類似于卵巢性索間質(zhì)腫瘤的子宮腫瘤2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郜 翔，樊素珍，程俊杰，李紅雨，張宏健，趙書(shū)君，王寶金

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦科、河南省卵巢惡性腫瘤國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450052)

1976年，Clement和Scully首次詳細(xì)論述并提出了“類似于卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤(uterine tumors resembling ovarian sex-cord tumors，UTROSCT)”[1]的概念，但至今能檢索到的報(bào)道病例不足100例，極為罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，極易誤診。2020年4月至2021年5月鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院共收治UTROSCT患者2例，現(xiàn)做如下回顧性分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期探討UTROSCT的臨床病理特點(diǎn)及最新診治進(jìn)展。

1 資料與方法

1.1 一般資料患者1，42歲，于2020年4月13日因“月經(jīng)淋漓不盡半年”在我院就診。現(xiàn)病史：患者既往月經(jīng)規(guī)律，15歲初潮，經(jīng)期7 d，周期28 d，經(jīng)量中等，偶有痛經(jīng)，末次月經(jīng)2020年3月29日，半年前出現(xiàn)月經(jīng)淋漓不盡，經(jīng)期延長(zhǎng)至10 d，量少，色淡紅，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查彩超提示：黏膜下肌瘤(報(bào)告單丟失)，要求觀察，未做特殊處理；就診我院后查彩超提示：宮腔內(nèi)可及范圍約15 mm×14 mm不均質(zhì)回聲，內(nèi)以低回聲為主，可及范圍約9 mm×6 mm無(wú)回聲，周邊可及血流信號(hào)，宮腔下段至宮頸管內(nèi)可及范圍約55 mm×7 mm不規(guī)則液性暗區(qū)，向子宮前壁下段切口處延伸，此處肌層較薄處厚約2 mm，遂初步診斷“黏膜下子宮肌瘤、子宮切口憩室”收住院。既往孕4產(chǎn)2，16 a前、10 a前分別于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院剖宮產(chǎn)1次，家族中無(wú)類似病史，無(wú)遺傳病史。

患者2，46歲，于2021年5月6日因“發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤7 a，月經(jīng)量增多2個(gè)月”在我院就診?，F(xiàn)病史：患者既往月經(jīng)規(guī)律，經(jīng)期5 d，周期28 d，經(jīng)量中等，無(wú)痛經(jīng)，末次月經(jīng)2021年4月4日，7 a前體檢發(fā)現(xiàn)“子宮肌瘤”，彩超提示瘤體大小2 cm×3 cm，無(wú)腹痛、月經(jīng)改變等，定期復(fù)查，瘤體緩慢增大。2個(gè)月前月經(jīng)量明顯增多，有血塊，經(jīng)期正常，1個(gè)月前當(dāng)?shù)貦z查彩超提示：宮腔占位(黏膜下肌瘤不排除)，查血紅蛋白91 g/L，建議治療，遂來(lái)我院就診并以“宮腔占位”收住院。入院后2021年5月7日查陰超提示：子宮體大小81 mm× 85 mm×73 mm，宮頸長(zhǎng)27 mm，子宮后位，輪廓清晰，肌層回聲不均勻，于子宮左底壁可及范圍約62 mm×40 mm(內(nèi)緣凸向?qū)m腔，外緣距宮底漿膜層約3 mm)的低回聲，周界清，彩色多普勒血流顯像(color Doppler flow imaging，CDFI)：內(nèi)可及較豐富血流信號(hào)。右側(cè)卵巢內(nèi)可及范圍約31 mm×14 mm的無(wú)回聲，內(nèi)透聲佳，CDFI：囊壁可及血流信號(hào)。宮頸前壁可及范圍約11 mm×8 mm低回聲，周界清，似有包膜，CDFI：未及明顯血流信號(hào)。提示：宮壁低回聲(子宮肌瘤？壁間凸向?qū)m腔)，右卵巢囊腫(生理性？)，宮頸前壁低回聲(透聲差的囊腫不排除)。既往無(wú)疾病史，孕2產(chǎn)1，順產(chǎn)1次，家族中無(wú)類似病史，無(wú)遺傳病史。

1.2 標(biāo)本獲得及病理檢查患者1行宮腔鏡檢查及電切術(shù)取得標(biāo)本送病理檢查，患者2行腹腔鏡子宮全切術(shù)取得標(biāo)本送病理檢查；標(biāo)本組織常規(guī)制片，HE染色，光鏡下觀察，并行免疫組化染色。

1.3 治療患者1入院完善檢查，無(wú)手術(shù)禁忌癥，于2020年4月14日行宮腔鏡檢查，術(shù)中見(jiàn)：宮頸內(nèi)口下方見(jiàn)一淺、寬膨大，子宮內(nèi)膜絮狀增生，粉白色，中厚，子宮前壁見(jiàn)一不規(guī)則黃白色團(tuán)塊組織約1.5 cm×1.0 cm，雙側(cè)宮角及雙側(cè)輸卵管開(kāi)口不能顯示，遂行“診斷性刮宮+宮腔鏡下子宮黏膜下肌瘤電切+瘢痕憩室修補(bǔ)術(shù)”，術(shù)后病理回示：(子宮肌瘤)傾向小細(xì)胞惡性腫瘤，建議免疫組化進(jìn)一步明確診斷；(宮腔診刮組織)子宮內(nèi)膜息肉，局部?jī)?nèi)膜間質(zhì)生長(zhǎng)活躍。后行免疫組化顯示：腫瘤細(xì)胞雌激素受體、孕激素受體、Calretinin、CD99、CD56、Inhinbin-α、WT-1、Vimentin、SMA及Desmin陽(yáng)性，S-100部分陽(yáng)性，AE1/AE3弱陽(yáng)性，EMA、Melan-A及CD117陰性，Ki-67增殖指數(shù)10%。診斷：(子宮肌瘤)考慮類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤；(宮腔組織)子宮內(nèi)膜息肉，局部?jī)?nèi)膜間質(zhì)生長(zhǎng)活躍。2020年4月30日經(jīng)上級(jí)醫(yī)院病理會(huì)診，提示：(子宮肌瘤)小細(xì)胞腫瘤，結(jié)合組織學(xué)形態(tài)及免疫組化結(jié)果符合類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤。與患者及家屬溝通后2020年5月6日行“腹腔鏡下子宮全切+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)”，術(shù)中見(jiàn)：子宮前壁凸起一小肌瘤，直徑約1.5 cm，包膜完整，余子宮、雙附件外觀無(wú)異常。術(shù)后病理提示：(子宮+雙側(cè)輸卵管)子宮壁間平滑肌瘤伴玻璃樣變性，增生性子宮內(nèi)膜，宮腔局部?jī)?nèi)膜缺失，顯微組織增生伴肉芽腫形成，宮頸鱗狀上皮黏膜慢性炎，雙側(cè)輸卵管未見(jiàn)特殊，雙側(cè)宮旁未見(jiàn)特殊。術(shù)后未行其他治療，隨訪至2021年7月無(wú)復(fù)發(fā)。

患者2入院完善檢查，無(wú)手術(shù)禁忌證，與患者及家屬溝通后2021年5月10日行“腹腔鏡下子宮全切+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)”，術(shù)中見(jiàn)：子宮增大如孕50余天狀，呈球形，質(zhì)硬，雙附件外觀無(wú)異常。術(shù)后病理提示：(子宮+雙側(cè)輸卵管)形態(tài)結(jié)合免疫組化結(jié)果考慮低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤伴平滑肌及性索分化，頸體交界及雙側(cè)宮旁未見(jiàn)明確病變；萎縮性子宮內(nèi)膜；慢性宮頸炎伴鱗化，雙側(cè)輸卵管未見(jiàn)特殊，建議?？撇±頃?huì)診。免疫組化顯示：雌激素受體、孕激素受體、CD10、CD99、Desmin、SMA、Vimentin、h-caldesmon陽(yáng)性，AE1/AE3灶陽(yáng)，β-catenin膜陽(yáng)，WT-1、EMA、Inhibin-α、Cyclin D1陰性，Ki-67增殖指數(shù)5%。病理經(jīng)上級(jí)醫(yī)院會(huì)診提示：(子宮)UTROSCT。與患者及家屬充分溝通后，家屬要求再次手術(shù)切除雙側(cè)卵巢，遂于2021年5月22日行“腹腔鏡下雙側(cè)卵巢切除術(shù)”，術(shù)后病理提示：(左卵巢)未見(jiàn)腫瘤組織，(右卵巢)未見(jiàn)腫瘤組織。術(shù)后患者恢復(fù)良好，目前已完成術(shù)后第1次隨訪，未見(jiàn)異常，我們將繼續(xù)嚴(yán)密隨訪。

2 討論

UTROSCT的概念在1976年首次由Clement提出[1]，但在此之前，子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤的性索樣分化已經(jīng)在回顧性分析中多次被報(bào)道。Clement將14例子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤分為Ⅰ型及Ⅱ型2組，Ⅰ型(間質(zhì)優(yōu)勢(shì))的6例腫瘤外觀與之前描述的子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤相同，但其內(nèi)部有類似于性索腫瘤的局灶上皮樣分化；腫瘤表現(xiàn)出與單純子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤一樣的侵襲性，隨訪過(guò)程中，有3例發(fā)生了局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，2例死于腫瘤。Ⅱ型的8例腫瘤主要或完全為上皮性腫瘤，缺乏明顯的間質(zhì)成分，這些腫瘤的特征是叢狀索和小梁，以及巢狀和小管；更接近卵巢性索腫瘤；病變?nèi)匀痪窒抻谧訉m，術(shù)后病程良好，隨訪4個(gè)月～7 a沒(méi)有復(fù)發(fā)。由此奠定了UTROSCT的診斷及預(yù)后判斷的基礎(chǔ)。

UTROSCT臨床癥狀包括異常子宮出血、子宮增大等，甚至有患者因顱外高泌乳素血癥為臨床癥狀，影像學(xué)檢查可表現(xiàn)為子宮肌壁間、黏膜下腫物，通常邊界良好，但也有侵犯周圍組織的可能[1-2]。同樣也有關(guān)于宮頸UTROSCT的報(bào)道[3]。 腫瘤的最大直徑為2～15 cm，平均約為6 cm。切面為肉質(zhì)，灰色，黃色至白色[4]。

光鏡下UTROSCT表現(xiàn)出不同比例的性索狀生長(zhǎng)模式，包括片狀、巢狀、小梁狀、索狀或小管狀結(jié)構(gòu)[5]。有些腫瘤可能有網(wǎng)狀或腎小球樣成分，腫瘤細(xì)胞具有豐富的嗜酸性或泡沫細(xì)胞質(zhì)，有點(diǎn)類似于間質(zhì)細(xì)胞瘤或類固醇細(xì)胞瘤[6-8]。

在分析了UTROSCT中的大量免疫組化數(shù)據(jù)后，Irving等[7]得出結(jié)論，UTROSCT中最常見(jiàn)和最可靠的組織化學(xué)標(biāo)志物是鈣網(wǎng)蛋白、抑制素、CD99和Melan A，并且鈣網(wǎng)蛋白和其他3種標(biāo)志物中的至少1種的陽(yáng)性反應(yīng)強(qiáng)烈提示UTROSCT，且因?yàn)橐种扑貙eydig樣和泡沫細(xì)胞染色，這一特征與卵巢性索間質(zhì)腫瘤一致，也用于UTROSCT的確診。

Clement等[1]的研究認(rèn)為UTROSCT起源于子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞、子宮腺肌病，這些基質(zhì)腫瘤被認(rèn)為是間質(zhì)肌病、子宮內(nèi)膜異位癥或多能性子宮內(nèi)膜-間質(zhì)細(xì)胞來(lái)源，進(jìn)一步研究建立的形態(tài)學(xué)和免疫組化特征更符合UTROSCT來(lái)自多能間充質(zhì)-子宮細(xì)胞的起源的假設(shè)。在2014版WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中，將本病歸入子宮內(nèi)膜間質(zhì)及相關(guān)腫瘤范疇，明確提出UTROSCT是一種無(wú)子宮內(nèi)膜間質(zhì)成分、類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤[9]。然而，盡管形態(tài)相似，這些腫瘤在分子水平上既不類似于卵巢性索間質(zhì)腫瘤，也不類似于子宮間質(zhì)腫瘤[10-11]。

2009年，Staats等[12]研究指出UTROSCT缺乏子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤常見(jiàn)的JAZF1-JJAZ1基因融合，2015年Chiang等的報(bào)道[13]進(jìn)一步指出，該腫瘤缺乏卵巢性索間質(zhì)腫瘤特征性的FOSL2基因。2019年，Dickson等[14]通過(guò)RNA測(cè)序提出UTROSCT是一類以復(fù)發(fā)性核受體共激活因子2/3 (nuclear receptor coactivator 2/3，NCOA2/3)基因融合為特征的獨(dú)特腫瘤，此后，Goebel等[15]通過(guò)更大樣本量(26例)的進(jìn)一步研究報(bào)告了UTROSCT的形態(tài)學(xué)譜，證實(shí)了復(fù)發(fā)性NCOA2/3基因融合，并發(fā)現(xiàn)了涉及NCOA1的新型融合，其報(bào)告中顯示，81.8%(18/22)的病例中發(fā)現(xiàn)NCOA1～3融合，最常見(jiàn)的融合伙伴是雌激素受體1(estrogen receptor 1，ESR1)或乳腺癌雌激素調(diào)控基因1(growth regulation by estrogen in breast cancer 1，GREB1)，最常見(jiàn)的融合為ESR1-NCOA3，發(fā)生率為40.9%(9/22)。以至于近2 a出現(xiàn)了多篇涉及UTROSCT與NCOA1～3基因融合相關(guān)病例的報(bào)道[16-17]。UTROSCT的鑒別包括平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤、腺肉瘤、黑素瘤和子宮內(nèi)膜樣癌等[4, 18]。通過(guò)免疫組化和基因診斷可能對(duì)其鑒別診斷有幫助。

UTROSCT長(zhǎng)期隨訪預(yù)后良好，僅見(jiàn)個(gè)別復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病例報(bào)道[19-20]，因此被認(rèn)為是惡性潛能未定的腫瘤[4, 21]。故而對(duì)于該病的治療方法，首選子宮切除術(shù)，術(shù)后除定期隨訪外，無(wú)需特殊輔助治療[1]。而對(duì)于意外發(fā)現(xiàn)的UTROSCT，如患者有生育要求，也可考慮保留子宮觀察，已有相關(guān)患者保留子宮后成功生育的報(bào)道[16, 22]。對(duì)出現(xiàn)局部浸潤(rùn)、淋巴轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，必要時(shí)行盆腔淋巴結(jié)清掃、網(wǎng)膜切除、宮旁組織切除術(shù)或?qū)m頸切除術(shù)[17]，盆腔淋巴結(jié)清掃時(shí)可選擇微創(chuàng)的腹膜后淋巴結(jié)切除[23]。而基因水平的研究同樣在治療上給了我們新的提示，Chang等[24]研究認(rèn)為具有GREB1融合的UTROSCT可能具有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，Bennett等[25]通過(guò)3例復(fù)發(fā)腫瘤的研究首次強(qiáng)調(diào)了UTROSCT與廣泛的橫紋肌分化，ESR1-NCOA2融合和復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移之間的關(guān)聯(lián)。在2020年WHO第5版女性生殖器官腫瘤分類[21]中，已經(jīng)明確指出UTROSCT的分子生物學(xué)特征常伴GREB1和ESR1重排，有利于其與子宮內(nèi)伴有性索分化的其他腫瘤進(jìn)行鑒別。可以預(yù)見(jiàn)，基因水平的研究將在未來(lái)UTROSCT的診斷及治療中起到重要作用。

總之，UTROSCT是一種罕見(jiàn)的惡性潛能未定的腫瘤，臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果均無(wú)特異性，容易誤診，需依靠病理確診，目前治療手段主要為手術(shù)治療，無(wú)生育要求者可切除子宮保留卵巢，有生育要求者也可行保留子宮的手術(shù)；基因水平的檢測(cè)及研究將在該病診斷、治療中起到重要作用。