我國(guó)骨缺損修復(fù)的成就與展望

羅卓荊，畢 龍

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院骨科，陜西 西安710032)

骨缺損是臨床上較為常見(jiàn)的骨損傷類(lèi)型之一，其產(chǎn)生機(jī)制包括伴有骨丟失的嚴(yán)重開(kāi)放性骨折、高能量創(chuàng)傷、爆炸傷、需要清創(chuàng)處置的骨感染和骨腫瘤切除術(shù)等[1]。骨組織具有強(qiáng)大的自我修復(fù)能力：對(duì)于低能量外力造成的骨折，如長(zhǎng)骨橫行骨折、骨小梁骨折和裂縫骨折，骨雖然喪失連續(xù)性，但仍保持完整外形，可在自體分泌的骨生長(zhǎng)因子與其他細(xì)胞因子、激素的協(xié)同作用下形成新骨，并刺激破骨細(xì)胞，使新骨不斷塑形改建，從而使受損骨組織的結(jié)構(gòu)和功能都得到恢復(fù)；而高能量創(chuàng)傷不僅造成骨連續(xù)性中斷，還破壞其外形完整，甚至形成大范圍骨缺損[2-3]。較小尺寸的骨缺損(常指缺損長(zhǎng)度在2.5 cm以?xún)?nèi)，或者長(zhǎng)度小于受累骨干直徑的1.5倍)可通過(guò)常規(guī)的骨折修復(fù)方法進(jìn)行處置，但當(dāng)骨缺損范圍達(dá)到“臨界骨缺損長(zhǎng)度”，即骨干直徑的1.5～2.5倍或長(zhǎng)骨長(zhǎng)度的1/10以上，則超出了骨自行修復(fù)的最大能力，往往需要特殊的治療方法進(jìn)行干預(yù)[4]。在現(xiàn)代戰(zhàn)場(chǎng)條件下，隨著高能量武器的常規(guī)應(yīng)用，骨缺損已成為造成肢體殘疾的重要原因。高能量損傷特點(diǎn)包括：①常為開(kāi)放性創(chuàng)傷；②損傷范圍廣；③多伴有骨、皮膚、神經(jīng)和血管等復(fù)合損傷；④初次骨丟失量大。以上特點(diǎn)常使得治療周期長(zhǎng)、并發(fā)癥多和患肢功能恢復(fù)差[5-7]，甚至出現(xiàn)骨缺損愈合失敗的情況?？哲娷娽t(yī)大學(xué)西京醫(yī)院骨科胡蘊(yùn)玉、羅卓荊、劉建和裴國(guó)獻(xiàn)課題組緊扣戰(zhàn)創(chuàng)傷救治需求，在國(guó)家和軍隊(duì)系列課題的支持下，將組織工程與再生醫(yī)學(xué)等先進(jìn)技術(shù)和理念引入到骨缺損救治領(lǐng)域，研究出系列骨移植和骨修復(fù)新技術(shù)、新材料、新方法，有效地提升了我國(guó)肢體戰(zhàn)創(chuàng)傷的救治水平。

1 深入探索骨損傷的修復(fù)機(jī)制

骨損傷修復(fù)過(guò)程的系統(tǒng)描述始見(jiàn)于20世紀(jì)初。早期的研究?jī)H限于對(duì)骨損傷修復(fù)不同階段的組織形態(tài)病理學(xué)變化的描述。20世紀(jì)70年代中期，隨著人們對(duì)骨愈合分子生物學(xué)研究的深入和臨床骨修復(fù)技術(shù)的發(fā)展，骨損傷的修復(fù)機(jī)制也逐漸得以揭示。

通常意義的骨損傷修復(fù)可簡(jiǎn)單歸結(jié)為骨生成和骨改建兩個(gè)相互交織、偶聯(lián)的復(fù)雜過(guò)程，多種細(xì)胞和因子在其中發(fā)揮調(diào)控和協(xié)同作用。骨生成主要是通過(guò)直接成骨、誘導(dǎo)成骨作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。1965年，美國(guó)學(xué)者URIST等[8]首次發(fā)現(xiàn)脫鈣骨基質(zhì)具有顯著的成骨活性，繼而提取出了具有高效誘骨活性的生長(zhǎng)因子——骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)，并最終建立了骨誘導(dǎo)理論。該理論的建立不僅在于發(fā)現(xiàn)了BMP這種能誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的活性蛋白，更帶動(dòng)了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族等骨修復(fù)相關(guān)生長(zhǎng)因子領(lǐng)域的大量基礎(chǔ)和應(yīng)用性研究，迄今BMP家族成員已達(dá)到數(shù)十種[9]。

胡蘊(yùn)玉課題組在骨誘導(dǎo)理論的基礎(chǔ)上，成功地從秦川黃牛的皮質(zhì)骨中提取出能夠在小鼠肌袋內(nèi)誘導(dǎo)異位成骨的物質(zhì)。課題組通過(guò)對(duì)該物質(zhì)進(jìn)一步純化和分析，成功證明其為多種BMP組成的高純度混合物，主要成分是BMP-2和BMP-4。兩者可以通過(guò)協(xié)同作用首先誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為軟骨細(xì)胞，再通過(guò)誘導(dǎo)促進(jìn)軟骨內(nèi)化骨的過(guò)程實(shí)現(xiàn)對(duì)骨缺損的修復(fù)。課題組還證明新生骨量與 BMP-2和BMP-4存在明顯的劑量依賴(lài)性[10]。相關(guān)研究成果不但豐富了骨誘導(dǎo)理論，還為相關(guān)理論和技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化奠定了重要基礎(chǔ)。

研究還發(fā)現(xiàn)，新生編織骨組織的出現(xiàn)、骨痂的形成，甚至骨缺損的填充都不是骨修復(fù)的最終過(guò)程，骨改建也是其中的重要環(huán)節(jié)。人們逐漸認(rèn)識(shí)到力學(xué)刺激對(duì)骨骼發(fā)育、骨量維持、骨塑形和骨重建會(huì)產(chǎn)生非常重要的生物學(xué)作用。1892年，德國(guó)外科醫(yī)生JULIUS WOLFF 提出用數(shù)學(xué)定律來(lái)表述骨對(duì)機(jī)械應(yīng)力變化產(chǎn)生的反應(yīng)，認(rèn)為骨的形態(tài)和功能變化必將引起骨內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)的某種確定的變化，同樣也會(huì)引起骨外部結(jié)構(gòu)的次級(jí)變化，從而建立了WOLFF定律[11]。WOLFF定律的細(xì)胞及分子生物學(xué)機(jī)制目前仍不明確，相關(guān)研究成果將對(duì)促進(jìn)骨修復(fù)、防治骨質(zhì)疏松癥產(chǎn)生極大推動(dòng)作用。羅卓荊課題組發(fā)現(xiàn)應(yīng)力作用下干細(xì)胞在骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展中的新機(jī)制，從而填補(bǔ)了骨質(zhì)疏松干細(xì)胞缺陷理論的研究空白，豐富了骨修復(fù)改建領(lǐng)域的研究?jī)?nèi)涵[12]。

2 創(chuàng)新研制重組合異種骨(reconstituted bone xenograft, RBX)

骨移植是治療骨缺損的常用且有效方法之一，其主要包括自體骨移植和異體(異種)骨移植。1688年荷蘭醫(yī)師JOB VAN MEEKEREN用犬顱骨修復(fù)一位士兵的顱骨缺損，實(shí)施了世界上首例骨移植手術(shù)(后因違反基督教教義而被取出)[13]。1820年P(guān)HILLIP VON WALTHER完成臨床第一例自體骨移植[14]，1879年MACEWEN開(kāi)展了第一例同種異體骨移植[15]。

自體骨由于具有骨誘導(dǎo)和骨傳導(dǎo)的雙重作用，成骨效果最好，被奉為骨缺損修復(fù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其來(lái)源有限，并對(duì)健康骨組織造成破壞，增加患者痛苦，尤其不適用于兒童和老人等骨量不足的患者。臨床上自體骨移植物多采用髂骨、脛骨和腓骨等，分別提供松質(zhì)骨、皮質(zhì)骨和全骨[16]。同種異體骨具有和自體骨相同的天然結(jié)構(gòu)、形狀和強(qiáng)度，有一定的誘導(dǎo)活性，是替代自體骨的重要材料，但其也具有免疫原性和交叉感染的潛在危險(xiǎn)[17]。異種骨(即動(dòng)物骨)來(lái)源廣，避免了自體骨和同種異體骨的缺點(diǎn)，且具有與人骨相似的天然結(jié)構(gòu)，但未經(jīng)處理的異種骨移植后會(huì)引起強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)，需采用溫和的方法如冷凍、凍干和脫鈣法處理，消除抗原性效果不佳，而劇烈的方法如脫蛋白等雖使抗原性明顯減弱，但同時(shí)也使其喪失了誘導(dǎo)成骨的活性物質(zhì)[18]。

胡蘊(yùn)玉課題組采用免疫組織化學(xué)方法結(jié)合新鮮骨不脫鈣切片技術(shù)首次證實(shí)：異種移植骨的抗原性主要位于骨細(xì)胞和哈佛管內(nèi)皮，骨基質(zhì)基本無(wú)抗原性[19]。在此基礎(chǔ)上，該課題組建立新的異種骨移植材料的處置思路——將異種骨的抗原性和誘導(dǎo)活性分開(kāi)處理，并根據(jù)這種思路，創(chuàng)新研制出RBX。RBX是通過(guò)化學(xué)方法徹底消除動(dòng)物天然多孔松質(zhì)骨結(jié)構(gòu)中的抗原性，再使用生化方法從動(dòng)物皮質(zhì)骨中提取BMP，然后再將二者在適當(dāng)條件下重新組合，使其既具有高效誘導(dǎo)活性，又無(wú)免疫排斥性[20]。該產(chǎn)品成功獲得臨床轉(zhuǎn)化，成為我國(guó)目前惟一擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、復(fù)合生長(zhǎng)因子、獲“準(zhǔn)”字生產(chǎn)批號(hào)的新型植骨材料，并在國(guó)內(nèi)外近千家醫(yī)院推廣應(yīng)用，臨床治療骨不連、骨缺損累計(jì)20萬(wàn)余例，療效顯著。為適應(yīng)不同類(lèi)型骨缺損的臨床救治需求，羅卓荊、劉建等課題組又先后研制出大塊型RBX和可注射型RBX，進(jìn)一步豐富了骨缺損的修復(fù)手段[21-22]。

3 提出并實(shí)現(xiàn)抗感染與骨修復(fù)同步進(jìn)行的理念

高能量創(chuàng)傷、爆炸傷常常導(dǎo)致嚴(yán)重的開(kāi)放性骨折，傷口污染、骨折部位血運(yùn)破壞易造成感染性骨缺損。感染性(開(kāi)放性)骨缺損的傳統(tǒng)處置方法為分期治療，先清創(chuàng)(病灶清除)，待傷口閉合且感染控制3～6個(gè)月后，再二期行植骨修復(fù)骨缺損[23]。一期植骨由于具有較高的感染率而被視為禁忌，其治療過(guò)程往往伴隨的是周期長(zhǎng)、成本高、患者痛苦大[24]。

盡管全身應(yīng)用抗生素對(duì)開(kāi)放性骨損傷繼發(fā)感染有一定的預(yù)防作用，但由于局部軟組織損傷及血循環(huán)被破壞，損傷部位的抗生素濃度往往低于血藥濃度，難以達(dá)到有效的抗菌濃度，局部壞死的軟組織也助長(zhǎng)了感染的發(fā)生。另外，全身用藥時(shí)藥物的毒副作用較大，嚴(yán)重影響了其預(yù)防感染的效果。局部應(yīng)用抗生素，可在感染部位獲得較高的初始藥物濃度，又避免了較高的血藥濃度所致的毒副作用，對(duì)繼發(fā)感染的預(yù)防效果明顯優(yōu)于全身用藥。但單純局部用藥常易被體液稀釋或沖走，不能長(zhǎng)期維持有效抗菌濃度，削弱了抗感染效果?？股鼐植烤忈屜到y(tǒng)可在損傷部位長(zhǎng)期維持有效抗菌濃度，顯著提高抗感染效果[25]。聚甲基丙烯酸甲酯抗生素珠鏈?zhǔn)桥R床常用的局部抗生素緩釋系統(tǒng)，用于治療開(kāi)放性骨損傷的繼發(fā)感染和感染性骨缺損，但聚甲基丙烯酸甲酯珠鏈在機(jī)體內(nèi)不能被降解吸收，需二次手術(shù)取出[26]。

胡蘊(yùn)玉教授等通過(guò)篩選出具有不抑制BMP成骨活性、可用于骨感染預(yù)防和治療的理想抗生素，并以此研制出微球包膜雙重緩釋系統(tǒng)，從而建立了抗菌藥物、緩釋介質(zhì)、成骨因子及支架載體有機(jī)結(jié)合的技術(shù)平臺(tái)。該技術(shù)平臺(tái)通過(guò)微球包裹、梯度堆積、薄膜透釋原理，實(shí)現(xiàn)了對(duì)抗生素的雙重、長(zhǎng)效、梯度緩釋?zhuān)⒈ＷC了局部藥物濃度高富集、全身藥物低吸收，實(shí)現(xiàn)了骨修復(fù)與抗感染的雙重作用。利用該技術(shù)平臺(tái)構(gòu)建的抗感染活性骨既有強(qiáng)效的抗菌能力，又有高效誘導(dǎo)成骨能力，為臨床一期植骨修復(fù)感染性(開(kāi)放性)骨缺損提供了新的手段和途徑[27-28]。

4 將組織工程技術(shù)應(yīng)用于骨缺損修復(fù)領(lǐng)域

作為骨移植修復(fù)的替代物，人工骨逐漸受到廣泛關(guān)注。常用的人工骨構(gòu)建材料包括生物活性陶瓷、天然高分子聚合物和人工合成高分子聚合物以及多種復(fù)合材料等[29]。為了提高人工骨的骨修復(fù)效果，常需復(fù)合具有生物活性的因子和細(xì)胞，從而形成骨組織工程的理念。

組織工程是運(yùn)用生命科學(xué)和工程學(xué)的基本原理，研制出能恢復(fù)、維持或改善病損組織器官功能的生物替代物[30],主要包括支架載體、種子細(xì)胞和活性因子三大要素[31]。組織工程骨的構(gòu)建，既可以上述三大要素為基礎(chǔ)，體外構(gòu)建有生命的活組織(即細(xì)胞型組織工程骨)，也可先將載體材料與活性因子(如BMP)復(fù)合，然后植入骨缺損部位，在體內(nèi)募集和誘導(dǎo)修復(fù)細(xì)胞(如骨髓間充質(zhì)細(xì)胞)增殖和分化，形成新骨組織，從而達(dá)到修復(fù)骨缺損的目的(即非細(xì)胞型骨組織工程)[32]。此外，由于骨骼系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的特殊性，組織工程骨植入體內(nèi)后應(yīng)具備與新骨形成相匹配的降解速率以及良好的生物力學(xué)性能，這樣才能實(shí)現(xiàn)骨骼系統(tǒng)支撐體重和承載運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的基本生理功能。因此，在載體材料的篩選與成形工藝、種子細(xì)胞的擴(kuò)增與誘導(dǎo)分化、活性因子的復(fù)合及其成骨活性等方面，均對(duì)骨組織工程提出更高的要求。

隨著組織工程領(lǐng)域研究的不斷豐富，以其為基礎(chǔ)的再生醫(yī)學(xué)逐漸形成。再生醫(yī)學(xué)是指利用生物學(xué)及工程學(xué)的理論方法創(chuàng)造丟失或功能損害的組織和器官，使其具備正常組織和器官的結(jié)構(gòu)和功能[33]。再生醫(yī)學(xué)既包括自體組織再生的理論、技術(shù)和外科操作，也包括通過(guò)研究機(jī)體的正常組織特征與功能、創(chuàng)傷修復(fù)與再生機(jī)制及干細(xì)胞分化機(jī)制，尋找有效的生物治療方法，促進(jìn)機(jī)體自我修復(fù)與再生，或構(gòu)建新的組織與器官以維持、修復(fù)、再生或改善損傷組織和器官功能，以及組織和器官的再造。

組織工程骨能否實(shí)現(xiàn)再血管化是決定骨組織再生成功與否的關(guān)鍵因素之一。應(yīng)用大塊組織工程骨修復(fù)骨缺損時(shí)，其中心部位往往發(fā)生缺血壞死，欲使修復(fù)手術(shù)成功，必須同期重建血管。建立組織工程骨血供的方法包括：①血管內(nèi)皮細(xì)胞與成骨細(xì)胞聯(lián)合移植；②使用能促進(jìn)血管形成的生長(zhǎng)因子；③采用顯微外科技術(shù)重建組織工程骨的血運(yùn)。另外，聯(lián)合應(yīng)用血管蒂筋膜包裹組織工程骨和組織工程骨與內(nèi)皮細(xì)胞復(fù)合培養(yǎng)，也有很好的促血管生成和成骨作用[34]。神經(jīng)對(duì)于骨再生同樣具有調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)骨組織中的神經(jīng)纖維主要為肽能神經(jīng)，周?chē)窠?jīng)主要通過(guò)多種神經(jīng)肽，如降鈣素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)和血管活性腸肽等對(duì)骨組織修復(fù)發(fā)揮作用。神經(jīng)生長(zhǎng)因子和各神經(jīng)肽均有調(diào)節(jié)骨代謝和促血管形成的作用[35]。

裴國(guó)獻(xiàn)課題組在國(guó)際上首次提出血管、神經(jīng)與組織工程骨同步構(gòu)建理論，揭示了神經(jīng)因素在組織工程骨構(gòu)建中的重要促成骨作用及神經(jīng)血管偶聯(lián)的再生成骨機(jī)制。該課題組還發(fā)現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)束植入構(gòu)建的神經(jīng)化組織工程骨相比單純組織工程骨具有更好的修復(fù)效果，并發(fā)現(xiàn)血管束植入具有與感覺(jué)神經(jīng)束同樣的促血管神經(jīng)化的作用，進(jìn)而首次實(shí)現(xiàn)血管、神經(jīng)聯(lián)合植入同步構(gòu)建血管神經(jīng)化組織工程骨，并已在大動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中取得突破[34,36]。

5 將增材制造(additive manufacturing，AM)技術(shù)應(yīng)用于骨再生領(lǐng)域

AM技術(shù)包括快速成型技術(shù)和三維打印(three-dimensional printing，3DP)技術(shù)[37]，其特點(diǎn)為可通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)(computer-aided design，CAD)、計(jì)算機(jī)醫(yī)學(xué)成像和數(shù)字化裝置同時(shí)完成部件外形和微孔的成型，一步完成具有一定外形的三維多孔支架的制造[38]。該技術(shù)采用離散-堆積成型原理，先由CAD軟件設(shè)計(jì)出三維曲面或?qū)嶓w模型，然后按工藝要求，將其按一定厚度進(jìn)行分層，使三維模型變?yōu)槎S平面/截面信息，此即為材料之離散過(guò)程。將分層后的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，加入加工參數(shù)，產(chǎn)生數(shù)控代碼，數(shù)控系統(tǒng)以平面加工方式，有序、連續(xù)地加工出每一個(gè)薄層，并使其自動(dòng)黏結(jié)而成型，此即為堆積過(guò)程。3DP和熔融堆積成型是AM的兩種常用方法。進(jìn)行3DP時(shí)，打印噴頭依次噴出聚合物和黏結(jié)劑(溶劑)，將粉末黏合成一層，在計(jì)算機(jī)控制下按預(yù)定程序逐層打印，即可制成三維支架。熔融堆積成型不用溶劑，將熱塑性聚合物加熱熔融后一層層地?cái)D出。AM技術(shù)可控制加工部件內(nèi)任意一點(diǎn)的成型，加工精度達(dá)微米級(jí)(單個(gè)細(xì)胞尺度)，符合組織工程支架孔隙結(jié)構(gòu)的要求，且可在達(dá)到一定孔隙率的同時(shí)保證孔隙的連通性。因此，AM是實(shí)現(xiàn)支架材料結(jié)構(gòu)梯度和功能梯度微觀控制的好方法，還可根據(jù)實(shí)際需要實(shí)現(xiàn)材料中生長(zhǎng)因子的梯度分布，將來(lái)有可能實(shí)現(xiàn)種子細(xì)胞、生長(zhǎng)因子和支架材料的一次噴射成型[39]。AM成型時(shí)間短，可進(jìn)行自動(dòng)化大規(guī)模生產(chǎn)，制備具有個(gè)體特征的三維多孔支架，還可根據(jù)不同部位制出不同孔結(jié)構(gòu)的支架以適應(yīng)復(fù)合組織的要求[40]。

胡蘊(yùn)玉課題組與清華大學(xué)機(jī)械系、中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所醫(yī)工結(jié)合，通過(guò)改進(jìn)工藝，于低溫條件下將AM技術(shù)用于大段骨缺損修復(fù)材料的構(gòu)建領(lǐng)域，并首次在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)獲得成功[40-41]。此后，針對(duì)新形勢(shì)下打贏未來(lái)高科技戰(zhàn)爭(zhēng)衛(wèi)勤保障的要求及現(xiàn)代戰(zhàn)創(chuàng)傷救治的特點(diǎn)，裴國(guó)獻(xiàn)課題組與西北工業(yè)大學(xué)合作，應(yīng)用3DP技術(shù)構(gòu)建出雙相磷酸鈣多孔骨修復(fù)支架，并成功開(kāi)展世界首例大段骨缺損3DP人工骨修復(fù)臨床試驗(yàn)，為復(fù)雜大段骨缺損的修復(fù)治療帶來(lái)新的希望[42]。

研究發(fā)現(xiàn)合適的材料微觀結(jié)構(gòu)可以引導(dǎo)骨組織再生，天然的松質(zhì)骨結(jié)構(gòu)未必是理想的骨再生最佳結(jié)構(gòu)[43]。隨著AM領(lǐng)域的不斷發(fā)展進(jìn)步，通過(guò)仿真計(jì)算優(yōu)化出最佳的微觀結(jié)構(gòu)，并在AM實(shí)踐中得以重現(xiàn)，從而提高材料的骨傳導(dǎo)性。這將成為未來(lái)的發(fā)展方向。

6 骨缺損修復(fù)未來(lái)發(fā)展方向

時(shí)至今日，骨缺損修復(fù)仍然是骨科臨床面臨的救治難題之一。隨著致傷因素和環(huán)境的不斷演變，損傷類(lèi)型和相關(guān)并發(fā)癥也在發(fā)生變化，不斷給臨床治療帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。另一方面，隨著細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、材料學(xué)和制造學(xué)等多學(xué)科理念和技術(shù)在骨修復(fù)領(lǐng)域的交叉融合發(fā)展，通過(guò)構(gòu)建新型的骨修復(fù)替代物或者直接在體外構(gòu)建出具有生物活性的類(lèi)骨組織，實(shí)現(xiàn)對(duì)骨缺損再生修復(fù)這一夢(mèng)想將越來(lái)越近[44]。

未來(lái)，由骨科醫(yī)師、材料學(xué)家和生物學(xué)家組成的研究團(tuán)隊(duì)有望在智能再生、微創(chuàng)再生和功能再生三個(gè)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破[45]，即：①在解析骨損傷修復(fù)過(guò)程(從形態(tài)學(xué)到分子生物學(xué)，再回歸到整合的過(guò)程)的基礎(chǔ)上，通過(guò)構(gòu)建智能化復(fù)合體對(duì)新骨生產(chǎn)和支架材料降解精確匹配，并在骨生成的不同時(shí)期按照生理需要，分層次(序貫性)提供相應(yīng)活性因子和微環(huán)境，從而實(shí)現(xiàn)智能再生；②將缺損再生修復(fù)手段與現(xiàn)代影像技術(shù)結(jié)合，通過(guò)精準(zhǔn)的通道操作，減少對(duì)周?chē)M織的破壞和騷擾，從而實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)再生；③通過(guò)研究功能恢復(fù)與解剖重建的優(yōu)化關(guān)系，在合理使用生物材料的基礎(chǔ)上，最大限度地恢復(fù)患肢功能，從而實(shí)現(xiàn)功能再生。