原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物治療進展

盧艷華，劉青松，呂 越

三叉神經(jīng)痛是在三叉神經(jīng)分布區(qū)域內(nèi)以電擊樣短暫突發(fā)性劇烈疼痛為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，疼痛呈周期性反復發(fā)作，老年人群患病率較高[1]。三叉神經(jīng)痛臨床分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，后者因其他病變壓迫或侵犯三叉神經(jīng)所致，有明確病因。原發(fā)性三叉神經(jīng)痛(primary trigeminal neuralgia, PTN)又稱特發(fā)性三叉神經(jīng)痛，無神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征及與發(fā)病有關的器質(zhì)性病變，病因及發(fā)病機制尚未完全明確。中樞病變學說認為PTN是一種感覺性癲癇發(fā)作，發(fā)病部位在三叉神經(jīng)脊束核或腦干內(nèi)；周圍病變學說認為PTN病變在三叉神經(jīng)感覺根、半月神經(jīng)節(jié)或周圍支，由于鄰近血管壓迫致神經(jīng)脫髓鞘改變而致病。對于三叉神經(jīng)痛雖然可選擇的治療方法很多，但至今尚無特效的治療方法，目前臨床常采用藥物治療[2-3]。本文對PTN藥物治療的最新進展做如下綜述，以期為該病的臨床治療提供參考。

1 抗癲癇藥物

1.1卡馬西平 卡馬西平用于治療PTN的臨床效果被許多對照試驗所證實，是目前公認的治療PTN的經(jīng)典一線藥物[4-5]?？R西平作用于電壓依賴性Na+通道，可降低神經(jīng)細胞膜的Na+通透性，通過抑制三叉神經(jīng)脊束核及丘腦中央內(nèi)側(cè)核突觸傳導而發(fā)揮止痛作用?；颊叨嘤诜?4 h內(nèi)三叉神經(jīng)發(fā)作性疼痛好轉(zhuǎn)或消失，初始治療有效率可達90%以上，需長期用藥方可維持療效，但長期用藥后療效降低，需增大劑量[6]。通常服用卡馬西平后6 h達血漿最高濃度，半衰期為13～17 h，經(jīng)肝臟代謝后排出體外。癥狀較輕或早期患者，初始給予100 mg、每日1次，后根據(jù)止痛效果酌情增加用藥劑量及次數(shù)，2周內(nèi)可增至每日800 mg，但每日應用最大劑量為1600 mg?？R西平常見不良反應有眩暈、嗜睡、皮疹、惡心、白細胞減少等。為減少不良反應，應在止痛前提下控制用藥劑量及次數(shù)(間斷用藥)，同時找到患者的最小有效劑量維持應用。

1.2奧卡西平 奧卡西平為第二代抗癲癇藥物，結(jié)構類似于卡馬西平，但具有不同的藥效學和藥代動力學特征，其除具有阻斷Na+通道降低神經(jīng)細胞膜及突觸活性作用外，還能抑制閾值較高的P型和N型鈣離子通道，減少神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的傳遞，避免神經(jīng)異常放電。奧卡西平起始劑量為每日200 mg，每日最高劑量為1200 mg，且應注意用最小有效劑量維持，以減少不良反應的發(fā)生。一項研究對比奧卡西平與卡馬西平的療效發(fā)現(xiàn)，兩種藥物的有效率等同，88%的PTN患者疼痛發(fā)作次數(shù)減少>50%[7-8]。但與卡馬西平相比，奧卡西平不良反應較少，且老年患者的耐受性更好，目前多數(shù)學者推薦奧卡西平作為PTN的一線治療藥物或作為不能耐受卡馬西平患者的替代治療方案[9]。

1.3醋酸艾司利卡西平 醋酸艾司利卡西平是2013年在美國上市的第三代抗癲癇藥物，化學結(jié)構與卡馬西平相似，是卡馬西平的衍生物，但減少了卡馬西平的非活性成分，從而提高了藥效。醋酸艾司利卡西平生物利用度高，半衰期為20～24 h，每日僅需服用1次，且不受患者年齡、飲食和肝功能的影響，患者依從性好[10]。TANAKA等[11]多中心研究表明，應用醋酸艾司利卡西平治療PTN 21.1個月后，患者治療有效率達88.9%，每周疼痛平均發(fā)作次數(shù)由70次降至0.37次，疼痛指數(shù)由9.5降至2.5，44.4%的患者疼痛癥狀完全消失，88.9%的患者可完全耐受治療。還有研究指出，醋酸艾司利卡西平的治療有效性、安全性和耐受性較卡馬西平均有很大的提高[12]。

1.4苯妥英鈉 苯妥英鈉作為治療PTN的二線抗癲癇藥物被廣泛應用[13]。其能夠抑制腦干三叉神經(jīng)脊髓束的突觸傳導，并增高周圍神經(jīng)傳導電刺激的興奮閾值，從而緩解三叉神經(jīng)疼痛。苯妥英鈉血藥濃度為15～25 μg/ml時為最佳起效濃度，建議每日口服劑量為300～400 mg，但維持3周仍無效時應停藥，以防劑量過大產(chǎn)生惡心、眩暈和肝損傷等不良反應。KEPPEL HESSELINK和SCHATMAN[14]認為，苯妥英鈉用于治療PTN的效果不如卡馬西平，初期有效率約60%，長期使用療效降低(可降至25%左右)，且停藥后易復發(fā)。苯妥英鈉主要經(jīng)膽道和泌尿系統(tǒng)排出體外，不良反應與卡馬西平相似，長期應用還可引起牙齦增生，目前已逐漸被其他新型藥物取代。

1.5拉莫三嗪 拉莫三嗪是一種新型抗癲癇藥物，可降低電壓差阻滯Na+通道，穩(wěn)定細胞膜，抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，拮抗三叉神經(jīng)反復異常放電。有研究顯示，拉莫三嗪治療PTN，以起始劑量25 mg/d、間隔3～7 d后劑量增加25 mg/d、維持劑量為300～400 mg/d連續(xù)應用2個月后，治療有效率為81.6%，完全緩解率達39.5%，不良反應發(fā)生率為10.5%，認為拉莫三嗪治療PTN能快速緩解患者疼痛癥狀，近期療效理想，不良反應較少，但長期療效尚待進一步觀察[15]。張紅梅等[16]評價了拉莫三嗪與奧卡西平用于PTN患者的治療效果，結(jié)果顯示拉莫三嗪可抑制疼痛因子生成，治療總有效率為89.83%，明顯優(yōu)于奧卡西平。拉莫三嗪常用劑量為200～600 mg/d，但起始須應用小劑量，后可逐漸加量，并不適用于PTN的急性期治療。當用卡馬西平不良反應嚴重或癥狀控制不佳時，可聯(lián)合應用拉莫三嗪作為難治性三叉神經(jīng)痛的二線治療方案。

1.6加巴噴丁 加巴噴丁能夠?qū)顾璞辰堑耐挥|后電壓門控鈣離子通道起作用，可阻斷神經(jīng)性疼痛的產(chǎn)生，被多數(shù)指南推薦為神經(jīng)病理性疼痛的一線治療藥物。本藥常用劑量為600～1200 mg/d，每日最大劑量為2400 mg，治療PTN效果與卡馬西平相當，不良反應較少，是一種相對安全的藥物[17]。曲丕盛等[18]研究表明，加巴噴丁治療手術后復發(fā)的PTN患者也有良好的效果。目前，多數(shù)學者推薦加巴噴丁作為PTN藥物治療的一種選擇，通常用于二線治療或補充用藥[19]。

1.7丙戊酸鈉 丙戊酸鈉為一種不含氮的廣譜抗癲癇藥物，口服吸收快而安全性高，在血液中大部分藥物與血漿蛋白結(jié)合，能增加大腦內(nèi)γ-氨基丁酸含量，對各型癲癇均有療效。丙戊酸鈉主要通過延長電壓門控Na+通道的去極化過程降低PTN的發(fā)作頻率，對氯硝西泮、苯妥英鈉、卡馬西平無效或產(chǎn)生耐藥性的PTN患者使用該藥后可獲明顯效果[20]。該藥最常見不良反應為胃腸道反應，極少出現(xiàn)淋巴細胞增多、血小板減少、脫發(fā)、嗜睡、乏力、共濟失調(diào)等。丙戊酸鈉一般初始劑量為200～400 mg、每日2～3次，后根據(jù)治療情況可逐漸增加劑量至1000～3000 mg/d。

1.8普瑞巴林 普瑞巴林是一種類似于γ-氨基丁酸的鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，通過結(jié)合電壓門控鈣離子通道的A2D亞基減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過度釋放，起到鎮(zhèn)痛、抗驚厥和抗焦慮的作用，臨床上主要用于局限性癲癇發(fā)作的治療，對各種原因引起的外周神經(jīng)痛均有效。RUSTAGI等[21]對53例PTN患者應用普瑞巴林治療，發(fā)現(xiàn)74%的患者疼痛指數(shù)減輕≥50%。普瑞巴林藥代動力學呈線性關系，無須逐漸加量，止痛起效時間短，可作為其他藥物治療PTN無效時的一種選擇[22]。普瑞巴林應用可引起各種中樞神經(jīng)不良反應，但一般為輕中度，最常見為眩暈和嗜睡，此外還可能出現(xiàn)口干、周圍性水腫、視力模糊、體質(zhì)量增加等。

2 非抗癲癇類藥物

2.1骨骼肌松弛藥

2.1.1巴氯芬：巴氯芬是γ-氨基丁酸受體激動劑，屬骨骼肌松弛劑，是常用的抗肌痙攣藥物。巴氯芬可通過減少谷氨酸和天冬氨酸的釋放，抑制單突觸和多突觸反射，以達到降低興奮性突觸電位和脊髓背根神經(jīng)節(jié)電位，起到解痙止痛的作用。FROMM等[23]在一項雙盲長期隨訪臨床研究中證實，巴氯芬治療PTN的短期有效率約為71%，完全緩解率達45%，長期使用后有效率約下降至20%。由于巴氯芬可明顯改善對卡馬西平無效或難以控制的三叉神經(jīng)痛患者疼痛癥狀，故目前常作為PTN的二線用藥或一線輔助藥物[24]。巴氯芬口服吸收良好，半衰期為3～4 h，治療劑量為50～60 mg/d，每日最大劑量可達80 mg，基本上經(jīng)腎臟排出體外，不良反應較少，患者一般耐受良好，長期使用后突然停藥可引起幻覺、焦慮和心動過速，故需停藥時應遵循醫(yī)囑緩慢逐漸停藥。

2.1.2替扎尼定：替扎尼定為中樞性骨骼肌松弛藥物，可抑制脊髓以上水平神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素釋放。該藥通過抑制脊髓三叉神經(jīng)脊束核神經(jīng)元興奮性傳導，從而起治療PTN作用。MONTANO等[25]試驗結(jié)果顯示，替扎尼定治療能夠減少頑固性PTN患者的疼痛發(fā)作次數(shù)，但繼續(xù)用藥1～3個月后疼痛發(fā)作次數(shù)又增加至治療前水平，可能表明該藥對低閾機械刺激引起的神經(jīng)細胞反應無效。有研究顯示，替扎尼定耐受性好，雖在起效時間、減少疼痛發(fā)作頻率及程度方面效果弱于卡馬西平，但較卡馬西平不良反應輕微，仍不失為一種安全有效的治療PTN藥物[26]。替扎尼定的不良反應主要表現(xiàn)為嗜睡、眩暈、口干、乏力等。

2.2抗抑郁藥物 神經(jīng)痛治療中常使用抗抑郁藥物，通過調(diào)節(jié)腎上腺素和5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)功能，直接或間接影響阿片受體產(chǎn)生，抑制組胺膽堿能和Ⅳ-甲基-D-天冬氨酸受體及離子通道活性，從而起止痛作用。HE等[27]經(jīng)動物實驗證實，阿米替林、丙咪嗪、去甲替林等治療急性疼痛有效，但藥效弱于嗎啡，較阿司匹林效果強70倍。盡管抗抑郁藥物在很多神經(jīng)痛治療中常作為首選藥物，但治療PTN的臨床報道很少，可能與抗抑郁藥物對發(fā)作性疼痛療效不佳有關。若用抗抑郁藥物治療PTN常與卡馬西平聯(lián)合使用，不良反應主要為便秘、口干、視力模糊、心動過速及排尿困難等，最嚴重時可影響心臟傳導，故應用時要從小劑量開始，如果患者耐受則逐漸增加劑量。

2.3抗精神病藥物 匹莫齊特是丁酰苯類多巴胺受體拮抗劑，主要用于精神分裂癥的治療。有少量臨床研究表明，匹莫齊特對頑固性PTN患者有效，療效優(yōu)于卡馬西平，但不良反應較重，可出現(xiàn)震顫及記憶缺陷，臨床應用較少[28]。

2.4麻醉藥物及抗心律失常藥物 麻醉藥物及抗心律失常藥物可通過阻滯Na+通道來減少自發(fā)或誘發(fā)的異常放電，降低疼痛區(qū)神經(jīng)興奮性，從而達到止痛效果。這類藥物中常用的有利多卡因、布比卡因、美西律等。利多卡因是Na+通道阻斷劑，與受體結(jié)合引起通道蛋白的結(jié)構變化，增加失活閘門關閉的概率。目前臨床上利多卡因主要用于PTN的診斷性治療。多項研究表明，靜脈滴注或局部注射利多卡因可完全或部分減輕PTN癥狀[29-31]。抗心律失常藥物美西律的結(jié)構與利多卡因相似，為利多卡因的口服劑型，可抑制Na+通道的興奮性，另外在動物體內(nèi)美西律可抑制中樞釋放P物質(zhì)。目前，美西律廣泛用于糖尿病性神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)損傷后疼痛等神經(jīng)病理性疼痛的治療，但服用美西律也有明顯的不良反應從而使其臨床應用受到一定限制[32]。

2.5其他

2.5.1辣椒素：辣椒素是從辣椒中提取的具有止痛作用的芳香草醛。其能夠選擇性地作用于產(chǎn)生傷害刺激的感覺神經(jīng)細胞，影響中樞對疼痛的敏感性，從而起到止痛作用。首次應用辣椒素可以興奮感覺神經(jīng)元，再次應用后感覺神經(jīng)元對各種刺激敏感性降低，達到止痛目的。研究表明，將8%辣椒素霜局部涂抹于受累的三叉神經(jīng)分布區(qū)，7 d后患者燒灼感及疼痛程度顯著緩解，治療3個月后疼痛癥狀幾乎完全消失，與卡馬西平聯(lián)用可獲得更佳療效[24,33]。辣椒素不良反應較少且輕微，主要為治療區(qū)短暫燒灼及蜇刺感，均可自行消失，但該區(qū)對疼痛刺激敏感性也降低。辣椒素對皮膚感覺的影響取決于用藥療程，是否能恢復治療區(qū)敏感度目前尚不清楚。

2.5.2葛根素：葛根素是從葛根葉中分離出的異黃酮化合物，因能夠降低心肌細胞興奮性而被用于心血管疾病的治療。多項研究顯示，葛根素可一定程度抑制大鼠脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)細胞鈉電流激活過程，阻止神經(jīng)細胞損傷，從而起到止痛作用[34-35]。但目前關于葛根素止痛作用的相關研究僅限于動物體外實驗，臨床應用可能性、應用最佳劑量及時間均需進一步的臨床研究。

2.5.3姜黃素：姜黃素是中藥姜黃根莖的提取物，化學結(jié)構中含有酚基，可直接清除氧自由基，具有抗炎、鎮(zhèn)痛和抗氧化作用，可減輕糖尿病神經(jīng)痛、炎癥性疼痛和阿片類藥物誘發(fā)的痛覺過敏。張麗等[36]采用眶下神經(jīng)鞘注射蛇毒的方法制備三叉神經(jīng)痛大鼠模型，于造模后15 d實驗組給予姜黃素45 mg/kg、每日2次灌胃，連續(xù)28 d，對照組給予等量花生油灌胃，實驗結(jié)果表明，姜黃素可減輕大鼠三叉神經(jīng)疼痛程度，其機制與減輕眶下神經(jīng)和延髓的脫髓鞘改變有關。

2.5.4A型肉毒毒素：A型肉毒毒素是革蘭陽性肉毒梭狀芽孢桿菌的外毒素，能阻滯無髓鞘C型纖維終板TRPV1受體，減少初級感覺神經(jīng)突觸前末梢P物質(zhì)、肽、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，以達到鎮(zhèn)痛目的?，F(xiàn)已廣泛應用于美容領域及肌張力障礙性、疼痛性疾病的治療。一項系統(tǒng)的回顧性研究表明，187例PTN接受A型肉毒毒素25～75 U皮內(nèi)或黏膜下注射，PTN疼痛發(fā)作頻率及程度減輕，且效果可持續(xù)3個月[37]。A型肉毒毒素不良反應為暫時性面肌無力、水腫及注射部位血腫，可作為口服藥物控制效果欠佳PTN患者的一種治療新途徑。

3 小結(jié)與展望

PTN藥物治療的優(yōu)點在于給藥方便、起效快、止痛效果顯著，患者耐受性較好。治療藥物以抗癲癇藥物為主，非抗癲癇藥物常作為卡馬西平治療無效時的第二選擇或與卡馬西平聯(lián)用。PTN藥物治療的最大缺陷是依賴性，停藥后疼痛常復發(fā)，且長期應用會產(chǎn)生較多不良反應，故需停藥時應遵循緩慢逐漸停藥原則。PTN涉及多種與疼痛相關的神經(jīng)肽類物質(zhì)、炎性介質(zhì)及受體等變化[38-39]。由于電壓門控Na+通道1.7對痛覺信號傳導的核心作用備受關注，研發(fā)高選擇性電壓門控Na+通道1.7阻斷劑是目前靶向Na+通道鎮(zhèn)痛藥物的研究熱點[40]。新治療方法研發(fā)有賴于對PTN病因和發(fā)病機制的進一步研究，近年DESOUZA等[41]采用磁共振彌散成像對PTN患者大腦進行掃描，發(fā)現(xiàn)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)白質(zhì)微結(jié)構異常。這些研究為PTN發(fā)病機制的研究提供了新的方向，為尋找新的分子、細胞靶點，以及研發(fā)新型治療藥物提供了有效途徑，可以更好地改善患者預后。