腸源性高草酸尿癥的發(fā)病機(jī)制與治療進(jìn)展

楊順航，李炯明，劉建和，王 光，李 沛

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科三病區(qū)，云南 昆明 650032）

尿路結(jié)石是一種全球性的疾病，我國(guó)成年人尿路結(jié)石總體發(fā)病率約為5.8%，其中男性約為6.5%，女性約為5.1%，且呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)[1]。草酸鈣結(jié)石是尿路結(jié)石中最常見(jiàn)的結(jié)石，在草酸鈣結(jié)石的病因中，腸源性高草酸尿癥(enteric hyperoxaluria，EH)是重要的危險(xiǎn)因素。EH 為多種原因引起的以腸道草酸鹽過(guò)量吸收和尿草酸鹽排泄增加為特點(diǎn)的繼發(fā)性高草酸尿癥（secondary hyperoxaluria，SH）[2-3]。近年來(lái)，EH 的發(fā)病率有所增加。一方面是越來(lái)越多的人選擇減肥手術(shù)來(lái)治療肥胖癥，這些減肥手術(shù)會(huì)增加腸道草酸鹽的吸收，進(jìn)而導(dǎo)致EH 的發(fā)生。另一方面，飲食習(xí)慣改變、抗生素的使用等導(dǎo)致的腸道微生物群失調(diào)，也會(huì)引起EH 的發(fā)生[4]。隨著對(duì)該病研究的深入，一些新的發(fā)病機(jī)制和治療方法被提出[2]。本文通過(guò)回顧近些年來(lái)的相關(guān)研究，對(duì)EH 發(fā)病機(jī)制及治療方面的進(jìn)展綜述如下。

1 EH 的發(fā)病機(jī)制

1.1 草酸鹽的代謝

人體內(nèi)的草酸鹽主要來(lái)源于肝臟代謝產(chǎn)生和胃腸道吸收。約25%的草酸鹽是通過(guò)糞便排泄，其余的由尿液排出。正常情況下，尿中的大部分草酸鹽來(lái)自內(nèi)源性肝臟產(chǎn)物，飲食中攝入的草酸鹽只有約5%～15%被吸收[5]。從胃腸道中吸收或內(nèi)源性產(chǎn)生的草酸鹽到達(dá)腎臟后，在腎小球中自由濾過(guò)，連同近曲小管分泌的草酸鹽，經(jīng)尿液排出體外。如果胃腸道吸收或肝臟產(chǎn)生草酸鹽過(guò)多，會(huì)使得血漿和尿液中草酸鹽濃度升高，使尿路結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)增大[6]。

1.2 減肥手術(shù)及消化系統(tǒng)疾病

腸道減肥手術(shù)以及消化系統(tǒng)疾病，如短腸綜合征、慢性膽道疾病、胰腺病變、炎性腸病等都可影響脂肪吸收，導(dǎo)致高草酸尿癥[7]。Canales 等[8]在對(duì)277 名接受胃旁路手術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass surgery，RYGB)的患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后患者的尿草酸鹽較術(shù)前增加了50%。Lieske 等[7]發(fā)現(xiàn)，接受腸管切除長(zhǎng)度較長(zhǎng)的RYGB 和膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)患者，與非手術(shù)患者比較，前者發(fā)生EH 及尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)高出5 倍。其原因?yàn)椋∧c部分缺失后，會(huì)導(dǎo)致脂肪吸收不良，過(guò)多的游離脂肪酸進(jìn)入結(jié)腸，這些游離脂肪酸在結(jié)腸中與鈣離子結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制草酸與鈣離子的結(jié)合，從而使腸腔內(nèi)的可溶性草酸鹽增多，過(guò)多的草酸鹽被吸收入血，使得尿草酸鹽排泄增多，超過(guò)40 mg/24 h[5,9]。另外，小腸吸收不良導(dǎo)致的維生素B6 的缺乏，也可能導(dǎo)致EH。因?yàn)榫S生素B6 是乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶的輔因子，維生素B6 的缺乏會(huì)影響乙醛酸在肝臟中向甘氨酸的轉(zhuǎn)化，多余的乙醛酸會(huì)轉(zhuǎn)化為草酸，導(dǎo)致內(nèi)源性草酸鹽的合成增多[9-10]。此外，炎性腸病或慢性膽道疾病的患者，結(jié)腸中的膽汁酸濃度會(huì)升高，高濃度的膽汁酸、脂肪和結(jié)腸的炎癥可使得結(jié)腸對(duì)可溶性草酸鹽的滲透性增加，導(dǎo)致草酸鹽過(guò)度吸收入血，尿草酸排泄增多[2,10]。

1.3 腸道微生物群失調(diào)

腸道中存在著可以代謝草酸鹽的微生物群，統(tǒng)稱為草酸鹽代謝細(xì)菌物種（oxalate metabolizes bacterial species，OMBS）。富含高脂肪及糖類(lèi)的食物會(huì)引起OMBS 失調(diào)，導(dǎo)致炎性腸病的發(fā)生及復(fù)發(fā)[4]。

在OMBS 中，產(chǎn)甲酸草酸桿菌（oxalobacter formigenes，OxF）是一種存在于人類(lèi)和其他哺乳動(dòng)物腸道中的可降解腸道草酸的菌屬。該細(xì)菌可降解腸道中的草酸鹽和減少草酸鹽在腸道的吸收，減少尿草酸鹽排泄。報(bào)道顯示，從EH 患者及復(fù)發(fā)性草酸鈣結(jié)石患者糞便中檢出的OxF 陽(yáng)性率普遍高于非EH 及非草酸鈣結(jié)石患者，說(shuō)明OxF 在維持腸內(nèi)草酸鹽代謝過(guò)程中起著十分重要的作用[11-13]。Hatch 等[14]對(duì)野生型小鼠和高草酸尿癥小鼠模型進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，OxF 在小鼠腸道定植能夠增強(qiáng)腸道草酸鹽分泌并降低血漿草酸鹽濃度，有效減少尿草酸鹽的排泄。在腸道中還存在著其他一些可以降解草酸的菌群，如雙歧桿菌屬及乳酸桿菌屬。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌和雙歧桿菌能夠降解小鼠腸道草酸鹽，減少腸道草酸鹽的吸收和草酸鹽排泄，預(yù)防EH 及尿路結(jié)石的發(fā)生[11]。

1.4 SLC26 蛋白家族成員

SLC26 是一組陰離子蛋白家族，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，生理功能多樣，目前發(fā)現(xiàn)的其家族成員有11 個(gè)。研究表明，在敲除了SLC26A1 和SLC26A6 基因的SLC26A1-/-和SLC26A6-/-小鼠中，高草酸尿癥及泌尿系結(jié)石的發(fā)病率高于正常組[15]。SLC26A1在肝細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和近端腎小管上皮細(xì)胞都有分布，SLC26A6 在腸上皮細(xì)胞、近端腎小管上皮細(xì)胞等都有分布，兩者都可以介導(dǎo)腸道及腎小管內(nèi)草酸鹽的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，這可能是SLC26A1及SLC26A6 缺陷小鼠發(fā)生高草酸尿癥及泌尿系結(jié)石的原因[6,15]。

2 EH 的治療

2.1 飲食干預(yù)

對(duì)于EH 所致的尿路結(jié)石患者，增加液體的攝入是最為簡(jiǎn)單有效的治療及預(yù)防措施，患者每日尿量應(yīng)達(dá)到2 000 mL 以上[16]。飲食攝入管理在治療高草酸尿癥中有著重要的作用，對(duì)于草酸鈣結(jié)石的患者，低鈣飲食會(huì)增加結(jié)石發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榈外}飲食會(huì)使腸道中游離鈣離子減少，不能有效與游離草酸鹽結(jié)合為不溶性的草酸鈣隨糞便排出[17]。補(bǔ)充鈣劑雖然在理論上有利于降低草酸鹽腎病的風(fēng)險(xiǎn)，但其有效性尚待證實(shí)。盡管低草酸飲食（每天50 mg 或0.57 mmol）、低脂肪飲食已被證明可以減少尿草酸的排泄，改善EH，但這種飲食對(duì)患者來(lái)說(shuō)難以堅(jiān)持。

2.2 維持腸道微生態(tài)平衡

Canales 等[18]建立了一個(gè)RYGB 術(shù)后的EH大鼠模型，發(fā)現(xiàn)在這些大鼠中，通過(guò)OxF 在結(jié)腸的定植，手術(shù)組大鼠尿草酸排泄降低了74%，非手術(shù)組大鼠尿草酸排泄降低了39%。提示定植OxF 可能對(duì)EH 患者更有效，可能是因?yàn)镋H 患者腸腔中有高濃度的草酸鹽。Jiang 等[19]比較11 名接受OxF 定植和11 名未接受OxF 定植的健康受試者尿草酸鹽排泄的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前者的尿草酸鹽排泄低于后者。有報(bào)道顯示，使用能夠降解草酸鹽的乳酸菌治療特發(fā)性草酸鈣結(jié)石患者，能夠顯著降低患者尿草酸排泄[20]。梅奧診所的一項(xiàng)研究也報(bào)道了類(lèi)似的結(jié)果，他們使用可降解草酸鹽的乳酸菌治療EH，發(fā)現(xiàn)這種乳酸菌減少了EH 患者的尿草酸排泄[21]。這些研究充分表明了腸道菌群與EH 密切相關(guān)，以及維持腸道微生態(tài)平衡的重要性，為使用可分解草酸的益生菌治療EH 提供了新的思路。

2.3 藥物治療

對(duì)于因膽汁酸增高導(dǎo)致的EH，使用膽汁酸螯合劑(如消膽胺)能減少EH 癥患者的尿草酸鹽排泄水平，其機(jī)制為膽汁酸螯合劑能夠與多余的膽汁酸結(jié)合，從而降低腸道對(duì)草酸鹽的通透性[2]。ALLN-177 是一種用于治療高草酸尿癥的First-inclass 非吸收性口服結(jié)晶酶制劑，主要成分為結(jié)晶狀態(tài)的草酸脫羧酶，可以降解胃腸道內(nèi)的草酸鹽，降低EH 及尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。Lingeman 等[22]給16名患有原發(fā)性高草酸尿癥（primary hyperoxaluria，PH）和EH 的患者服用草酸脫羧酶，4 d 后發(fā)現(xiàn)，患者尿草酸的日排泄量平均減少了14 mg，且EH患者的尿草酸排泄減少量較PH 患者更為顯著。瑞洛沙酶（Reloxaliase）是一種來(lái)自枯草芽孢桿菌的重組草酸脫羧酶，在大腸桿菌中表達(dá)，可催化草酸鹽轉(zhuǎn)化為甲酸鹽和二氧化碳。Reloxaliase 與食物一起口服可降解胃腸道中的草酸鹽，減少尿草酸鹽排泄，減輕EH[23-24]。研究發(fā)現(xiàn)，羥基枸櫞酸鹽能夠在體外有效抑制和溶解草酸鈣結(jié)石，且效果優(yōu)于枸櫞酸鹽[25]。Shanfu 等[26]的研究顯示羥基枸櫞酸三鉀能夠抑制果蠅高草酸尿模型中草酸鈣晶體的形成。這些研究提示，羥基枸櫞酸鹽可能成為未來(lái)EH 及草酸鈣結(jié)石防治的新藥物。

2.4 治療腸道疾病

由于腸道疾病與EH 的發(fā)生有著密切的關(guān)系，因此加強(qiáng)對(duì)腸道疾病的治療，減少脂肪吸收不良，對(duì)減輕和預(yù)防EH 的發(fā)生有著重要作用。在胰腺功能不全并發(fā)EH 的患者中，如繼發(fā)于囊性纖維化的患者，可通過(guò)持續(xù)使用胰酶治療，減輕脂肪瀉和EH。對(duì)于IBD 合并EH 的患者，要積極治療腸道炎癥，減少腸道草酸的吸收[2,27]。預(yù)防腹瀉、脫水對(duì)降低炎性腸病患者尿路結(jié)石的發(fā)生具有積極作用[16]。

2.5 NLRP3 炎癥小體與EH

腎臟內(nèi)的草酸鈣晶體沉積與腎小管上皮損傷有關(guān)，很可能是腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、線粒體和NADPH 氧化酶參與產(chǎn)生的活性氧作用的結(jié)果。因此，通過(guò)減輕活性氧誘導(dǎo)的腎小管上皮損傷，減少腎臟內(nèi)草酸鈣晶體沉積，可能會(huì)成為保護(hù)結(jié)石患者腎功能的一種新的策略[28]。NLRP3 炎癥小體為一種多蛋白復(fù)合物，能激活炎癥反應(yīng)，在草酸鈣晶體沉積和腎小管上皮損傷的發(fā)生中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，抑制 NLRP3 炎癥小體的激活，可減輕大鼠腎病模型中活性氧誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞損傷，從而保護(hù)腎功能，并認(rèn)為NLRP3 炎癥小體可能是EH 及腎結(jié)石等炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的潛在治療靶點(diǎn)[28-30]。

3 小結(jié)

減肥手術(shù)、飲食習(xí)慣改變和消化系統(tǒng)疾病等原因引起腸道脂肪吸收不良、腸道菌群失調(diào)以及腸道對(duì)草酸鹽通透性增加，可導(dǎo)致過(guò)多的草酸鹽被吸收入血、尿草酸鹽排泄增多和EH 的發(fā)生，這些都是尿路草酸鹽結(jié)石的重要危險(xiǎn)因素。對(duì)于EH 的治療目前研究多集中于飲食干預(yù)、治療腸道相關(guān)疾病，雖然有研究表明腸道微生物群與EH 關(guān)系密切，但還處于探索階段。隨著研究的進(jìn)一步深入，調(diào)節(jié)腸道微生物群平衡可能成為治療EH 和預(yù)防尿路草酸鈣結(jié)石的新思路。