發(fā)熱伴血小板減少綜合征流行現(xiàn)狀及診療新進(jìn)展

彭真 尚佳

發(fā)熱伴血小板減少綜合征(SFTS)是一種急性發(fā)熱性疾病，SFTS病毒(SFTSV)通過蜱叮咬傳播給人類，主要是由長角血蜱、龜甲鈍齒螨、日本硬蜱和微裂頭蜱叮咬，也有人際傳播的報告。自中國首次報告了1例SFTS患者以來，患者數(shù)量也在不斷增加。除了與SFTSV相關(guān)的健康問題不斷增加這一事實(shí)外，人類SFTS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前仍沒有針對該病毒的治療方法。保護(hù)自己不受感染的最簡單方法是避免被蜱蟲叮咬。因此，該疾病已經(jīng)演變成為包括中國在內(nèi)的世界各國人類的嚴(yán)重健康問題。為了控制疾病傳播，我們?nèi)孕枰粩喔聦FTS的認(rèn)知，控制傳染源、切斷傳播途徑、保護(hù)易感人群，并重點(diǎn)加快疫苗和新藥的研發(fā)。

一、流行病學(xué)

早在2004年夏天，山東濰坊有醫(yī)院發(fā)現(xiàn)一些發(fā)熱患者很特別，其出現(xiàn)高熱，血液系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p傷，消化道癥狀明顯，甚至進(jìn)入恢復(fù)期仍有嚴(yán)重食欲不振、惡心、嘔吐等表現(xiàn)，當(dāng)時醫(yī)院組織了上級專家會診，但仍無法診斷，只能以“無形體病”進(jìn)行治療。2009年3月下旬至7月中旬，湖北省和河南省農(nóng)村地區(qū)報告了1種臨床癥狀為發(fā)熱、血小板減少、胃腸道癥狀、白細(xì)胞減少、首發(fā)病死率高達(dá)30%的新型傳染病。2009年6月，開展了一項調(diào)查，以明確該疾病是由嗜吞噬細(xì)胞無形體或是其他病原體引起的。盡管臨床癥狀被認(rèn)為與人類無形體病相似，但在大多數(shù)患者的血液樣本中均未檢測到細(xì)菌DNA或針對這種細(xì)菌的抗體。相反，從患者血液中分離出了一種新型病毒。2010年4月，國家疾病控制中心(CDC)在對無形體陰性的病例標(biāo)本中檢測到新型布尼亞病毒。2010年8月，CDC專家在SFTS患者的血清中分離到病毒，最終確定為新型布尼亞病毒并于2012年在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上向全球報告了這類新型傳染病[1]。該文從流行病學(xué)、臨床和實(shí)驗室檢查結(jié)果以及包括病毒分離、病毒RNA檢測、分子和血清學(xué)分析在內(nèi)的若干證據(jù)，將這類疾病稱作SFTS，是由一種新發(fā)現(xiàn)的布尼亞病毒引起。

基于上述工作，中華人民共和國衛(wèi)生部頒布了《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010版)》[2]，用于指導(dǎo)各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展SFTS的診斷和治療，及時報告病例并做好個人防護(hù)工作，指導(dǎo)各級疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)開展流行病學(xué)調(diào)查、實(shí)驗室檢測和疫情控制工作及做好預(yù)防該病的公眾健康教育工作。

目前韓國[3]、日本[4]均有SFTS病例記錄。東亞國家SFTS患者數(shù)量每年均增加；不過大部分病例仍在中國，主要分布在河南、山東、安徽、湖北、遼寧、浙江和江蘇省，這7個省份涵蓋了中國99.3%的報告病例。其中河南省病例報告數(shù)量居首位(46.4%,4 132/8 899)，其次為山東省(44.8%,3 990/8 899)、安徽省(25.6%,2 274/8 899)和湖北省(20.9%,1 856/8 899)，大多數(shù)病例來自山區(qū)或丘陵地區(qū)，有明顯地域特點(diǎn)。河南省97.6%(2 714/2 781)的報告病例來自信陽市,而信陽市88.9%(2 414/2 714)的報告病例來自于本市的光山縣、商城縣、浉河區(qū)、平橋區(qū)和新縣。山東省86.3%(2 731/3 164)的病例集中在煙臺(24.9%，679/2731)、威海(16.3%,446/2 731)、泰安(12.5%,340/2 731)、濟(jì)南(11.1%,303/2 731)、濰坊(8.8%,239/2 731)、臨沂(7.5%,206/2 731)、青島(5.3%,145/2 731)[5]。韓國[6]和日本[7]的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)大部分病例在發(fā)病前去過丘陵和林地，丘陵地區(qū)是主要的疾病流行地區(qū)。

在2011～2012年期間，中國報告了大約2 047例SFTS病例，包括來自中國東部和中部地區(qū)206個縣市的129例死亡病例，死亡率約10%[8]；2012年韓國也發(fā)現(xiàn)了死亡病例[3]；2013年4月，日本也報告了11例SFTS病例，其中7例死亡[9]。由于缺乏有效的治療方法，目前患者主要采用保守治療策略。因此，該病的死亡率仍然很高[6,10]。

二、發(fā)病機(jī)制

引起SFTS的病毒SFTSV為單股負(fù)鏈RNA，在遺傳學(xué)上屬于白蛉病毒屬，該組病毒沒有非結(jié)構(gòu)蛋白(NSs)，蜱是其常見的節(jié)肢動物載體[11]。SFTSV顆粒直徑為80～120 nm，有L、M和S基因組片段。L段編碼依賴于病毒RNA的RNA聚合酶(RdRp)的2 084個氨基酸，觸發(fā)病毒RNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。M段編碼糖蛋白Gn和Gc前體的1 073個氨基酸，這些糖蛋白負(fù)責(zé)病毒顆粒的形成，使其附著在靶細(xì)胞上。最后，S段通過雙義轉(zhuǎn)錄方式編碼核衣殼蛋白(N)和NSs。

SFTSV的致病機(jī)制尚不清楚，炎癥細(xì)胞因子在病毒性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[12-13]。根據(jù)布尼亞病毒的致病性推測，SFTSV阻止了宿主的免疫應(yīng)答，通過擾亂患者的健康狀況抑制免疫功能，有利于繼發(fā)感染的增加，表現(xiàn)為病毒的劇烈復(fù)制和多器官衰竭。免疫調(diào)節(jié)功能是由自然殺傷細(xì)胞通過產(chǎn)生各種細(xì)胞因子來實(shí)現(xiàn)的，自然殺傷細(xì)胞數(shù)量主要在SFTSV急性期和嚴(yán)重感染期增加[14]。

不平衡的細(xì)胞因子有3種不同的模式[12]。首先，白細(xì)胞介素(IL)-1RA、IL-6、IL-10、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1在嚴(yán)重SFTS患者中較為豐富，嚴(yán)重SFTS患者和恢復(fù)期幸存者中IL-1β、IL-8和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α和1β水平升高。這些細(xì)胞因子水平的變化與血清中病毒載量有關(guān)，在SFTS發(fā)病中起重要作用。此外，細(xì)胞因子與臨床特征有關(guān)。如MCP-1可引起進(jìn)行性腎衰竭、肝臟炎癥和纖維化[15-16];IL-8參與進(jìn)行性腎衰竭，增加血管通透性[17]。此外，SFTS出血熱癥狀是由腫瘤壞死因子(TNF)-α引起的，TNF-α導(dǎo)致血管舒張，內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加[18]。血小板減少癥是由脾臟巨噬細(xì)胞吞噬SFTSV附著的血小板，這種脾臟清除結(jié)合病毒的血小板在SFTS患者血小板減少癥的發(fā)病中具有重要作用。SFTSV在體內(nèi)各種類型的細(xì)胞中復(fù)制。其中，受感染的單核細(xì)胞避免凋亡，幾乎保持完整，因此，SFTSV可以通過他們從淋巴引流進(jìn)入血液循環(huán)，引起病毒血癥。

三、臨床表現(xiàn)

SFTS的潛伏期為5～14天，受病毒載量或感染門戶的影響[19]。蜱蟲咬痕通常不會出現(xiàn)焦痂(和恙蟲病鑒別)，多數(shù)患者有發(fā)熱、胃腸道表現(xiàn)(如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如精神狀態(tài)改變)。大多數(shù)SFTS患者的實(shí)驗室檢查結(jié)果為血小板減少(大部分30～60×109/L，重癥患者更低)和白細(xì)胞減少(1～3×109/L)，伴ALT、AST和堿性磷酸酶(ALP)水平升高和急性腎損傷。此外，乳酸脫氫酶(LDH)和鐵蛋白水平也升高，活化部分凝血活酶時間(APTT)延長，蛋白尿伴或不伴血尿。胸部X線片檢查結(jié)果可以表現(xiàn)為心臟腫大，伴或不伴心包積液和伴毛玻璃影的斑片狀實(shí)變，這有助于SFTS與恙蟲病的早期鑒別，后者在胸部X線片上以間質(zhì)性肺炎為特征。

嚴(yán)重SFTS患者多在發(fā)病2周內(nèi)死于多器官功能衰竭(MOF)，包括發(fā)病第2周發(fā)生急性腎損傷、心肌炎、心律失常和腦膜腦炎[20]。從發(fā)病到死亡的平均時間為9天[21]。大部分文獻(xiàn)報道SFTS的病死率為6%～21%。不良預(yù)后因素包括高齡、精神狀態(tài)改變、血清LDH和AST水平升高、APTT延長、血清病毒RNA載量高[22]。其中，有報道稱病毒RNA載量與細(xì)胞因子、LDH、AST、血尿素氮(BUN)水平相似，可為SFTS患者的治療方案或預(yù)后提供相關(guān)信息[23]。SFTS患者繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染也有報道，如觀察到白細(xì)胞增多，應(yīng)考慮繼發(fā)感染的可能性。Bae等[24]報道36%(16/45)的SFTS患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)，56%患者在中位時間8天內(nèi)出現(xiàn)侵襲性肺曲霉病(IPA)。此外，伴有IPA的SFTS患者死亡率高于無IPA患者[25]。

四、診斷及鑒別診斷

SFTS是一種隱匿性較強(qiáng)的疾病，傳染病相關(guān)專業(yè)的臨床醫(yī)生對該病的診斷率較高，有時需要進(jìn)行多項檢查來與出血熱、腎綜合征、登革熱、血小板減少癥、傷寒、鉤端螺旋體病及人無形體病相鑒別。若患者在流行地區(qū)(如中國中東部、韓國農(nóng)村地區(qū)和日本南部)有蜱叮咬史，則應(yīng)懷疑該病。

SFTSV感染的早期診斷對患者生存至關(guān)重要。SFTS的臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、血小板計數(shù)低和白細(xì)胞計數(shù)低是非特異性的，其他蜱傳疾病如恙蟲病和無形體病也會引發(fā)類似癥狀[20,26]。因此，明確診斷需要借助實(shí)驗室檢查。

SFTSV感染性疾病的詳細(xì)確診需要從患者各種樣本中分離出SFTSV，以及從患者的血液或血清中檢測SFTSV的RNA或抗體。病毒的分離是SFTSV感染的充分證據(jù)，但用于實(shí)驗室診斷的病毒分離目前很難應(yīng)用于臨床，因為該操作需在生物安全級別3級(BSL 3)的實(shí)驗室進(jìn)行，大約需2～5天，一般科研用途較多。

目前，針對SFTSV的快速檢測已經(jīng)開發(fā)出逆轉(zhuǎn)錄-交叉引物恒溫擴(kuò)增技術(shù)(RTCPA)結(jié)合垂直流可視化檢測的快速檢測方法，該方法簡便、不需要儀器，適用于即時檢測[27]。

逆轉(zhuǎn)錄實(shí)時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT real-time PCR)檢測患者發(fā)病第1周血清中的病毒RNA是一種高度敏感和特異地診斷SFTS的實(shí)驗室診斷工具[28]。由于SFTSV患者之間存在相當(dāng)大的遺傳差異，Huang等[29]開發(fā)符合中國人的SFTSV核苷酸序列的逆轉(zhuǎn)錄-環(huán)介導(dǎo)等溫擴(kuò)增(RT-LAMP)技術(shù)，以99%的敏感度和100%的特異度快速鑒別新的布尼亞病毒。

間接免疫熒光技術(shù)(IFA)或酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)可在發(fā)病7天后檢測血清中病毒特異性免疫球蛋白(Ig)M和IgG，不適用于早期診斷，IgM抗體陽性、IgG抗體的血清轉(zhuǎn)化或恢復(fù)期滴度較急性期至少增加4倍可診斷為新發(fā)感染[30]。

五、治療

1.抗病毒治療

盡管需要進(jìn)一步的研究來開發(fā)SFTS的特異性治療方法，但這一領(lǐng)域已經(jīng)取得了相當(dāng)大的研究進(jìn)展。抗病毒藥物(包括利巴韋林、Favipiravir、六氯苯、鈣通道阻滯劑、2-氟-2-脫氧胞苷、咖啡酸、阿莫地喹和干擾素等)對SFTSV的抑制效力均有文獻(xiàn)報道。

(1)利巴韋林：該藥療效有一定爭議，且有致貧血這個血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，并不常規(guī)推薦，一般在聯(lián)合治療方案中使用。Li等[31]對2011年4月～2017年10月診斷為SFTS的2 096例患者進(jìn)行了一項前瞻性觀察研究，發(fā)現(xiàn)低病毒載量(<1×106copies/ml)患者接受利巴韋林治療時，病死率從6.25%下降至1.16%。然而在使用利巴韋林治療的病毒載量>1×106copies/ml的患者中，沒有觀察到相同的效果。因此，作者建議應(yīng)盡快使用利巴韋林來對抗SFTSV感染。

(2)Favipiravir：Favipiravir(T-705)是日本開發(fā)的一種吡嗪衍生物和抗病毒藥物，具有廣泛的抗病毒效果，最近的幾項動物實(shí)驗和體外細(xì)胞實(shí)驗均報道了favipiravir對SFTS的抗病毒作用[32]。2021年的一項非隨機(jī)的、非受控的、單臂的研究報道了favipiravir在人體實(shí)驗中的有效性和安全性[33]，不過還需要進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗證實(shí)。

(3)鈣離子拮抗劑(CCBs)：該藥是臨床常用降壓藥，在近幾年被發(fā)現(xiàn)有抗病毒作用，回顧性臨床資料顯示CCBs在體外和體內(nèi)均對SFTSV的復(fù)制有顯著作用[34]。該研究的體外試驗發(fā)現(xiàn)，鹽酸貝尼地平或硝苯地平可通過降低病毒誘導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流抑制SFTSV復(fù)制。進(jìn)一步在C57BL/6小鼠和人源化小鼠模型中分析這兩種鈣離子拮抗劑的抗病毒作用，發(fā)現(xiàn)其對人源化小鼠模型具有降低病毒載量、增加血小板計數(shù)、降低病死率的治療效果。后期可考慮以前瞻性的方式評估CCBs在SFTS中的抗病毒療效。對于臨床使用，需仔細(xì)考慮對患者的風(fēng)險收益價值，因為過量使用CCBs發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險較高，如水腫、肝損害和死亡。用于小鼠體內(nèi)研究的劑量(100 mg·kg-1·d-1)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般用于人類的劑量(0.2～1.5 mg·kg-1·d-1)。盡管如此，這些研究結(jié)果均表明CCBs對SFTS患者有潛在的治療效果。

2.免疫治療

(1)糖皮質(zhì)激素：嚴(yán)重的SFTS可導(dǎo)致病情迅速惡化，患者易死于MOF、大出血和敗血性休克。這個致病過程的關(guān)鍵是細(xì)胞因子風(fēng)暴。考慮到SFTS的發(fā)病機(jī)制，臨床醫(yī)生認(rèn)為類固醇是抑制嚴(yán)重SFTS患者免疫系統(tǒng)的一種治療選擇。Kim等[35]報道了韓國2例類固醇聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)成功治療SFTS的病例。Nakamura等[36]報道了日本3例SFTS合并腦病患者使用類固醇治療有效。糖皮質(zhì)激素治療可能會增加患者繼發(fā)感染的機(jī)會，尤其是真菌感染，因為SFTS患者本身就可能繼發(fā)真菌感染，且有證據(jù)證實(shí)，繼發(fā)真菌感染的SFTS患者病情較重，死亡率高?；谶@種情況，我們并不推薦糖皮質(zhì)激素作為SFTS的常規(guī)治療藥物，尤其是癥狀出現(xiàn)后5天內(nèi)以及病情輕的患者[37]。

(2)IVIG：IVIG通過觸發(fā)補(bǔ)體激活、病毒中和、抗體依賴性細(xì)胞毒性和調(diào)理作用，在各種病毒性疾病的治療中發(fā)揮重要作用?；赟FTS發(fā)病機(jī)制中免疫抑制及炎癥因子紊亂機(jī)制，我們認(rèn)為IVIG有助于減少SFTS患者病毒載量，抑制SFTSV傳播，并有效抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴。但目前僅有少量在嚴(yán)重SFTS患者中應(yīng)用IVIG成功的病例報道，IVIG在SFTS患者中的作用機(jī)制尚未完全明確，還需要臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

(3)血漿置換：基于SFTS細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)病機(jī)制，血漿置換可能是去除細(xì)胞因子的一種可能的拯救療法。韓國學(xué)者對這種療法研究較多，他們發(fā)表了多篇病例報道來說明該療法的有效性，在重癥新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)中我們也有采用血漿置換及血液濾過治療的病例報道[38]，該病例報道也是基于新冠肺炎發(fā)病中炎癥因子風(fēng)暴的參與，且取得了較好的療效。但血漿置換作為一種標(biāo)準(zhǔn)療法在SFTS治療中被采用還有待臨床試驗證實(shí)其有效性及安全性，也需要明確SFTS患者需要血漿置換治療的指征。

(4)新型治療方法：單克隆抗體作為一種新型治療方法，被認(rèn)為有希望用于SFTS的治療。但目前對該藥物的研究僅在體外動物和細(xì)胞實(shí)驗中開展，若想在臨床應(yīng)用，可能還需要很長一段時間。

綜上所述，在過去十幾年里，各國對SFTSV進(jìn)行了識別和診斷，掌握其所致疾病的一些流行病學(xué)特征，如該病多發(fā)生在東亞國家，且病例數(shù)量逐年增加，但其他進(jìn)展不多。目前，控制SFTSV的主要途徑是阻止病毒傳播及保護(hù)易感人群免受蜱叮咬，避免直接接觸感染，疫苗和藥物等新療法是未來研究的主要領(lǐng)域。