肺類癌診斷與治療進(jìn)展

趙志芳(綜述)，王園園，陳 剛(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pulmonary neuroendocrine tumors,pNETs)屬于腫瘤的一個(gè)亞型，根據(jù)惡性度分級(jí)，可分為肺類癌(pulmonary carcinoid tumors，PCs)、肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large-cell neuroendocrine carcinomas,LCNECs)與小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancers,SCLCs)[1]。PCs起源于支氣管肺黏膜的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，大約占肺部腫瘤的1%～2%。根據(jù)有絲分裂計(jì)數(shù)及壞死情況，PCs分為典型類癌(typical carcinoid，TC)與不典型類癌(atypical carcinoid，AC)。并且近年呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，從以往的每年0.19/10萬升至0.58/10萬，每10年平均增長(zhǎng)29%[2]，這與目前的組織學(xué)及影像學(xué)的發(fā)展密切相關(guān)。其5年生存率為89.8%：TC 93.2%，AC 70.7%[2]。發(fā)病率女性是男性的2倍多，發(fā)病時(shí)的平均年齡要早于其他肺癌，該類型尤其在兒童及青少年多見[3]。除此之外，吸煙是PCs的高危致病因素，尤其是AC。TC大約有10%的概率出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而AC大約20%的概率出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]，其中縱隔淋巴結(jié)、骨骼、肝及皮膚等為常見的轉(zhuǎn)移部位。腫瘤細(xì)胞沿間隙轉(zhuǎn)移(spread through air space,STAS)是近年來被報(bào)道的一種新的肺癌轉(zhuǎn)移方式，出現(xiàn)了STAS的肺癌患者其預(yù)后欠佳。在TC中STAS表達(dá)率48%，而AC為88%[5]。

1 PCs的臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)與腫瘤的部位有關(guān)，中央型PCs居多，可表現(xiàn)為咳嗽、氣短、胸痛、咯血和反復(fù)感染。周圍型PCs占少數(shù)，一般無明顯癥狀，常常是無意中被發(fā)現(xiàn)。部分患者有類癌綜合征的表現(xiàn)，類癌綜合征是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞分泌5-羥色胺、激肽類、組胺等生物學(xué)活性因子,引起哮喘、皮膚潮紅、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)、心悸、胃腸道癥狀等；Cushing綜合征是類癌引起的第二類綜合征，因?yàn)榇倌I上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的異位分泌所引起[6]；第三類綜合征是由于抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)的不恰當(dāng)分泌，可導(dǎo)致體內(nèi)水分潴留，尿鈉排出增加,進(jìn)而引起稀釋性低鈉血癥等臨床表現(xiàn)的綜合征；還有一種綜合征是因?yàn)榇俸谒?melanocyte stimulating hormone,MSH)的不恰當(dāng)分泌[7]；另有一篇研究報(bào)道巨大PCs患者生長(zhǎng)激素分泌增多，表現(xiàn)為巨人癥，手術(shù)后，生長(zhǎng)激素恢復(fù)正常[8]。具有分泌功能的PCs為功能性PCs，而沒有分泌功能的PCs為非功能性PCs。

2 PCs的診斷

PCs的診斷和分期與常見肺癌有著相同的原則。初步借助胸部增強(qiáng)CT。根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)位置可分為周圍型和中央型，中央型類癌比較多見，以TC為主，可表現(xiàn)為肺門腫塊或結(jié)節(jié)，部分伴有阻塞性肺炎或者肺不張。而周圍型以AC為主，影像學(xué)表現(xiàn)為類圓形或圓形的結(jié)節(jié)或腫塊，邊界清楚。部分患者影像學(xué)上有鈣化，呈偏心性或彌漫性，形狀大小不一。在鑒別TC與AC方面，PET-CT發(fā)揮重要作用，SUVmax在AC中明顯高于TC的水平[9]。大多數(shù)PCs表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體(somatostatin receptor,SSTR)，借助于同位素標(biāo)記SSTR類似物，進(jìn)而使其顯影。目前推薦應(yīng)用68Ga-DOTA生長(zhǎng)抑素類似物，因其具有更高的敏感度，尤其對(duì)骨轉(zhuǎn)移的判別[10]。

針對(duì)中央型病變，可行支氣管鏡下活檢。周圍型病變，可行經(jīng)皮肺穿刺活檢、超聲小探頭引導(dǎo)下經(jīng)支氣管鏡肺活檢或借助于電磁導(dǎo)航支氣管鏡等技術(shù)，均可顯著提高疾病的診斷率。類癌的診斷主要靠病理，TC與AC最大的組織學(xué)不同是有絲分裂計(jì)數(shù)與壞死的情況[11]：TC核分裂象<2個(gè)/2 mm2，缺少壞死；AC核分裂象增長(zhǎng)到2～10個(gè)/2 mm2，可見壞死，呈點(diǎn)狀或斑點(diǎn)狀；小細(xì)胞肺癌或大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌核分裂象>10個(gè)/2 mm2。區(qū)別AC和TC的組織病理特點(diǎn)總結(jié)如下：①核分裂象增加；②核漿比增高；③細(xì)胞多形性增加；④細(xì)胞結(jié)構(gòu)更加紊亂；⑤出現(xiàn)點(diǎn)狀或斑點(diǎn)狀的壞死。穿刺小標(biāo)本鑒別AC與TC較困難，可以借助免疫組化。如：嗜鉻粒素A(chromogranin A,CgA)、突觸素(synaptophysin,Syn)、CD56及Ki-67等。目前發(fā)現(xiàn)Ki-67標(biāo)記指數(shù)對(duì)鑒別AC與TC有重要作用，尤其是受擠壓的穿刺組織，AC與TC易誤診為小細(xì)胞肺癌。2015年WHO分類中關(guān)于Ki-67做了詳細(xì)說明，PCs的Ki-67≤20%，SCLCs的Ki-67≥50%；Pelosi等[12]再次將TC與AC的Ki-67表達(dá)進(jìn)行了細(xì)化，TC的Ki-67≤5%，AC的Ki-67為5%～20%。另有研究發(fā)現(xiàn)地中海貧血伴精神發(fā)育遲滯綜合征基因(α-thalassemia mental retardation X-linked,ATRX)是染色質(zhì)重塑蛋白SWI/SNF2家族的成員,其表達(dá)的缺失與癌癥密切相關(guān)。ATRX表達(dá)的缺失在AC中比TC更常見，并且與腫瘤的侵襲性和生存期的縮短有關(guān)[13]。

3 PCs的治療

3.1早期局限型患者 因?yàn)镻Cs屬于高分化低級(jí)別腫瘤，預(yù)后較好，早期以手術(shù)為主[14-15]。手術(shù)治療的目標(biāo)是盡可能的切除腫瘤病灶并且保留有功能的肺組織。研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除后的TC患者5年生存率可達(dá)90%～95%，10年生存率約80%[16]；對(duì)于AC，手術(shù)后5年生存率約為70%，10年生存率約為50%[17]。常用的手術(shù)方式包括肺葉楔形切除術(shù)、肺段、肺葉或全肺葉切除術(shù)等。TC屬于低度惡性腫瘤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)少，為盡可能保護(hù)肺功能，建議采用亞肺葉切除術(shù)。對(duì)于惡性程度高于TC的AC來說，其可能存在潛在的淋巴管或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，肺葉切除術(shù)的效果要優(yōu)于亞肺葉切除術(shù)。

由于缺乏大量的數(shù)據(jù)支持，關(guān)于PCs術(shù)后輔助治療仍存在爭(zhēng)議。如果存在淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，建議術(shù)后聯(lián)合放療或化療[18]。美國(guó)的國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南建議針對(duì)Ⅱ～Ⅲ期的AC進(jìn)行術(shù)后輔助化療，對(duì)于TC的術(shù)后輔助化療作用尚不明確[19]；歐洲的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)(European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS)指南建議對(duì)于合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AC進(jìn)行術(shù)后輔助化療[10]。

關(guān)于術(shù)后復(fù)發(fā)的因素，有報(bào)道提出距離切緣小于1 cm的AC預(yù)后較差[17]。大多數(shù)PC患者為局限期，高分化，長(zhǎng)生存，TC的預(yù)后明顯優(yōu)于AC。研究發(fā)現(xiàn)縮短術(shù)后患者生存期的因素如下：非典型的組織學(xué)類型、腫瘤的大小(>3.7 cm)、腫瘤分期、淋巴結(jié)的侵犯。其他的因素，例如手術(shù)時(shí)的性別、年齡、Ki-67指數(shù)對(duì)于術(shù)后患者生存期的評(píng)估作用不大[20]。PCs的術(shù)后復(fù)查，至少1年評(píng)估局部及常見轉(zhuǎn)移部位，如縱膈、肝、腹部淋巴結(jié)、肺、骨、皮膚、腦等。若未進(jìn)行完全切除，分期較晚，隨訪的間隔及檢查的項(xiàng)目要進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，若腫瘤負(fù)荷高或有特殊癥狀，常規(guī)影像學(xué)檢查應(yīng)在3、6個(gè)月時(shí)進(jìn)行，然后每12個(gè)月進(jìn)行一次[10]。

3.2不可手術(shù)切除或晚期患者 不可手術(shù)切除或晚期PCs患者的主要治療目的是緩解患者的癥狀，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，改善其生活質(zhì)量，進(jìn)而延長(zhǎng)患者的生存期。由于PCs發(fā)病率低，缺乏針對(duì)晚期PCs患者的大樣本的研究。目前的治療方法多基于小樣本量單中心研究。盡管PCs屬于高分化低級(jí)別生物學(xué)活性相對(duì)惰性的腫瘤，但仍需要臨床醫(yī)生密切隨訪。目前常用的治療策略包括生長(zhǎng)抑素類似物(somatostatin analogs，SSAs)、化學(xué)治療、靶向治療、放療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy,PPRT)及免疫治療等。

3.2.1SSAs SSAs可作用于生長(zhǎng)抑素受體，進(jìn)而阻斷其釋放多肽類及有機(jī)胺，從而減輕患者的癥狀。如奧曲肽、蘭瑞肽、帕瑞肽，用于控制類癌綜合征所引起的癥狀，可以有效控制類癌綜合征引起的臉紅、腹痛、腹瀉、心悸等，預(yù)防發(fā)生類癌危象。該藥物的不良反應(yīng)較輕，最常見不良反應(yīng)為膽囊結(jié)石。美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)奧曲肽用于治療合并類癌綜合征的PCs患者。歐洲批準(zhǔn)奧曲肽和蘭瑞肽用于PCs患者的治療。已有研究證實(shí)奧曲肽不僅能改善PCs患者的癥狀，還具有抗腫瘤增殖活性，可以延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期(progress free survival,PFS)。一項(xiàng)回歸性研究證明，單獨(dú)應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類似物可以控制進(jìn)展期PCs患者的病情，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，中位無進(jìn)展生存期可達(dá)17.4個(gè)月[21]。諸多指南推薦SSAs作為晚期PCs患者的一線治療用藥，尤其針對(duì)低Ki-67、SSTR表達(dá)陽性的患者[10]。

3.2.2化學(xué)治療 PCs對(duì)傳統(tǒng)化療并不敏感，目前缺少標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。一般來講，化療可使PCs患者獲得不足30%的緩解率，同時(shí)10%的患者會(huì)產(chǎn)生不低于3～4級(jí)的毒副作用。常用的化療藥物主要是依托泊苷、鉑類、紫杉醇、多西他賽等，目前針對(duì)其他治療失敗的AC患者，多推薦應(yīng)用化療[22]。NCCN指南推薦在無其他治療可選的情況下，可行細(xì)胞毒性藥物化療，并且推薦依托泊苷聯(lián)合順鉑作為治療晚期AC的首選治療方案[19]。

3.2.3靶向治療

3.2.3.1酪氨酸激酶抑制劑 通過PCs的NGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，錯(cuò)義突變占81.48%，缺失突變占7.4%，移碼突變、剪接供體位點(diǎn)突變、無意義突變各占3.7%[1]。其中，受體酪氨酸激酶KIT、ERBB4、MET和胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)出現(xiàn)頻率較高，大約在33.3%的患者中存在。這些基因突變提示受體酪氨酸激酶作為多種信號(hào)通路的細(xì)胞表面受體，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡中發(fā)揮重要的作用[23]。同時(shí)，這些基因突變可作為分子靶向治療的重要靶點(diǎn)，如伊馬替尼及舒尼替尼等酪氨酸抑制劑。雖然這些高表達(dá)的基因突變被證實(shí)，但是這些基因的改變是否啟動(dòng)并促進(jìn)PCs的進(jìn)展尚不明確，以及針對(duì)這些靶點(diǎn)的靶向治療是否有效尚不可知。將來還需要大樣本的基因系列研究，觀察腫瘤啟動(dòng)的潛在基因，針對(duì)這些基因的靶向治療可能是這種少見疾病的非常有前途的治療策略。

3.2.3.2干擾素 干擾素是由宿主細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的一組信號(hào)蛋白，可以通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖進(jìn)而控制腫瘤生長(zhǎng)。在一項(xiàng)前瞻性的臨床試驗(yàn)中，比較了干擾素、蘭瑞肽以及兩藥聯(lián)合在抗腫瘤增殖方面的效果，發(fā)現(xiàn)3組的結(jié)果基本一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，間接證明了干擾素與蘭瑞肽在抗腫瘤增殖上具有相似的效果[24]。Granberg等[25]研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)轉(zhuǎn)移性PCs患者，應(yīng)用干擾素，可以有效緩解癥狀，但是控制腫瘤的有效率僅有15%，由于其樣本量較少，僅有38例，仍需大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)，關(guān)于其作用于人體的機(jī)制及效果還有待進(jìn)一步的研究。

3.2.3.3哺乳動(dòng)物型雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑 mTOR可調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖。研究證實(shí)mTOR信號(hào)通路在多數(shù)PCs中高表達(dá)，靶向mTOR通路的抑制劑依維莫司可提高患者的PFS。一項(xiàng)3期隨機(jī)試驗(yàn)RADIANT-2臨床研究中[26]，針對(duì)伴類癌綜合征的低中級(jí)別的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，患者隨機(jī)入組依維莫司/奧曲肽與安慰劑/奧曲肽，結(jié)果顯示依維莫司/奧曲肽組中位PFS為13.63個(gè)月，安慰劑/奧曲肽組為5.59個(gè)月。RADIANT-2的結(jié)果分析提示依維莫司聯(lián)合奧曲肽與安慰劑聯(lián)合奧曲肽組相比，中位PFS提高了1.4倍，顯示出依維莫司聯(lián)合奧曲肽可使患者獲益。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)RADIANT-4研究中[27]，患者隨機(jī)入組依維莫司或安慰劑組，結(jié)果顯示依維莫司組中位PFS為11個(gè)月，遠(yuǎn)高于安慰劑的3.9個(gè)月，應(yīng)用依維莫司使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%，提示依維莫司可使患者獲益。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)依維莫司的不良反應(yīng)是少見的，臨床可見的不良反應(yīng)包含口腔炎、腹瀉、感染、貧血、疲乏及高血糖。目前依維莫司被ENETS推薦作為PCs的一線治療藥物，同時(shí)也是唯一的經(jīng)美國(guó)的食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)用于無手術(shù)機(jī)會(huì)晚期PCs患者的治療藥物。

3.2.3.4抗血管生成藥物 PCs是一種高度血管化的實(shí)體腫瘤。常表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子等，所以抗血管生成藥物用于治療PCs備受關(guān)注。目前臨床常用的抗血管藥物包括貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)、安羅替尼、阿帕替尼等。一項(xiàng)治療晚期類癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，對(duì)比奧曲肽+貝伐珠單抗與奧曲肽+干擾素，與干擾素組相比，貝伐珠單抗組明顯延長(zhǎng)了PFS[28]，該研究是藥物聯(lián)合效果，尚不足以證明單藥貝伐珠單抗針對(duì)PCs的效果。關(guān)于抗血管生成藥物在PCs患者治療方面的機(jī)制及效果還有待于進(jìn)一步的研究及證實(shí)。

3.2.4放療 PCs對(duì)放療反應(yīng)總體有效率較低。目前普遍認(rèn)為，術(shù)后病理證實(shí)手術(shù)切緣陽性時(shí)，放療可作為術(shù)后的輔助治療；如果手術(shù)切緣達(dá)到了完全切除時(shí)，但病理發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性時(shí)，研究認(rèn)為術(shù)后輔助放療可能使AC患者獲益，降低局部復(fù)發(fā)可能，但并不推薦用于TC患者[29]。鑒于PCs較少發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，指南推薦對(duì)PCs患者不進(jìn)行預(yù)防性全腦放療[10]。立體定向體部放療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)技術(shù)可提高PCs患者的疾病控制率及生存時(shí)間[30]。

3.2.5PRRT 放射性核素標(biāo)記的SSAs結(jié)合PCs細(xì)胞表面過表達(dá)的SSTR，具有殺傷性的放射性核素向腫瘤細(xì)胞內(nèi)傳送，使放射性核素在腫瘤細(xì)胞中維持比較高的濃度。PRRT是一種特殊的定向放療，其中最常見的聯(lián)合核素為177Lu與90Y。研究發(fā)現(xiàn)PRRT可使PCs患者明顯獲益，且177Lu-DOTATATE單獨(dú)或與90Y-DOTATC聯(lián)合應(yīng)用的臨床效果優(yōu)于90Y-DOTATC單獨(dú)治療[31]。依維莫司是一種mTOR抑制劑，除對(duì)抗腫瘤有效外，還有放射增敏效果。澳大利亞的一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)依維莫司聯(lián)合177Lu標(biāo)記的奧曲肽治療效果更優(yōu)[32]。雖然目前PRRT還不是PCs的一線治療方案，但PRRT的分子靶向的定向治療方案為PCs治療提供了新的發(fā)展方向，也為PCs患者創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。

3.2.6免疫治療 很多研究已經(jīng)證實(shí)免疫系統(tǒng)在識(shí)別和消除腫瘤細(xì)胞方面發(fā)揮重要作用。CD8+T細(xì)胞胞膜可表達(dá)程序性死亡受體1(programmed death protein-1，PD-1)，腫瘤細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞胞膜可表達(dá)程序性死亡受體-配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)，PD-1與PD-L1相互作用可抑制腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫應(yīng)答[33]。因此通過阻斷PD-1/PD-L1通路治療惡性腫瘤已成為一種有前景的治療策略。目前針對(duì)抗PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)藥物在PCs患者的安全性及有效性的臨床研究報(bào)道甚少，仍需進(jìn)一步大樣本的研究。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院李明彪等[34]檢測(cè)了20例PCs患者標(biāo)本的PD-1及PD-L1的表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)PD-1在PCs患者組織中的陽性表達(dá)率為40%，而PD-L1的陽性表達(dá)率為45%。并且，在PCs患者吸煙人群中，PD-1的陽性表達(dá)率高達(dá)63.64%，而不吸煙的患者僅為11.11%，吸煙人群的PD-1的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于不吸煙的患者。該結(jié)果表明PD-1和PD-L1的陽性表達(dá)與PCs的發(fā)生可能有一定的相關(guān)性。提示應(yīng)用抗PD-1和PD-L1抗體的免疫治療對(duì)于PD-1和PD-L1表達(dá)陽性的PCs患者可能獲益[34]。另外一項(xiàng)168例PCs患者的回顧性研究[35]發(fā)現(xiàn)PD-1的陽性表達(dá)率為40%，PD-L1的陽性表達(dá)率為7%，并且發(fā)現(xiàn)PD-L1的陽性表達(dá)與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，PD-1、PD-L1的表達(dá)及CD8+T細(xì)胞的密度與生存率無明顯相關(guān)性。在血液惡性腫瘤中進(jìn)行的嵌合抗原受體T細(xì)胞療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)，也在嘗試開始肺癌的臨床研究，但是實(shí)體瘤的治療與血液腫瘤是不同的，目前實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法還在初試階段，不過，隨著對(duì)腫瘤特異性抗原的不斷深入研究，未來的細(xì)胞療法更加精準(zhǔn)，期待能為更多的患者帶來好消息。

4 結(jié)語與展望

由于PCs發(fā)病率低，進(jìn)展緩慢，手術(shù)切除仍是PCs的首選治療方式，所以早期PCs的診斷至關(guān)重要。不可手術(shù)切除或晚期PCs患者的治療方案包括SSAs、化學(xué)治療、靶向治療、放療、PPRT的放射性核素治療、免疫治療等。PCs的預(yù)后優(yōu)于其他類型的原發(fā)性肺癌。醫(yī)療水平的進(jìn)步為PCs患者提供了更多的治療模式，聯(lián)合治療的效果較單一治療模式更優(yōu)。目前關(guān)于PCs的研究相對(duì)較少，針對(duì)其分子靶點(diǎn)及免疫治療尚需進(jìn)一步臨床研究，隨著基因組學(xué)的研究進(jìn)展，將來對(duì)PCs的治療策略會(huì)有更好地發(fā)展。