Hepatology|過氧化物酶體增殖物激活受體α通過YAP-TEAD信號通路促進肝臟增大和肝臟再生

過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)是內/外源物質代謝調控的關鍵核受體之一。Yes相關蛋白(YAP)是Hippo信號通路的核心調節(jié)元件，YAP激活后入核與轉錄因子TEAD結合，啟動下游基因表達，對肝臟大小起到重要調控作用。PPARα激動可致肝增大并在肝再生過程中發(fā)揮關鍵作用，但具體機制仍不清楚。該研究旨在揭示PPARα通過YAP-TEAD信號通路促進肝增大和肝再生的分子調節(jié)機制。

中山大學的Fan等采用野生型小鼠、肝細胞特異性Ppara敲除(Ppara△Hep)小鼠及2/3肝切除小鼠，確證PPARα激動劑促進肝增大及肝再生的作用；采用免疫組化染色方法，考察PPARα所致肝增大及肝再生過程中肝細胞的增大與增殖情況；采用多種分子生物學實驗證實PPARα通過影響YAP與TEAD的結合促進肝增大和肝再生；采用YAP-TEAD抑制劑小鼠模型，研究YAP-TEAD轉錄活性對PPARα所致肝增大作用的影響。最后利用AAV-YapshRNA小鼠和肝特異性Yap敲除(Yap△Hep)小鼠模型，證明PPARα所致肝增大是否依賴于YAP。

結果發(fā)現，PPARα激動劑WY-14643可顯著促進野生型、Pparafl/fl小鼠的肝增大和部分肝切小鼠的肝再生，但該作用在Ppara△Hep小鼠中消失。免疫組化分析顯示PPARα激動可致小鼠中央靜脈區(qū)肝細胞變大和門靜脈區(qū)肝細胞增殖。PPAR可促進YAP總蛋白表達增加，同時胞質磷酸化YAP含量減少，核內YAP含量升高；YAP下游CTGF、CYR61、ANKRD1和增殖相關蛋白CCNA1、CCND1、CCNE1等表達顯著上調。免疫共沉淀和共定位實驗證實PPAR與YAP具有潛在的蛋白相互作用，PPAR的E domain是PPAR與YAP蛋白互作的關鍵結合區(qū)域，PPAR激動可促進YAP核轉位。YAP-TEAD結合抑制劑維替泊芬能顯著抑制PPARα所致肝增大作用，提示YAP-TEAD轉錄活性在PPAR所致肝增大中發(fā)揮重要作用。AAV-YapshRNA小鼠和Yap△Hep小鼠中給予PPARα激動劑，肝增大作用消失，提示PPAR激動所致肝增大是YAP依賴性的。

本研究揭示了PPAR通過激活YAP-TEAD信號通路促進肝增大和肝再生，發(fā)現PPAR所致肝增大是YAP依賴性的，為PPAR作為促進肝再生的潛在靶點提供了理論依據和新證據。

摘譯自FAN S, GAO Y, QU A, et al. YAP-TEAD mediates PPAR α-induced hepatomegaly and liver regeneration in mice[J]. Hepatology, 2022, 75(1): 74-88. DOI: 10.1002/hep.32105.

(南方醫(yī)科大學，中山大學藥學院 畢惠嫦 范仕成 高悅 報道)