Sirtuins家族與心血管疾病關(guān)系研究進(jìn)展

谷佳鑫綜述 劉文秀，趙德超審校

心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)發(fā)病率和病死率居高不下，已成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題[1]。盡管內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、炎性反應(yīng)等已被證實(shí)是眾多CVD共同的病理基礎(chǔ)，但體內(nèi)是否存在某些保護(hù)因子干預(yù)疾病的發(fā)生、發(fā)展仍然值得探索。近年來Sirtuins家族走入大眾視野，它是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依賴性的組蛋白去乙?；?。研究表明[2]，Sirtuins家族成員的激活可以調(diào)節(jié)細(xì)胞新陳代謝、維持代謝平衡、緩解氧化應(yīng)激，從而減輕細(xì)胞損傷、抑制炎性反應(yīng)等，進(jìn)而預(yù)防了多種與衰老相關(guān)的疾病和心血管疾病。基于此，本文將重點(diǎn)對(duì)Sirtuins家族成員的生物學(xué)功能、與心血管疾病的相關(guān)性進(jìn)行分析討論，旨在為Sirtuins家族作為心血管疾病的有效治療方法提供理論依據(jù)。

1 Sirtuins家族成員及生物學(xué)功能

1.1 Sirtuins家族及成員 早在20世紀(jì)70年代，沉默信息調(diào)節(jié)因子2(silent information regulator 2，Sir2)首次在釀酒酵母細(xì)胞轉(zhuǎn)錄沉默時(shí)被發(fā)現(xiàn)。Sir2是一種高度保守的蛋白家族，其產(chǎn)物影響基因組的穩(wěn)定性[3]，Sir2過度激活可延長(zhǎng)酵母的壽命[4]。后來將真核生物中與Sir2同源的蛋白稱之為Sirtuins。Sirtuins屬于Ⅲ類組蛋白去乙?；?，具有NAD+依賴性去乙?；富钚浴Ｄ壳耙阎?Sirtuins的酶活性更為廣泛，它們不僅是去乙酰化酶，還是ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶、去丙二酰化酶和去琥珀?；竅5]，當(dāng)然，所有這些都需要與NAD+結(jié)合才能發(fā)揮作用。Sirtuins家族共有7種亞型，即SIRT1～SIRT7，它們廣泛分布于細(xì)胞中，其中SIRT1和SIRT2定位于細(xì)胞質(zhì)，SIRT1、SIRT6和SIRT7分布于細(xì)胞核，而SIRT3、SIRT4和SIRT5在線粒體中被發(fā)現(xiàn)[6]。

1.2 Sirtuins家族成員的生物學(xué)功能 Sirtuins家族各成員通過作用于細(xì)胞器中各種蛋白質(zhì)的翻譯后修飾來調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能[7]。SIRT1被認(rèn)為與Sir2關(guān)系最密切，始終是研究的熱點(diǎn)。它參與了大量生物學(xué)過程，如調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞凋亡與生存、炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激、細(xì)胞衰老及腫瘤等[8]。SIRT1因可直接或間接地參與腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate -activated protein kinase，AMPK)信號(hào)通路的調(diào)控[9]，使非組蛋白和轉(zhuǎn)錄因子去乙?；泳徏?xì)胞的衰老，被稱為“長(zhǎng)壽蛋白”。SIRT2 在G2/M期可遷移至細(xì)胞核中，參與細(xì)胞周期調(diào)控和胞內(nèi)運(yùn)輸[10]。近年來發(fā)現(xiàn)，SIRT2的激活可降低活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平，使肝激酶B1去乙?；龠M(jìn)AMPK通路激活[11]，從而參與細(xì)胞氧化應(yīng)激、自噬和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)。此外，SIRT2 還可抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的降解，參與糖的生成。SIRT3可維持線粒體能量穩(wěn)態(tài)，其機(jī)制主要與誘導(dǎo)叉頭蛋白O3a(forkhead box O3a，F(xiàn)OXO3a)轉(zhuǎn)錄因子去乙?；秃艘莆粶p少細(xì)胞中的ROS水平相關(guān)。同時(shí)，SIRT3還參與腫瘤的發(fā)生。SIRT4的研究相對(duì)較少，其主要在調(diào)節(jié)能量代謝和胰島素分泌方面發(fā)揮作用。最新研究表明，SIRT4能抑制肌肉和肝臟細(xì)胞中的脂肪酸氧化[12]。SIRT5是Sirtuins家族最鮮為人知的成員，已有報(bào)道其參與尿素循環(huán)、糖酵解、脂肪酸氧化等過程，調(diào)節(jié)胞漿和線粒體蛋白的丙二?；?。另有研究證實(shí)，SIRT5還參與了各種癌癥的發(fā)生和發(fā)展[13]。目前對(duì)SIRT6的研究較多，其與SIRT1在功能上高度相似，被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)能量傳感器和細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子[14]。它主要通過參與DNA修復(fù)和端粒維持來調(diào)節(jié)基因組完整性，通過調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪代謝及炎性反應(yīng)來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。此外，SIRT6還參與免疫反應(yīng)、癌細(xì)胞分化等多種生物學(xué)過程。SIRT7參與基因調(diào)控、基因組穩(wěn)定、衰老及腫瘤的發(fā)生[15]。并且，SIRT7還被認(rèn)為是新陳代謝和應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子[16]。

2 Sirtuins家族與心血管疾病

目前，Sirtuins家族與心血管疾病的研究進(jìn)展及其潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值受到學(xué)者的廣泛關(guān)注。研究其家族各成員在心血管疾病中的作用及機(jī)制，有望為心血管疾病的預(yù)防和治療提供新方法與策略。

2.1 Sirtuins家族與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是指脂質(zhì)、纖維組織和/或鈣質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)膜的積聚，其病理機(jī)制很復(fù)雜，主要涉及脂質(zhì)異常、慢性炎性反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells，EC)功能障礙。近年發(fā)現(xiàn)，Sirtuins家族部分成員通過發(fā)揮不同生物學(xué)功能，參與抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。其中SIRT1可激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶，抑制巨噬細(xì)胞中NF-κB活性和促進(jìn)FOXO 轉(zhuǎn)錄因子，從而干擾促炎細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)及表達(dá)，同時(shí)SIRT1的激活可改善糖耐量和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)[17-19]，進(jìn)而防止動(dòng)脈血栓形成。另外，SIRT1激活還可抑制前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶 Kexin-9活性[20]，從而使低密度脂蛋白水平降低，這些都具有抗AS作用。在AS中，SIRT6則可作為一種重要的內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用。研究顯示，ApoE-/-小鼠SIRT6敲除可增加黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞與EC的黏附，進(jìn)而加快斑塊進(jìn)展，而SIRT6過表達(dá)則可抑制促AS基因的表達(dá)，機(jī)制與腫瘤壞死因子配體超家族成員4基因啟動(dòng)子上的組蛋白H3K9去乙?；嚓P(guān)[21]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)[22]，SIRT6依賴其脫乙酰酶活性調(diào)節(jié)端粒維持功能和血管平滑肌細(xì)胞壽命，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成。由此可見，Sirtuins家族，特別是SIRT1和SIRT6，在血管EC中具有多方面的作用，對(duì)維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)和逆轉(zhuǎn)疾病介導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙至關(guān)重要。大量文獻(xiàn)已經(jīng)在體內(nèi)、體外試驗(yàn)及藥理學(xué)研究中都支持這一發(fā)現(xiàn)，因此，深入對(duì)Sirtuins家族的研究，在預(yù)防/逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙方面具有巨大的潛力，若對(duì)其提前干預(yù)，有望預(yù)防更危險(xiǎn)的心血管意外的發(fā)生。

2.2 Sirtuins家族與心肌梗死 急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是一種發(fā)病率和病死率都很高的心血管疾病。大量學(xué)者的研究已發(fā)現(xiàn)，Sirtuins家族在AMI中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，甚至認(rèn)為Sirtuins家族可與肌鈣蛋白(cTnI、cTnT)、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白和心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白等一起作為AMI早期診斷的預(yù)測(cè)因子，同時(shí)還可指導(dǎo)AMI治療策略的選擇[23]。最新研究表明，適當(dāng)上調(diào)成年大鼠心臟中SIRT1可減輕缺血再灌注損傷，而下調(diào)SIRT1則可加重?fù)p傷[24]，這進(jìn)一步說明SIRT1與AMI發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性。研究還顯示，SIRT1可抑制心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，減少炎性反應(yīng)，延緩心室重構(gòu)的進(jìn)程[25]。因此，SIRT1可能成為改善AMI患者預(yù)后的潛在治療靶點(diǎn)。當(dāng)然，此結(jié)論只是在動(dòng)物及細(xì)胞水平得到驗(yàn)證，臨床上的可行性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。SIRT5基因調(diào)控區(qū)內(nèi)的DNA序列變異導(dǎo)致的SIRT5水平改變，可作為一個(gè)危險(xiǎn)因素促進(jìn)AMI的發(fā)展，這一猜想也在部分AMI患者中得到了初步證實(shí)[26]，然而，SIRT5對(duì)AMI的保護(hù)作用還需大樣本人群研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 Sirtuins家族與高血壓 現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，我國(guó)高血壓患者已超3億，但高血壓的機(jī)制尚未完全闡明，許多研究發(fā)現(xiàn)，Sirtuins家族在高血壓的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致并加速高血壓的進(jìn)展，同時(shí)高血壓也會(huì)導(dǎo)致血管功能障礙，這是個(gè)雙向過程。而代謝紊亂和氧化應(yīng)激參與了血管功能障礙的發(fā)病過程，SIRT3則作為這一過程的重要角色。Dikalova等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者SIRT3水平降低40%，超氧化物歧化酶2乙?；黾?倍，這提示SIRT3與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)，然而，SIRT3的降低是否與高血壓的進(jìn)展相關(guān)仍需探索。2021年Silaghi等[28]再一次提出，SIRT3的缺失會(huì)導(dǎo)致超氧化物歧化酶2的過度乙?；M(jìn)而失活，而這些變化會(huì)促進(jìn)線粒體損傷和炎性反應(yīng)，加速血管老化和高血壓進(jìn)展。相反，SIRT3過表達(dá)則起到保護(hù)血管和降壓作用。以上研究為調(diào)控SIRT3表達(dá)來治療高血壓病的策略提供了理論基礎(chǔ)。此外，SIRT6和SIRT7在高血壓的進(jìn)展中也發(fā)揮重要作用。Guo等[29]在高血壓模型小鼠中發(fā)現(xiàn)SIRT6表達(dá)降低，同時(shí)敲減小鼠SIRT6，血壓明顯升高，并進(jìn)一步加重內(nèi)皮功能障礙及心腎的損傷。另外，SIRT7蛋白表達(dá)因病理性壓力超負(fù)荷而增加[30]，通過去乙?；瘯?huì)對(duì)心肌起到抗肥大作用。因此，調(diào)控Sirtuins家族某些成員活性，對(duì)高血壓的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

2.4 Sirtuins家族與心力衰竭 心力衰竭是各種原因?qū)е碌男呐K泵功能受損，其病理生理基礎(chǔ)與血管功能障礙、心肌細(xì)胞壞死、心肌肥厚、間質(zhì)纖維化等導(dǎo)致的心臟重塑相關(guān)。Ma等[31]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1參與單萜苯酚Bakuchiol對(duì)糖尿病性心肌病小鼠心臟功能、心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大和心肌細(xì)胞凋亡的改善過程，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，Bakuchiol的保護(hù)作用很大程度上歸因于SIRT1/核因子—紅系2相關(guān)因子2信號(hào)通路的顯著激活，最終通過提高抗氧化劑的產(chǎn)生和減少ROS的生成來加強(qiáng)心臟抗氧化能力。由此表明，SIRT1在糖尿病性心肌病中發(fā)揮保護(hù)作用，干預(yù)SIRT1可能對(duì)糖尿病性心肌病心臟功能和纖維化程度的改善提供幫助。除SIRT1外，SIRT3與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展更是密不可分。Zeng等[32]研究顯示，SIRT3可介導(dǎo)EC代謝障礙，從而促使EC/壁細(xì)胞/心肌細(xì)胞的通訊中斷和冠狀動(dòng)脈微血管稀疏，進(jìn)一步促進(jìn)心肌細(xì)胞缺氧和心肌纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致舒張功能障礙型心力衰竭，機(jī)制可能與SIRT3在EC中調(diào)節(jié)糖酵解和線粒體呼吸之間的代謝轉(zhuǎn)換相關(guān)。因此，調(diào)節(jié)SIRT3可能通過改善EC代謝從而減少心力衰竭的發(fā)生。此外，Palomer等[33]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞纖維化和炎性反應(yīng)，進(jìn)而影響心力衰竭的進(jìn)展，在這個(gè)過程中基因FOS的表達(dá)會(huì)增加，因此推測(cè)SIRT3可通過參與FOS/激活蛋白-1通路參與以上過程。因此，嘗試通過對(duì)SIRT3在心血管疾病早期的干預(yù)來預(yù)防心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展似乎可行，但仍需大量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)及人群調(diào)查來證實(shí)。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，Sirtuins家族在心血管疾病中的保護(hù)作用和潛在的治療策略非常顯著，其各成員直接或間接參與動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、高血壓、心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生及發(fā)展，這對(duì)于研究CVD相關(guān)的發(fā)病機(jī)制提供了大量證據(jù)，但目前機(jī)制尚未完全清楚。現(xiàn)有證據(jù)表明，Sirtuins家族大部分成員對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有利影響，但SIRT5有促癌作用，其他成員是否存在不利影響，仍然值得探索。在未來，操縱Sirtuins家族有望成為預(yù)防和治療心血管疾病和其他與衰老相關(guān)疾病的重要手段。