分子遺傳學(xué)分析以明確診斷。了解潛在基因型改變和酶缺陷有助于產(chǎn)前診斷、明確家庭成員攜帶者狀態(tài)、遺傳咨詢以及在某些情況下進(jìn)行基因-表型相關(guān)性分析和治療[1-2,7-8]。

2.5影像學(xué)檢查 神經(jīng)影像學(xué)檢查可提供有關(guān)神經(jīng)損傷的時(shí)間、程度、可逆性和發(fā)病機(jī)制等信息，可用于MMA的補(bǔ)充診斷。頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)?？梢婋p側(cè)基底神經(jīng)節(jié)區(qū)受損、皮質(zhì)萎縮或發(fā)育不良、腦白質(zhì)異常等[2]。磁共振波譜分析(magnetic resonance spectrum，MRS)可通過(guò)演示代謝產(chǎn)物在大腦代謝過(guò)程，評(píng)估腦損傷和為隨訪提供補(bǔ)充信息[1]。需要注意，在影像學(xué)檢查中鎮(zhèn)靜和麻醉劑的使用對(duì)患者存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)患者沒有出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)無(wú)需進(jìn)行常規(guī)MRI檢查[9]。

3 單純型MMA患者急性期管理

急性期患者管理和治療的目的是為了糾正酸堿代謝紊亂和維持患者內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，以減少臟器的損傷、平穩(wěn)患者生命體征以及減少并發(fā)癥。

3.1初期治療 急性期患者治療初期應(yīng)盡快糾正代謝危象，并立即進(jìn)行進(jìn)一步的代謝檢查，等待實(shí)驗(yàn)室診斷同時(shí)應(yīng)給予左旋肉堿補(bǔ)償繼發(fā)性肉堿缺乏，羥鈷胺、苯甲酸鈉、L-精氨酸以及口服生物素和N-氨基甲酰谷氨酸等聯(lián)合治療，靜脈輸注葡萄糖4～10 mg·kg-1·min-1并謹(jǐn)慎使用胰島素0.01～0.02 U·kg-1·h-1促進(jìn)合成代謝，以提供足夠的能量滿足機(jī)體代謝需求。同時(shí)還應(yīng)停止蛋白質(zhì)攝入，以減少甲基丙二酸及氨類物質(zhì)的產(chǎn)生[2,10]。但需注意，停止蛋白質(zhì)攝入的時(shí)間不應(yīng)超過(guò)48 h。在患者代謝和臨床癥狀得以改善后，盡快開始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng),重新引入蛋白質(zhì)攝入自0.5 g·kg-1·d-1起。當(dāng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不能在24～48 h內(nèi)建立時(shí)，需建立腸外營(yíng)養(yǎng)。全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(total parenteral nutrition,TPN)是重癥患者尤其是重癥嬰兒的首選方法，需逐漸引入氨基酸以滿足蛋白質(zhì)攝入[1,11]。

3.2失代償期治療 共識(shí)指出，在急性失代償期患者的血氨水平與預(yù)后明顯相關(guān)，因此當(dāng)血氨>300 μmol/L時(shí)僅給予葡萄糖、麥芽糊精、中鏈脂肪酸以補(bǔ)充能量。透析治療常用于嚴(yán)重失代償患者，其中血氨水平持續(xù)>500 μmol/L或藥物治療3～4 h后血氨水平無(wú)明顯下降，以及代謝性酸中毒、嚴(yán)重的電解質(zhì)失衡和出現(xiàn)腦水腫傾向均是透析的指征。新生兒和嬰兒首選耐受性較好的連續(xù)靜-靜脈血液透析濾過(guò)(continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF)，成人則推薦使用CVVHDF或血液透析(hemodialysis，HD)。腹膜透析也可作為一線干預(yù)措施，但其在急性情況下的治療效果相比CVVHDF和HD較差[1-2,12]。

3.3重癥患者的監(jiān)護(hù)及管理 患者失代償?shù)膰?yán)重程度應(yīng)綜合考慮多種因素，需對(duì)重癥患者進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)和管理。器質(zhì)性尿酸癥和嚴(yán)重酮癥酸中毒可使患者出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)脫水，應(yīng)在48 h內(nèi)開始補(bǔ)液。當(dāng)患者血碳酸氫根<15 mmol/L應(yīng)補(bǔ)充碳酸氫鈉，在48 h內(nèi)將血液碳酸氫根維持在正常水平。在補(bǔ)液時(shí)患者易出現(xiàn)低血鉀和低血鈣，需注意監(jiān)測(cè)以及時(shí)補(bǔ)充，同時(shí)過(guò)度補(bǔ)充低滲液和堿化液可能會(huì)導(dǎo)致或加劇腦水腫[1-2,13]。當(dāng)出現(xiàn)分解代謝增加的誘因、臨床表現(xiàn)、體征及生化異常時(shí)，需進(jìn)一步對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，并積極進(jìn)行治療，調(diào)整監(jiān)測(cè)方案以預(yù)防并發(fā)癥。

4 單純型MMA患者長(zhǎng)期標(biāo)準(zhǔn)化管理

長(zhǎng)期標(biāo)準(zhǔn)化管理目標(biāo)是為了實(shí)現(xiàn)患者正常發(fā)育、預(yù)防代謝失代償發(fā)作、改善患者生活質(zhì)量以及避免不良反應(yīng)和并發(fā)癥。

4.1藥物治療 我國(guó)共識(shí)根據(jù)長(zhǎng)期預(yù)后與維生素B12反應(yīng)的相關(guān)性，將患者分為維生素B12反應(yīng)型MMA和維生素B12無(wú)反應(yīng)型MMA。對(duì)于維生素B12反應(yīng)型患者，予以肌內(nèi)注射維生素B121 mg，每周1次至數(shù)次，并根據(jù)患者的臨床和生化結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，同時(shí)可予以口服左卡尼汀50～100 mg·kg-1·d-1并限制天然蛋白質(zhì)攝入。對(duì)于維生素B12無(wú)反應(yīng)型MMA患者，則更為注重飲食和營(yíng)養(yǎng)的干預(yù)，嚴(yán)格限制天然蛋白質(zhì)的攝入，并給予左卡尼汀等藥物，保證患者生長(zhǎng)發(fā)育的需求[1-2,14]。當(dāng)患者出現(xiàn)慢性高氨血癥，則代表患者存在嚴(yán)重的代謝失衡，需明確病因并積極治療，常使用苯甲酸鈉治療MMA患者的長(zhǎng)期高氨血癥。需注意，MMA患者應(yīng)避免或謹(jǐn)慎使用固醇類及含有丙酸鹽、丙戊酸鹽、新戊酸、腎毒性藥物和化療藥物[1]。

4.2長(zhǎng)期代謝隨訪及評(píng)估 MMA患者需要終生進(jìn)行代謝的監(jiān)測(cè)和評(píng)估，共識(shí)[2]建議待患者病情穩(wěn)定后仍應(yīng)每1～3個(gè)月檢測(cè)血酯酰肉堿譜和尿甲基丙二酸，將血游離肉堿濃度維持在50～100 μmol/L，C3/C2值維持在0.5以下。并應(yīng)在每次就診時(shí)進(jìn)行血尿常規(guī)、血?dú)?、乳酸等?shí)驗(yàn)室檢查。

4.3并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)和管理 隨著過(guò)去的二十年中MMA長(zhǎng)期生存率顯著提高，長(zhǎng)期并發(fā)癥成為患者生存質(zhì)量和醫(yī)護(hù)工作中的新挑戰(zhàn)。除應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期的代謝和隨訪評(píng)估外，應(yīng)對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行監(jiān)測(cè)和管理[1-2，4]。常見的MMA相關(guān)性長(zhǎng)期并發(fā)癥如下。

4.3.1認(rèn)知障礙 MMA患者通常具有嚴(yán)重的認(rèn)知和智力障礙，應(yīng)盡早進(jìn)行智力和認(rèn)知發(fā)展的可靠評(píng)估，以便及時(shí)進(jìn)行治療和康復(fù)干預(yù)。

4.3.2神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中較為常見，建議每次就診時(shí)進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，詳細(xì)記錄神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況。如出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)急性表現(xiàn)如昏迷、癲癇發(fā)作、肌張力障礙和運(yùn)動(dòng)障礙等，應(yīng)轉(zhuǎn)診至神經(jīng)科。

4.3.3腎臟并發(fā)癥 慢性腎病是MMA最嚴(yán)重的長(zhǎng)期并發(fā)癥之一，主要包括慢性腎小管間質(zhì)性腎炎和腎小管酸中毒兩種病理類型，其治療主要為充足的水合作用、藥物治療、血液或腹膜透析以及最終的腎移植。由于血液透析和腎移植具有一定風(fēng)險(xiǎn)，推薦患者定期進(jìn)行腎功能的監(jiān)測(cè)。

4.3.4心臟并發(fā)癥 心臟并發(fā)癥包括心肌病和QTc間期延長(zhǎng)，是可危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥，且隨著年齡增長(zhǎng)其發(fā)病率增加。因此，建議每年行心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查。若確診存在心肌病或長(zhǎng)QTc，應(yīng)進(jìn)行治療，并優(yōu)化代謝治療方案。

4.3.5胰腺炎 MMA相關(guān)性胰腺炎可獨(dú)立于代謝失代償，是MMA的長(zhǎng)期并發(fā)癥之一。建議每年測(cè)量一次脂肪酶和淀粉酶，尤其在患者發(fā)生慢性腎功能衰竭的情況下。

4.3.6視聽覺障礙 視神經(jīng)和聽覺病變是MMA患者的晚期并發(fā)癥，共識(shí)建議患者6歲后應(yīng)每年進(jìn)行一次眼科檢查和聽力評(píng)估，如有臨床指征，應(yīng)考慮進(jìn)行視覺誘發(fā)電位監(jiān)測(cè)以及腦干聽覺誘發(fā)反應(yīng)測(cè)試。

4.4特殊管理 成年且具有懷孕計(jì)劃女性患者，應(yīng)在受孕前優(yōu)化代謝治療方案。懷孕期間必須定期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估和代謝監(jiān)測(cè)，蛋白質(zhì)和肉堿也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。圍產(chǎn)期時(shí)需補(bǔ)充熱量、靜脈注射葡萄糖和肉堿。產(chǎn)后具有代謝失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，需要密切監(jiān)測(cè)[15]。

對(duì)于部分在出生前根據(jù)產(chǎn)前診斷確診為MMA的胎兒，如若其母選擇繼續(xù)妊娠，則需在妊娠期間口服維生素B12和左卡尼汀等藥物以降低胎兒顱腦損害等疾病發(fā)生，并在胎兒出生后盡早治療[1-2，4]。

5 MMA患者的營(yíng)養(yǎng)治療與飲食管理

MMA患者的營(yíng)養(yǎng)治療主要是通過(guò)限制天然蛋白質(zhì)的攝入降低代謝產(chǎn)物積累同時(shí)避免丙酸前體氨基酸(異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸和蘇氨酸)的攝入[1-2]。其目標(biāo)是通過(guò)飲食穩(wěn)定患者病情，維持代謝穩(wěn)態(tài)，同時(shí)保證患者正常生長(zhǎng)發(fā)育需求。

5.1低蛋白飲食 低蛋白質(zhì)攝入是營(yíng)養(yǎng)治療的主要內(nèi)容。天然蛋白質(zhì)的攝入量取決于患者的年齡、生長(zhǎng)情況、代謝的穩(wěn)定性和病情的嚴(yán)重程度。輕癥MMA患者可耐受的攝入量等于或超過(guò)聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織(2007年)蛋白質(zhì)攝入安全水平。如果天然蛋白質(zhì)耐受性低于蛋白質(zhì)攝入安全水平，則需要通過(guò)前體游離氨基酸補(bǔ)充劑以滿足總蛋白質(zhì)攝入。患有MMA的新生兒或嬰兒可首先考慮母乳喂養(yǎng)。母乳中蛋白質(zhì)和氨基酸含量低，同時(shí)可防止患兒感染和減少腸道丙酸鹽，應(yīng)根據(jù)患兒體重予以精準(zhǔn)的母乳進(jìn)行喂養(yǎng)。使用嬰兒配方奶粉的患兒，可搭配使用無(wú)前體氨基酸或無(wú)蛋白質(zhì)的嬰兒配方奶粉來(lái)提供足夠的能量和微量元素。

5.2能量攝入 共識(shí)建議MMA患者的能量攝入應(yīng)參考中國(guó)居民膳食指南中的目標(biāo)量，根據(jù)患者的年齡特點(diǎn)、營(yíng)養(yǎng)狀況及個(gè)人喜好進(jìn)行食材選擇，并嚴(yán)格計(jì)算蛋白質(zhì)含量，能量不足時(shí)可用油脂類、低蛋白淀粉類或特制的低蛋白質(zhì)食品進(jìn)行補(bǔ)充。

5.3喂養(yǎng)問題 據(jù)估計(jì)約半數(shù)MMA患兒在3歲前具有中至重度的喂養(yǎng)問題，包括慢性厭食、吞咽困難和嘔吐反射亢進(jìn)等。早期喂養(yǎng)需注意飲食護(hù)理及語(yǔ)言支持。重癥MMA患兒早期可通過(guò)飼管喂養(yǎng)來(lái)滿足大部分營(yíng)養(yǎng)需求[14],以幫助患兒克服嚴(yán)重的厭食癥，同時(shí)能夠防止長(zhǎng)時(shí)間禁食和夜間空腹造成的分解代謝，使患兒保持代謝穩(wěn)定。

6 小 結(jié)

單純型MMA臨床表現(xiàn)缺乏特異性，病情進(jìn)展迅速，嚴(yán)重影響患者的生命安全和生存質(zhì)量，共識(shí)有助于提高臨床醫(yī)生對(duì)MMA的認(rèn)識(shí)，使患者能夠及早得到積極處理。MMA需要終生治療，因此患者教育十分重要，患者應(yīng)在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下掌握飲食及監(jiān)護(hù)的基本知識(shí)，實(shí)現(xiàn)自我管理和監(jiān)護(hù)。隨著診斷技術(shù)的發(fā)展以及長(zhǎng)期規(guī)范化管理、監(jiān)測(cè)和治療，相信會(huì)有越來(lái)越多的MMA患者獲得更好的臨床預(yù)后。