血吸蟲感染的國內(nèi)診治及外防輸入研究進(jìn)展

陳姹 富凡春 王偉洪 黃建榮

根據(jù)2020年全國血吸蟲病防治數(shù)據(jù)顯示，我國血吸蟲病持續(xù)呈現(xiàn)低度流行狀態(tài)[1]。血吸蟲病的致病寄生蟲有多種，目前公認(rèn)的寄生于人體的血吸蟲主要有6種，即日本血吸蟲、曼氏血吸蟲、埃及血吸蟲、間插血吸蟲、湄公河血吸蟲和馬來血吸蟲[2]。中國流行的血吸蟲病為日本血吸蟲，這是由日本血吸蟲寄生于門靜脈系統(tǒng)所致的疾病。在中國，除了日本血吸蟲，由于經(jīng)濟(jì)全球化及“一帶一路”的建設(shè)和發(fā)展，與國外的溝通交流和人員往來不斷頻繁，國外常見易輸入的曼氏血吸蟲和埃及血吸蟲等也在威脅著我國人民的身體健康[3]。因此，要控制血吸蟲病的流行，就要從國內(nèi)和國外兩個方面著手，做好疾病的預(yù)防、早期診斷和治療。本文將從血吸蟲病的診斷、日本血吸蟲的急性清除、慢性血吸蟲病和晚期血吸蟲病的抗肝臟纖維化治療、預(yù)防國外曼氏血吸蟲病和埃及血吸蟲病等的輸入這幾個方面進(jìn)行綜述。

一、血吸蟲病的診斷

要對某種疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸進(jìn)行干預(yù)，及時診斷是先決條件，對于傳染性疾病來講尤為如此，只有早期診斷，才能為下一步的治療或控制疾病的傳播創(chuàng)造條件。目前，我國已進(jìn)入了日本血吸蟲病低流行率、低感染度的新時期，對疾病診斷的敏感性、特異性、穩(wěn)定性和操作簡便性均有更高的要求[4]，提升診斷能力已成為新的挑戰(zhàn)，需要我們給予更高的重視、投入更多的研究。血吸蟲病的診斷主要包括3個方面，即流行病學(xué)、臨床特點、實驗室檢查和輔助檢查。流行病學(xué)和臨床特點的研究已經(jīng)比較透徹，而實驗室檢查和輔助檢查的研究近年來有相對明顯的進(jìn)展，因此在此處進(jìn)行較為詳細(xì)的概述。

1.流行病學(xué)史:皮膚接觸了含尾蚴的疫水而感染血吸蟲，必須通過一定的傳播途徑，即帶蟲卵的糞便入水、釘螺的存在和孳生及人畜接觸疫水，因此有疫區(qū)血吸蟲疫水接觸史是診斷的必要條件，對于這點應(yīng)著重追問。

2.臨床特點：具有急性或慢性、晚期血吸蟲病的癥狀和體征，如發(fā)熱、皮炎、蕁麻疹、腹痛、腹瀉、肝脾腫大等。在我國，還有大量日本血吸蟲病慢性及晚期患者，其肝臟纖維化情況嚴(yán)峻，需引起重視[5]。

3.實驗室檢查和輔助檢查：近年來隨著新型生物材料、分子生物學(xué)和生物傳感器等新技術(shù)的發(fā)展，也給血吸蟲病的檢測和診斷帶來了新的方法，主要有病原學(xué)診斷技術(shù)、免疫學(xué)診斷技術(shù)、分子生物學(xué)診斷技術(shù)、傳感檢測新技術(shù)等[6-8]。此外，還有影像學(xué)方面的診斷工具，可以幫助我們對慢性和晚期血吸蟲病患者進(jìn)行診斷。

(1)病原學(xué)診斷技術(shù)：病原學(xué)診斷是指從患者體內(nèi)或排泄分泌物中發(fā)現(xiàn)血吸蟲體或蟲卵，是血吸蟲感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。常用的有糞便、尿液檢查及通過腸道內(nèi)鏡檢查和肝組織活檢來尋找蟲卵。目前世界衛(wèi)生組織比較推薦的檢測方法是改良加藤厚涂片(Kato-Katz)法。此外，還有直接涂片法、集卵孵化法等，這些傳統(tǒng)檢測方式擁有一個共同的缺點，就是需要加大標(biāo)本量才能提高檢出率，同時耗時較長，對于低度感染患者，該檢測方法容易漏診。高原等[9]嘗試將全自動顯微圖像掃描采集系統(tǒng)應(yīng)用于血吸蟲病病原學(xué)診斷，結(jié)果提示該項新技術(shù)在血吸蟲讀片方面優(yōu)于傳統(tǒng)鏡檢讀片，適于在基層推廣使用。

(2)免疫學(xué)診斷技術(shù)：免疫學(xué)診斷具有簡便、快速和安全的特點，適用于大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查。血吸蟲進(jìn)入人體后，在其生長發(fā)育和移行的過程中會釋放出一些成分，這些成分具有免疫原性，與宿主免疫系統(tǒng)接觸后能夠刺激其產(chǎn)生特異性抗體，因此對這些抗原性物質(zhì)和抗原進(jìn)行檢測，就能對患者是否感染血吸蟲病作出判斷。但不得不面對的事實是，免疫學(xué)診斷存在著交叉反應(yīng)、較高的假陽性結(jié)果以及難以區(qū)分是既往感染還是現(xiàn)癥感染的情況。

主要的檢測方法包括抗體檢測和抗原檢測。目前常用的抗體檢測方法包括間接血凝法(IHA)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)、膠體染料試紙條法(DDIA)、斑點金免疫滲濾試驗(DIGFA)等多種傳統(tǒng)及其改良方法[6]。間接血凝法是目前在我國血吸蟲病流行區(qū)應(yīng)用最為廣泛的免疫檢測方法?？乖瓩z測主要為循環(huán)抗原檢測，包括循環(huán)陰極抗原和循環(huán)陽極抗原。循環(huán)抗原是血吸蟲寄生于宿主體內(nèi)時向宿主血液中排泄和分泌的血吸蟲自身成分，包括蛋白質(zhì)、糖類及脂類物質(zhì)[8]。但目前吸蟲病在我國已處于低度感染，宿主體內(nèi)抗原的含量較低，不易被檢測到，故抗原檢測方法的應(yīng)用較抗體檢測方法少。生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展為尋找靈敏度更高、更快捷方便的免疫學(xué)檢測方法提供了技術(shù)支撐，如磁珠酶聯(lián)免疫分析法和試紙條法[7]。

(3)分子生物學(xué)診斷技術(shù)：病原學(xué)檢測技術(shù)是血吸蟲病確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”，血清學(xué)診斷適合大規(guī)模的初篩，但由于血吸蟲病的流行度和感染率的降低，兩者的檢測敏感度均大大下降，而分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展則為血吸蟲病的診斷帶來了新的研究方向。核酸檢測具有較高的敏感性、特異性和時效性，也具有早期診斷的價值，可作為血吸蟲病的確診依據(jù)。目前常見的分子生物學(xué)方法包括聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)、環(huán)介導(dǎo)的恒溫擴增技術(shù)(LAMP)、指數(shù)富集的配基系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)(SELEX)、重組酶聚合酶擴增技術(shù)(RPA)、微流控盒技術(shù)等[10]。但核酸檢測存在較高的假陽性，其敏感性、特異性和時效性都有待進(jìn)一步提升。

近年來宏基因組學(xué)分析技術(shù)發(fā)展迅速，其在臨床上的應(yīng)用使得對多種病原微生物感染的診斷均發(fā)揮重要作用[11]。其也有在寄生蟲病診斷中報道，對新發(fā)或輸入性血吸蟲病也具有診斷價值。

(4)影像學(xué)檢查：日本、曼氏等血吸蟲寄生于人體后，侵犯肝臟和結(jié)腸最為顯著，晚期可能會導(dǎo)致肝硬化和腸梗阻。血吸蟲侵犯肝臟最為常見，對于此類肝病患者，B型超聲檢查和CT掃描是臨床上兩種最常用的血吸蟲肝病檢查方法。血吸蟲肝病的主要超聲表現(xiàn)為肝臟表面不平整，體積與正常大小有異，存在肝臟局部腫大的現(xiàn)象，網(wǎng)狀和鱗片狀回聲較大，肝臟回聲分布不均勻，邊界不清晰等[12]。血吸蟲肝病的常見CT征象有肝內(nèi)鈣化、肝匯管區(qū)低密度灶及中心血管影、門靜脈系統(tǒng)血管壁鈣化及門脈高壓等[13]。當(dāng)血吸蟲侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓和生殖器等部位時，MRI則成為了血吸蟲病診斷的重要工具[14]。影像學(xué)技術(shù)應(yīng)用于血吸蟲病的診斷尚處于探索階段，還有待進(jìn)一步研究。

(5)無創(chuàng)肝纖維化檢查及病理檢查：慢性或晚期血吸蟲肝病患者往往都存在肝臟纖維化，其發(fā)展過程緩慢，患者無明顯癥狀，診斷金標(biāo)準(zhǔn)是“肝穿刺活檢”。病理檢查雖能明確診斷，但屬有創(chuàng)檢查，對患者身體存在一定傷害。近年來，國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，臨床評估、血清學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)檢查等無創(chuàng)性肝纖維化檢測手段在肝纖維化的評估方面具有重要參考價值。常用的可反映肝臟纖維化的血清學(xué)指標(biāo)有Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)等，每個指標(biāo)都有其特定價值。在影像學(xué)方面，除普通的超聲、CT和MRI，還有一些新技術(shù)，如超聲彈性成像和磁共振彈性成像等，能夠評估肝纖維化程度，也有利于肝纖維化分期[15-16]。

二、日本血吸蟲病的急性清除

在我國流行的血吸蟲病是日本血吸蟲病，根據(jù)患者的病程、損害部位不同，可將血吸蟲病分為4個類型：急性血吸蟲病、慢性血吸蟲病、晚期血吸蟲病和異位血吸蟲病。急性血吸蟲病的病程一般不超過6個月，常見于初次、短期內(nèi)大量感染者，因感染血吸蟲尾蚴而出現(xiàn)以急性發(fā)熱、肝脾腫大及周圍血液嗜酸性粒細(xì)胞增多等癥狀。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、尾蚴性皮炎、腹痛、腹瀉等消化道癥狀及咳嗽、胸痛等呼吸系統(tǒng)癥狀。重型患者可表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍、心肌損害、重度貧血、惡病質(zhì)等；部分患者可出現(xiàn)偏癱、昏迷、癲癇等腦型血吸蟲病表現(xiàn)或肺型血吸蟲病表現(xiàn)，個別直接進(jìn)展為晚期血吸蟲病[17]。在急性期實現(xiàn)血吸蟲的清除，對患者疾病的進(jìn)展有及時的遏制作用，讓病程不要進(jìn)一步發(fā)展，有利于獲得良好的預(yù)后。

吡喹酮是治療血吸蟲的經(jīng)典藥物，可殺滅不同類型寄生人體的血吸蟲，治療血吸蟲病簡單有效，價格相對低廉，是目前治療血吸蟲病的一線藥物[18]。但吡喹酮僅對成蟲有效，對童蟲無效，對感染導(dǎo)致的病理損害也無效，同時療效也在逐漸下降。吡喹酮在治療血吸蟲病過程中可產(chǎn)生不同類型和不同程度的不良反應(yīng)，近年來也多有研究報道，如出現(xiàn)赫氏反應(yīng)、過敏性哮喘和癔癥等[19]。因此對血吸蟲病的治療也在不斷探索，以尋求更好的治療方案和藥物。

有不少研究發(fā)現(xiàn)，吡喹酮聯(lián)合抗瘧疾藥物顯示出了良好的殺蟲效果[20]，如選用蒿甲醚和青蒿琥酯。蒿甲醚與吡喹酮聯(lián)合使用無服藥禁忌證，治療急性日本血吸蟲病的治愈率和糞便減卵率稍高于傳統(tǒng)單用吡喹酮的治療方法，但改善臨床癥狀方面無明顯差異[21]。青蒿琥酯和吡喹酮聯(lián)合用藥也能有效降低急性血吸蟲病患者的再燃率，并未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，且能減輕患者的病情程度[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，蛋白激酶在日本血吸蟲的生長發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用，這也使以蛋白激酶為靶點的治療成為可能，蛋白激酶抑制劑將成為治療血吸蟲病的潛在靶向藥物[23]。還有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)必要的對癥支持治療對日本血吸蟲的臨床治療也能發(fā)揮重要的輔助作用。

三、慢性血吸蟲病和晚期血吸蟲病的抗肝臟纖維化治療

慢性血吸蟲病是指在急性癥狀消退而未經(jīng)治療或疫區(qū)反復(fù)輕度感染而獲得部分免疫力，病程均超過半年以上，也可達(dá)10～20年甚至更長。晚期血吸蟲病是指在反復(fù)或大量感染血吸蟲尾蚴后，未經(jīng)及時的抗病原治療，蟲卵損害肝臟程度較重，最終發(fā)展成肝硬化，出現(xiàn)門靜脈高壓、脾臟顯著增大和臨床并發(fā)癥，病程多在5～15年以上。慢性血吸蟲病和晚期血吸蟲病最終都會導(dǎo)致肝臟纖維化，對人體造成嚴(yán)重的后果。因此抗肝臟纖維化是治療病程較長的血吸蟲病的重點和關(guān)鍵。目前在國內(nèi)新發(fā)的血吸蟲病患者較少，慢性和晚期血吸蟲病患者占大多數(shù)，抗肝臟纖維化也成為了治療血吸蟲病的重點。

日本血吸蟲病肝臟纖維化是由蟲卵在肝臟沉積引起的慢性肝損傷的修復(fù)反應(yīng)，是肝臟內(nèi)外瘢痕組織異常增生與細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積的病理過程[24]，如不進(jìn)行有效治療，則可能會發(fā)展成為肝硬化，甚至是肝癌，癥狀不可逆轉(zhuǎn)，最終會導(dǎo)致患者死亡。

吡喹酮是世界衛(wèi)生組織推薦的殺滅血吸蟲的首選藥物，同時研究發(fā)現(xiàn)它在抑制肝臟纖維化的發(fā)展方面依然有一定作用[25]。除了吡喹酮外，青蒿素在抑制肝臟纖維化方面有多個實驗研究[26]。一項實驗證實了雙氫青蒿素在抗肝臟纖維化方面的分子機制，為進(jìn)一步的藥物研究提供了可靠的實驗基礎(chǔ)[27]。傳統(tǒng)中醫(yī)的一些治療對肝臟纖維化也有較好的療效，如扶正化瘀膠囊，其主要成分包括桃仁、丹參、冬蟲夏草(采用蟲草菌絲)、七葉膽(絞股藍(lán))、松花粉、五味子。李潔等[28]通過臨床觀察比較了扶正化瘀膠囊對于慢性血吸蟲病肝臟纖維化在改善癥狀、對肝臟活檢病理組織和對膠原酶活性的影響等方面的作用，證實了扶正化瘀膠囊能有效地治療慢性血吸蟲病肝臟纖維化。此外，還有軟肝丸[29]、抗纖保肝湯[30]、姜黃素[31]等中藥制品可顯著減輕肝臟纖維組織增生，對血吸蟲導(dǎo)致的肝臟纖維化治療效果良好。當(dāng)晚期血吸蟲病患者肝臟纖維化發(fā)展到一定程度出現(xiàn)脾臟功能亢進(jìn)時，脾臟切除及肝移植也是常用的治療方法之一[32]。

四、預(yù)防國外曼氏血吸蟲病和埃及血吸蟲病的輸入

近年來，隨著改革開放和全球一體化進(jìn)程的加快，中國對外經(jīng)貿(mào)合作和政治文化交流日益深入，中國公民赴國外勞務(wù)、援建、經(jīng)商、求學(xué)和旅游等人員的數(shù)量逐年增多，在外感染血吸蟲病人數(shù)呈現(xiàn)增長趨勢[33]。因此，要控制國內(nèi)血吸蟲病的流行，預(yù)防境外病例輸入是不容忽略的重點問題，且要做好持久應(yīng)對的準(zhǔn)備。

在我國流行的血吸蟲病主要為日本血吸蟲病，埃及血吸蟲病、曼氏血吸蟲病和湄公河血吸蟲病等在國內(nèi)不流行，屬于輸入性血吸蟲病的類型，且主要來自非洲及南亞地區(qū)。這類患者常常有發(fā)熱、腹痛、腹瀉、粘液血便和血尿等癥狀[34]，但埃及血吸蟲和曼氏血吸蟲導(dǎo)致的癥狀各有側(cè)重。

埃及血吸蟲寄生于宿主的膀胱靜脈叢，主要引起泌尿生殖系統(tǒng)的相關(guān)癥狀，可表現(xiàn)為無痛性血尿、膀胱刺激征、尿道梗阻等癥狀[35]。但由于其癥狀缺乏特異性，在我國對該病的誤診也常有報道[36]，對患者造成了較大心理負(fù)擔(dān)。曼氏血吸蟲是腸道血吸蟲病的病原體[37]，主要病變部位為結(jié)腸和肝臟，可引起消化系統(tǒng)相關(guān)癥狀，主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、肝脾腫大等[38]。浙江省首例輸入性曼氏血吸蟲病患者的癥狀為發(fā)熱、腹痛、腹瀉和肝脾腫大，所有患者均有疫水接觸史，為典型的輸入性曼氏血吸蟲病。但由于當(dāng)時缺乏系統(tǒng)的監(jiān)測和檢測體系，導(dǎo)致其診斷過程并非一帆風(fēng)順[39]。

輸入性血吸蟲病患者的癥狀不典型，加上國內(nèi)缺乏相關(guān)的診療和防控經(jīng)驗，易導(dǎo)致輸入性血吸蟲病的就診率和診斷率較低，誤診率和漏診率較高，很大程度上增加了傳播風(fēng)險，也存在著輸入性血吸蟲病爆發(fā)的潛在危險，這給國內(nèi)的血吸蟲病疫情防控帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

目前，我國輸入性血吸蟲病的防治主要存在以下挑戰(zhàn)：病例分散、流動頻繁,缺乏有效的監(jiān)測管理；臨床癥狀較輕，報告漏報率高；診斷標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范，誤診率高；缺乏系統(tǒng)的科學(xué)研究；出入境管理存在薄弱環(huán)節(jié),部門間缺乏聯(lián)防機制[40-41]。

面對這些問題，各級疾控機構(gòu)和相關(guān)管理部門要根據(jù)具體現(xiàn)狀采取積極的針對性措施：如出國人員要注意預(yù)防血吸蟲感染；要建立和完善輸入性血吸蟲病監(jiān)測管理制度和防控機制；提高輸入性血吸蟲病的診治水平；加強輸入性血吸蟲病在我國傳播風(fēng)險的研究[40]，從多方面來降低輸入性血吸蟲病在國內(nèi)的傳播風(fēng)險，切實可行地守護(hù)國內(nèi)人民的健康安全。

五、展望

血吸蟲病是一種人獸共患的傳染性疾病，若不予以及時的防控和治療，對人民的身體健康、國家的經(jīng)濟(jì)發(fā)展及社會的穩(wěn)定繁榮等都將產(chǎn)生嚴(yán)重影響。根據(jù)最新的全國血吸蟲病疫情通報，我國日本血吸蟲病疫情繼續(xù)維持在較低水平，且以晚期血吸蟲病患者為主[1]。同時，由于一些地區(qū)洪災(zāi)的發(fā)生，釘螺出現(xiàn)擴散，為血吸蟲病的傳播創(chuàng)造了條件，血吸蟲病流行因素的存在，也使得徹底消滅血吸蟲病任重而道遠(yuǎn)。

目前，血吸蟲病呈現(xiàn)散發(fā)的態(tài)勢，在此現(xiàn)狀下，提高診斷的準(zhǔn)確性尤為重要。同時，因晚期和慢性血吸蟲病患者占據(jù)了絕大多數(shù)，所以在治療方面需加大對治療血吸蟲導(dǎo)致的肝臟纖維化的研究力度。此外，要控制血吸蟲病的發(fā)生，預(yù)防則為重中之重，對國內(nèi)和國外的預(yù)防都要引起重視，嚴(yán)格按照疫情防控的要求展開實施。

血吸蟲病的防控是建設(shè)健康中國的重要內(nèi)容[42]，積極探索切實可行且行之有效的防控模式，從疾病的診斷、治療和預(yù)防等方面進(jìn)行干預(yù)，爭取實現(xiàn)到2030年所有流行縣(市、區(qū))達(dá)到消除日本血吸蟲病的目標(biāo)。