無低血糖癥的外源性胰島素自身免疫綜合征1例

歐倩瀅，林樂，韋華，魏偉平，全會標(biāo)

患者，女，66歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高4年，咽痛伴惡心、嘔吐2 d”于2019年9月16日入院?；颊?年前出現(xiàn)多飲、多食、多尿，查FPG 16 mmol/L，2 hPG 21.2 mmol/L，診斷為糖尿病，予地特胰島素、二甲雙胍、西格列汀降糖。后自行改成二甲雙胍、格列吡嗪降糖治療。入院前1個月監(jiān)測FPG 18 mmol/L，2 hPG >20 mmol/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予加用甘精胰島素，之后監(jiān)測2 hPG仍大于18 mmol/L，未監(jiān)測FPG。入院前20 d出現(xiàn)頭暈、疲勞，入院前2 d出現(xiàn)咽痛，伴惡心、嘔吐、上腹痛。既往無甲狀腺功能亢進(jìn)、高血壓、慢性肝病史,近期無特殊藥物使用史。查體：T 37.4℃，P 83次/min，R 20次/min，BP 126/66 mmHg。BMI 22.14 kg/m2,輕度脫水貌,咽部稍充血。實(shí)驗(yàn)室檢查：血WBC 8.05×109/L，N 78.1 %；血糖 9.56 mmol/L，D-3羥丁酸 2.72 mmol/L；HbA1c13.6 %；CRP 15.15 mg/L；尿微量白蛋白/肌酐 111.1 mg/g，復(fù)查45.3 mg/g。血?dú)夥治觯簆H 7.311,BE -9.90 mmol/L。入院后予補(bǔ)液、降糖、抗感染治療。酸中毒糾正后予重組人胰島素、重組甘精胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖降糖，監(jiān)測FPG波動在4.0～7.6 mmol/L，2 hPG波動在11.7～26.6 mmol/L。入院后第3 d查空腹C肽5.10 nmol/L(正常參考值0.37～1.47 nmol/L)，餐后2 h C肽4.91 nmol/L。在繼續(xù)胰島素治療的情況下，入院第5 d復(fù)查空腹C肽2.78 nmol/L，餐后2 h C肽2.99 nmol/L,空腹胰島素>6 945 pmol/L(17.8～173 pmol/L)，餐后2 h胰島素>6 945 pmol/L。停用胰島素42 h后復(fù)查胰島功能，結(jié)果顯示空腹和餐后1 h、2 h、3 h胰島素均大于6 945 pmol/L，C肽水平同前。查胰島素抗體(IAA)>140 IU/ml(0～20 IU/ml)，胰島細(xì)胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體陰性。診斷為外源性胰島素導(dǎo)致的胰島素自身免疫綜合征。確診后改為二甲雙胍、阿卡波糖、西格列汀、潑尼松治療，F(xiàn)PG波動在11.1～17.2 mmol/L，2 hPG波動在10.2～23.8 mmol/L。14 d后停用潑尼松。患者出院后6個月內(nèi)一直予二甲雙胍、阿卡波糖、西格列汀降糖，F(xiàn)PG波動在10 mmol/L左右，2 hPG波動在12～18 mmol/L，C肽水平趨于正常。

討 論胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)是由于血中非外源性胰島素誘導(dǎo)產(chǎn)生高濃度免疫活性胰島素和高效價(jià)IAA,從而引起的嚴(yán)重低血糖癥。外源性胰島素自身免疫綜合征(exogenous insulin autoimmune syndrome，EIAS)是指由外源性人胰島素或胰島素類似物引起的IAS，最突出的表現(xiàn)是反復(fù)發(fā)作、嚴(yán)重的自發(fā)性低血糖癥。

外源性胰島素制劑具有一定的免疫原性，可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生IAA。據(jù)國內(nèi)外報(bào)道，在使用外源性胰島素的患者中IAA檢出率為21.5%～78.0%[1-3]。潛在的自身免疫性疾病、人類白細(xì)胞抗原分型、胰島素的純度和種類、胰島素的聚合狀態(tài)、胰島素的給藥途徑、接觸病毒感染等均與IAA的產(chǎn)生有關(guān)[4-5]。在使用外源性胰島素的2型糖尿病患者中，當(dāng)空腹胰島素/C肽>8.6或餐后2 h胰島素/C肽>17.8則提示體內(nèi)可能存在IAA，該比值越高，陽性的可能性越大[6]，此時需及時檢測IAA。當(dāng)IAA親和力高時，其與胰島素不斷結(jié)合，造成胰島素作用障礙，臨床表現(xiàn)為高血糖。當(dāng)IAA親和力降低時，胰島素大量解離，則出現(xiàn)嚴(yán)重的自發(fā)性低血糖。

EIAS目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有以下臨床表現(xiàn)的患者可考慮此?。?1)使用外源性胰島素后出現(xiàn)反復(fù)的嚴(yán)重的自發(fā)性低血糖，常在夜間和空腹出現(xiàn)低血糖；(2)免疫活性胰島素水平顯著升高，與C肽升高倍數(shù)分離；(3)IAA陽性；(4)排除胰島素瘤、胰島素抵抗綜合征等其他疾病導(dǎo)致的低血糖。

EIAS目前尚無統(tǒng)一的治療方案。主要治療措施有：停用胰島素，更換胰島素類似物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、血漿置換、免疫球蛋白等。營養(yǎng)干預(yù)(少食多餐、進(jìn)食低升糖指數(shù)的碳水化合物)和改善生活方式(餐后輕度有氧運(yùn)動、避免過度體力消耗或空腹運(yùn)動)也可能在改善癥狀方面發(fā)揮作用[7]。Kaneko等[8]報(bào)道的2型糖尿病患者在確診EIAS后給予利拉魯肽延緩胃排空、伏格列波糖減慢腸道葡萄糖的吸收、米格列奈促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌而取得良好的治療效果。報(bào)道指出內(nèi)源性分泌的胰島素可通過門脈系統(tǒng)直接快速作用于肝細(xì)胞并抑制餐后葡萄糖輸出，可有效控制餐后高血糖并減少被胰島素抗體結(jié)合的機(jī)會，因此可能有助于EIAS的血糖管理。Kobayashi等[9]在1例EIAS合并慢性腎臟病4期的患者中應(yīng)用碳酸氫鈉糾正代謝性酸中毒后同時糾正了清晨低血糖，其認(rèn)為血液的pH影響IAA和胰島素的解離，因此可以考慮使用碳酸氫鈉來協(xié)助EIAS的治療。EIAS本身具有自限性，預(yù)后良好，大約有1/2的患者在停用胰島素或更換胰島素劑型后低血糖發(fā)作可逐漸緩解。

本例患者予胰島素強(qiáng)化降糖，血糖波動大，按常規(guī)思路，考慮胰島功能差，但是異常升高的C肽水平引起了筆者警惕。通過進(jìn)一步檢查，發(fā)現(xiàn)極高水平的胰島素、IAA強(qiáng)陽性，最終確診EIAS。本例患者因無低血糖癥發(fā)作，因此臨床極易漏診，可能僅僅被當(dāng)做脆性糖尿病來處理。對于無低血糖癥發(fā)作的患者，并不能除外外源性胰島素自身免疫綜合征，應(yīng)完善胰島素抗體、胰島素釋放試驗(yàn)等檢查，以防漏診。