膽道惡性腫瘤系統(tǒng)治療與局部治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展

鄭康煉， 王曉東

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 介入治療科， 北京 100142

膽道惡性腫瘤(biliary tract cancer，BTC)是一種預(yù)后極差的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，由于缺乏典型的癥狀、體征，大多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)處于晚期。2009年的一項(xiàng)研究[1]發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)手術(shù)、全身化療或放射治療的晚期膽管癌患者的中位生存時(shí)間(median overall survival，mOS)僅有3.9個(gè)月；同期美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(memorial Sloan-Kettering cancer center，MSKCC)的一項(xiàng)研究[2]結(jié)果顯示，未經(jīng)治療的晚期膽囊癌(gallbladder cancer，GBC)的mOS只有6個(gè)月左右。近年的研究[3-5]發(fā)現(xiàn)，盡管肝外膽管癌的發(fā)病率在部分地區(qū)有所下降，但BTC的總體發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)仍呈不斷上升的趨勢(shì)。近年來(lái)BTC的治療進(jìn)展很多，本文就BTC的手術(shù)治療、全身治療、放射治療和介入治療的研究進(jìn)展系統(tǒng)綜述如下。

1 BTC的系統(tǒng)治療

1.1 手術(shù)治療進(jìn)展 手術(shù)切除一直以來(lái)都是BTC的根治性治療方法，但僅有大約20%的BTC患者在確診時(shí)有潛在的根治性手術(shù)切除機(jī)會(huì)[4,6-7]。

與其他腫瘤的根治性手術(shù)切除要求一樣，BTC的根治性手術(shù)切除也要求達(dá)到R0切除，方法包括肝段切除、半肝切除、擴(kuò)大肝切除、尾狀葉切除等聯(lián)合或不聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)的清掃[8-9]。在GBC方面，目前認(rèn)為單純膽囊切除術(shù)只適用于T1a期GBC，而T1b期以上的GBC則需進(jìn)行膽囊和膽囊周圍部分正常肝組織的切除以達(dá)到切緣陰性，同時(shí)還需進(jìn)行肝門(mén)淋巴結(jié)清掃。2018年的一項(xiàng)國(guó)際多中心研究[10]發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行擴(kuò)大切除的T1b期GBC患者的5年生存率與僅接受單純切除者相似，分別為95.5%和93.7%(P=0.496)。因此，對(duì)于T1b期GBC而言，是否進(jìn)行擴(kuò)大切除仍有待商榷。另外，肝移植在肝門(mén)膽管癌(perihilar cholangiocarcinoma，pCCA)中的根治性治療作用也得到廣泛認(rèn)可，但僅適用于經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的pCCA患者，如腫瘤直徑≤3 cm、無(wú)肝外轉(zhuǎn)移等。

盡管手術(shù)切除可以達(dá)到根治的目的，但研究發(fā)現(xiàn)大約50%的患者在根治性手術(shù)切除之后因復(fù)發(fā)而影響長(zhǎng)期生存[11-12]。2017年，一項(xiàng)回顧性研究[13]發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)后再次手術(shù)治療的BTC患者3年及5年生存率均明顯高于復(fù)發(fā)后接受化療或最佳支持治療者(3年生存率分別為38%、5.3%和0，5年生存率分別為19%、5.3%和0，P<0.000 1)。

輔助治療方面，西南腫瘤組織S0809研究[14]結(jié)果顯示，術(shù)后進(jìn)行吉西他濱聯(lián)合卡培他濱輔助化療同時(shí)聯(lián)合局部輔助放療，GBC和肝外膽管癌患者的mOS達(dá)到35個(gè)月。BILCAP研究[15]發(fā)現(xiàn)，BTC患者術(shù)后進(jìn)行卡培他濱輔助治療可以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，mOS為53個(gè)月，而術(shù)后未進(jìn)行卡培他濱輔助治療者的mOS為36個(gè)月(P=0.028)。此外，2020年的一項(xiàng)Meta分析[16]結(jié)果顯示，術(shù)后輔助放療可以明顯提高GBC和肝外膽管癌患者的5年生存率和局部疾病控制率。

新輔助治療方面，近期的研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療可以使局部進(jìn)展的BTC降期以滿足手術(shù)切除的要求，但其延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的作用仍存在爭(zhēng)議。

1.2 全身治療進(jìn)展

1.2.1 全身化療進(jìn)展 由于大多數(shù)BTC患者在確診時(shí)已無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)切除，因此對(duì)于全身化療目前仍是大多數(shù)不存在化療禁忌患者(如嚴(yán)重肝腎功能受損，總膽紅素大于2倍正常值上限等)首選的治療方法。2010年，ABC-02研究[19]結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC方案)治療BTC相比于單藥吉西他濱，能明顯延長(zhǎng)其生存時(shí)間，mOS分別為11.7個(gè)月和8.1個(gè)月(P<0.001)。因此，GC方案至今仍被認(rèn)為是BTC的標(biāo)準(zhǔn)一線全身化療方案。此外，JCOG113研究[20]結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)合替吉奧(GS方案)治療晚期BTC的效果與GC方案相當(dāng)，mOS分別為15.1個(gè)月和13.4個(gè)月(P=0.046)，因此GS方案在2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)(American Society of Clinical Oncology-Gastrointestinal Cancers Symposium，ASCO-GI)上被推薦為BTC的一線化療方案。近期，一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[21]結(jié)果顯示，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX方案)與吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GEMOX方案)在治療進(jìn)展期BTC方面療效相當(dāng)，mOS分別為10.4個(gè)月和10.6個(gè)月(P=0.131)，因此這兩種方案也被推薦為BTC化療的一線可選方案。

三藥聯(lián)合方面，吉西他濱、順鉑和替吉奧(GCS方案)的三藥方案在2018年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO)上被推薦為BTC一線化療方案； 2019年的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[22]結(jié)果顯示，吉西他濱、順鉑和白蛋白紫杉醇的三藥方案也能有效治療BTC，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(median progression-free survival，mPFS)和mOS分別為11.8個(gè)月和19.2個(gè)月，需要Ⅲ期臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

二線化療方面，近期發(fā)表的一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床研究[23]對(duì)比了mFOLFOX方案聯(lián)合積極癥狀控制(active symptom control，ASC)及ASC作為BTC二線治療方案的效果，結(jié)果證實(shí)相比于單純ASC，mFOLFOX聯(lián)合ASC方案能有效提高GC方案治療后進(jìn)展的BTC患者的6個(gè)月及12個(gè)月生存率。因此，mFOLFOX方案被推薦為BTC的二線化療方案。

1.2.2 靶向治療進(jìn)展 BTC發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中存在多條信號(hào)通路的異常或基因突變，近年來(lái)針對(duì)這些信號(hào)通路的異常也開(kāi)展了多項(xiàng)相應(yīng)的臨床研究。2020年，ESMO會(huì)議報(bào)道了FOENIX-CCA2研究[24]的結(jié)果，顯示單藥Futibatinib治療存在FGFR2基因融合或重排的GC方案治療后進(jìn)展的肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA)患者，mPFS達(dá)到7.2個(gè)月，客觀反應(yīng)率(overall response rate，ORR)和疾病控制率分別為37.3%和82.1%；2021年ASCO-GI會(huì)議上報(bào)道的BGJ398研究[25]結(jié)果顯示，F(xiàn)GFR選擇性酪氨酸酶抑制劑Infigratinib治療存在FGFR2基因融合或重排的經(jīng)吉西他濱為基礎(chǔ)的方案治療后進(jìn)展的晚期BTC，ORR為23.1%，mPFS達(dá)到7.3個(gè)月。ClarIDHy研究[26]結(jié)果顯示，相比于安慰劑，單藥Ivosidenib能有效延長(zhǎng)攜帶IDH1突變的經(jīng)治BTC患者的mPFS(2.7個(gè)月 vs 1.4個(gè)月，P<0.000 1)。ROAR研究[27]入組43例經(jīng)全身化療進(jìn)展的BRAFV600E突變的BTC患者，結(jié)果顯示經(jīng)dabrafenib聯(lián)合trametinib治療后，ORR為47%，mPFS 達(dá)到9個(gè)月，mOS達(dá)到14個(gè)月。SUMMIT研究[28]的部分結(jié)果在2021年ASCO-GI會(huì)議上得以更新，該研究中neratinib治療經(jīng)吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物治療后進(jìn)展的攜帶HER2突變的BTC患者，ORR為12%，mPFS為2.8個(gè)月，mOS為5.4個(gè)月。

其他靶向治療方面，目前多項(xiàng)針對(duì)血管內(nèi)皮生成因子通路的靶向藥物治療BTC的臨床研究都沒(méi)能獲得令人滿意的結(jié)果。盡管多靶點(diǎn)的靶向藥暫時(shí)還沒(méi)有Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)， 但REACHIN研究[29]結(jié)果顯示，對(duì)于全身化療失敗的BTC，在主要觀察終點(diǎn)PFS上，瑞戈非尼優(yōu)于最佳支持治療(3.0個(gè)月 vs 1.5個(gè)月，P=0.004)，因此作為二線治療的推薦用藥。

1.2.3 免疫治療進(jìn)展 美國(guó)FDA于2017年批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療存在MSI-H或dMMR的惡性腫瘤而不論其組織來(lái)源，但在KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究中單藥帕博利珠單抗治療BTC的效果有限，其中KEYNOTE-158研究中獲得的mOS和mPFS分別只有7.4個(gè)月和2個(gè)月[30]。另外，2020年的一項(xiàng)多中心 Ⅱ 期臨床研究[31]結(jié)果顯示，單藥納武單抗治療經(jīng)治晚期BTC，ORR達(dá)到22%，中位OS達(dá)到14.24個(gè)月。

免疫聯(lián)合化療方面，2020年ASCO會(huì)議報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[32]結(jié)果顯示，GC方案聯(lián)合Durvalumab組作為一線方案治療BTC，ORR達(dá)到73.4%，mOS達(dá)到18.1個(gè)月；而GC方案聯(lián)合Durvalumab+tremelimumab組的ORR為73.3%，mOS為20.7個(gè)月。靶向聯(lián)合免疫方面，ASCO2021上報(bào)道的LEAP-005單臂Ⅱ期臨床研究[33]結(jié)果顯示，侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療一線治療后進(jìn)展的BTC，ORR為10%，mPFS為6.1個(gè)月，mOS為 8.6個(gè)月。ASCO-GI2021上報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果[34]顯示，安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療一線治療后進(jìn)展的BTC，ORR為31.58%，mPFS 為6.5個(gè)月。2020年ESMO會(huì)議報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[35]結(jié)果顯示，全身化療(GEMOX方案)、免疫治療(特瑞普利單抗)和靶向治療(侖伐替尼)聯(lián)合治療不可切除iCCA，ORR為80%，DCR為93.3%，mPFS為10.0個(gè)月，12個(gè)月生存率達(dá)73.3%(ASCO2021更新[36])，這一結(jié)果還需Ⅲ期臨床研究驗(yàn)證。

免疫治療與其他治療方法的聯(lián)合方面，如免疫聯(lián)合血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抑制劑、雙免疫治療等，盡管目前已有臨床研究初步證實(shí)了其在BTC治療中的療效和安全性，但未能獲得令人滿意的結(jié)果，仍然需要更多的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證[37]。

2 BTC的局部治療

2.1 放射治療進(jìn)展 放射治療并非適合于所有BTC患者，目前主要用于iCCA和手術(shù)切除后的BTC患者，并且多與全身化療聯(lián)合。有研究顯示，對(duì)于不可切除同時(shí)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的膽管癌，放射治療有利于患者的疼痛控制以及膽管減壓。2011年，美國(guó)杜克大學(xué)的一項(xiàng)回顧性研究[38]發(fā)現(xiàn)，不可切除的肝外膽管癌患者接受放射治療后2年生存率和局部控制率分別為22%和71%。對(duì)于iCCA，2016年美國(guó)安德森癌癥中心的一項(xiàng)回顧性研究[39]顯示，生物有效劑量大于80.5 Gy時(shí)iCCA患者的局部控制率和長(zhǎng)期生存率均有所提升。

2016年，在一項(xiàng)納入37例局部進(jìn)展而無(wú)肝外轉(zhuǎn)移的iCCA患者的Ⅱ期臨床研究[40]中，Theodore等對(duì)這些患者采取了高劑量低分割質(zhì)子束進(jìn)行治療，平均輻射劑量為58 Gy，最終mOS為22.5個(gè)月，但3級(jí)以上不良事件發(fā)生率小于10%。2019年，美國(guó)斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)[41]對(duì)40例接受立體定向放射治療的膽管癌患者(iCCA患者25例，pCCA患者15例)進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，在平均輻射劑量為40 Gy的立體定向放射治療后，mOS達(dá)到23個(gè)月，同時(shí)pCCA患者在接受立體定向放射治療后預(yù)后比iCCA差，mOS分別為10個(gè)月和23個(gè)月(P=0.018)。

2.2 介入治療進(jìn)展

2.2.1 經(jīng)皮穿刺消融治療進(jìn)展 經(jīng)皮穿刺消融治療在DSA、CT或超聲的引導(dǎo)下，將消融針插入腫瘤內(nèi)，通過(guò)物理或者化學(xué)方法使腫瘤組織壞死，主要包括微波消融(microwave ablation，MWA)、冷凍消融、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)和不可逆電穿孔(irreversible electroporation，IRE)。

目前MWA、冷凍消融和RFA主要用于治療iCCA，但有關(guān)研究的樣本量都相對(duì)較少。近期的一項(xiàng)多中心回顧性研究[42]結(jié)果顯示，MWA治療病灶≤4 cm的iCCA患者后1年、3年、5年及80個(gè)月生存率均明顯高于進(jìn)行RFA治療者(1年生存率分別為93%和86%，3年生存率分別為67%和29%，5年生存率分別為60%和14%，80個(gè)月生存率分別為58%和0，P<0.005)。

IRE是一種非熱能性消融方法，通過(guò)高壓電脈沖破壞腫瘤細(xì)胞膜，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡以治療腫瘤，目前主要用于治療pCCA和部分毗鄰膽管或血管的iCCA。2020年，一項(xiàng)前瞻性研究[43]結(jié)果顯示，15例接受IRE治療的BTC患者(iCCA患者8例，pCCA患者7例)的平均OS達(dá)到18個(gè)月，同時(shí)僅4例患者出現(xiàn)IRE相關(guān)的并發(fā)癥。但目前IRE治療BTC的相關(guān)研究仍相對(duì)有限。

2.2.2 經(jīng)動(dòng)脈介入治療進(jìn)展

膽道惡性腫瘤中的iCCA、pCCA和GBC的供血?jiǎng)用}主要來(lái)自于肝動(dòng)脈，而正常肝組織的供血主要來(lái)自于門(mén)靜脈，這為BTC的經(jīng)動(dòng)脈介入治療提供了解剖基礎(chǔ)，可以在不嚴(yán)重?fù)p傷正常肝功能的前提下達(dá)到治療腫瘤的目的。目前用于治療BTC的經(jīng)動(dòng)脈介入治療方法主要有經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、選擇性內(nèi)照射治療(selective internal radiation therapy, SIRT)和肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)。

2.2.2.1 TACE進(jìn)展 目前TACE主要用于治療iCCA，包括：傳統(tǒng)化療栓塞(conventional TACE，cTACE)和載藥微球化療栓塞(drug-eluting beads TACE，DEB-TACE)。

2011年，一項(xiàng)回顧性研究[44]結(jié)果發(fā)現(xiàn)cTACE對(duì)iCCA有一定的治療效果，mOS達(dá)到20個(gè)月。同年，一項(xiàng)多中心前瞻性研究[45]發(fā)現(xiàn)，攜載伊立替康和表阿霉素的DEB-TACE能有效治療iCCA，mOS達(dá)到17.5個(gè)月。2012年，Kuhlmann等[46]在一項(xiàng)對(duì)比cTACE、DEB-TACE及全身化療對(duì)于不可切除膽管癌治療作用的研究中發(fā)現(xiàn)，相比于cTACE，DEB-TACE能更好延長(zhǎng)不可切除膽管癌患者的生存時(shí)間，mOS分別為11.7個(gè)月和5.7個(gè)月，同時(shí)DEB-TACE治療不可切除膽管癌的療效未能顯著超過(guò)GEMOX方案，mOS分別為11.7個(gè)月和11個(gè)月。

2020年一項(xiàng)Meta分析[47]指出，術(shù)后進(jìn)行TACE輔助治療盡管不能提高iCCA患者的3年和5年生存率，但1年生存率在TACE輔助治療后明顯提高。與其他治療方法的聯(lián)合上，近期的一項(xiàng)回顧性研究[48]發(fā)現(xiàn)，TACE同期進(jìn)行MWA治療晚期iCCA療效顯著，2年生存率達(dá)到61.5%，mOS高達(dá)19.5個(gè)月。

2.2.2.2 SIRT進(jìn)展 SIRT在BTC治療中的應(yīng)用主要是釔90-SIRT(yttrium-90 SIRT，90Y-SIRT)，主要用于治療iCCA。2008年Ibrahim等[49]報(bào)道了24例iCCA患者經(jīng)90Y-SIRT治療后，ORR高達(dá)86%，mOS達(dá)14.9個(gè)月，同時(shí)僅4例患者出現(xiàn)3度白蛋白減少，1例患者出現(xiàn)3度膽道毒性。

2020年，一項(xiàng)多中心回顧性研究[50]對(duì)14例iCCA患者采用90Y-SIRT作為一線方案進(jìn)行治療，mPFS和mOS分別達(dá)到11個(gè)月和16個(gè)月。與其他方法的聯(lián)合上，2019年的一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究[51]結(jié)果顯示，全身化療(GC方案)聯(lián)合90Y-SIRT作為一線方案治療iCCA，mPFS達(dá)到14個(gè)月，mOS達(dá)到22個(gè)月，但與治療相關(guān)的3度或4度不良事件的發(fā)生率達(dá)到71%。因此SIRT在BTC治療中的有效性及安全性仍需更多的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。

2.2.2.3 HAIC進(jìn)展 2015年，一項(xiàng)Meta分析[52]顯示，與cTACE、DEB-TACE和90Y-SIRT相比，HAIC治療不可切除iCCA的療效最好，mOS分別為12.4個(gè)月、13.9個(gè)月、12.3個(gè)月和22.4個(gè)月(P<0.001)。2018年，一項(xiàng)多中心大樣本回顧性研究結(jié)果[53]顯示，手術(shù)切除相比于經(jīng)動(dòng)脈介入治療并沒(méi)有明顯延長(zhǎng)多灶性iCCA患者的生存時(shí)間，mOS分別為20個(gè)月和16個(gè)月(P=0.627)；進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，HAIC治療多灶性iCCA的療效優(yōu)于手術(shù)切除和TACE，mOS為39個(gè)月，明顯長(zhǎng)于手術(shù)切除組的20個(gè)月(P=0.030)和TACE組的15個(gè)月(P=0.028)。

在pCCA的治療上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院2017年發(fā)表于Radiology的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[54]結(jié)果顯示，HAIC治療不可切除pCCA， ORR達(dá)到67.6%，DCR達(dá)到89.2%，mPFS和mOS分別為12.2和20.5個(gè)月。在GBC的治療上，2020年的一項(xiàng)回顧性研究[55]結(jié)果表明，HAIC灌注奧沙利鉑和氟尿嘧啶能安全、有效治療晚期GBC。該研究中26例晚期GBC患者中包括6例全身化療后進(jìn)展的患者、8例其他方法治療后進(jìn)展的患者和9例存在全身化療禁忌的患者，經(jīng)HAIC灌注奧沙利鉑和氟尿嘧啶后，mPFS達(dá)到10個(gè)月，mOS達(dá)到13.5個(gè)月。

與全身化療的聯(lián)合上，2014年的一項(xiàng)研究[56]結(jié)果顯示，靜脈輸注吉西他濱聯(lián)合HAIC灌注順鉑和氟尿嘧啶治療晚期iCCA，mOS達(dá)22.3個(gè)月。2020年， MSKCC的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[57]顯示，HAIC灌注FUDR聯(lián)合GEMOX全身化療治療不可切除的iCCA，mPFS高達(dá)11.8個(gè)月，mOS達(dá)25個(gè)月。

2.2.3 經(jīng)膽道介入治療

目前BTC的經(jīng)膽道介入治療方法主要有膽道支架置入術(shù)、膽道粒子支架置入術(shù)或膽道粒子條聯(lián)合膽道支架置入術(shù)以及光動(dòng)力學(xué)療法(photodynamic therapy，PDT)，其中對(duì)BTC起治療作用的主要是后兩者。

2.2.3.1 膽道粒子支架置入術(shù)或膽道粒子條聯(lián)合膽道支架置入術(shù)進(jìn)展 膽道粒子支架置入術(shù)或膽道粒子條聯(lián)合膽道支架置入術(shù)盡管技術(shù)完成難度相對(duì)較高，但可以使存在梗阻性黃疸的BTC患者緩解黃疸的同時(shí)，控制局部腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)支架通暢時(shí)間。2018年,一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[58]對(duì)比了膽道粒子支架及普通膽道支架對(duì)于惡性膽道梗阻患者的治療作用，結(jié)果顯示，進(jìn)行膽道粒子支架置入術(shù)的患者mOS及90 d、180 d和360 d支架通暢率均明顯高于進(jìn)行普通膽道支架置入術(shù)者，前者90 d、180及360 d支架通暢率分別為15%、27%和33%，后者90 d、180 d及360 d支架通暢率分別為9%、16%和21%(P=0.010)。

2.2.3.2 PDT進(jìn)展 目前PDT多與其他治療方法聯(lián)合用于治療肝外膽管癌。2014年，一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)[59]果顯示，PDT聯(lián)合替吉奧治療不可切除pCCA效果明顯優(yōu)于單純PDT治療，mPFS分別為10個(gè)月和2個(gè)月(P=0.009)，mOS分別為17個(gè)月和8個(gè)月(P=0.005)。2018年，一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床研究[60]結(jié)果顯示，PDT聯(lián)合膽道支架置入治療局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性BTC效果不如單純膽道支架置入，mOS分別為6.2個(gè)月和9.8個(gè)月(P=0.048)。因此， PDT在BTC治療中的應(yīng)用仍存在一定的爭(zhēng)議。

3 小結(jié)與展望

BTC預(yù)后差，發(fā)病率不斷升高，早期患者能通過(guò)手術(shù)切除獲益，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，多數(shù)患者在確診時(shí)失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)。進(jìn)展期BTC的標(biāo)準(zhǔn)治療依然是全身化療，除了GC標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，也有多個(gè)以吉西他濱為主的兩藥和三藥化療方案作為推薦方案，二線治療有FOLFOX全身化療、瑞戈非尼等?；谏锇袠?biāo)的靶向治療如FGFR2、IDH1抑制劑在膽管癌取得了初步療效，免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其與化療和靶向藥的聯(lián)合治療也在逐漸探索中，并且顯示出了一定價(jià)值。放射治療、消融治療適合于肝內(nèi)局限性病變，經(jīng)動(dòng)脈介入治療如TACE、SIRT、HAIC在進(jìn)展期膽道惡性腫瘤中有較好的局部控制作用，其中HAIC的治療價(jià)值更加值得探索和使用。同時(shí)全身治療聯(lián)合局部治療手段在膽道惡性腫瘤的治療中展現(xiàn)出了更好的治療價(jià)值，因此未來(lái)膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的治療需要多學(xué)科的聯(lián)合治療，這是治療膽道惡性腫瘤的發(fā)展方向，也將為膽道惡性腫瘤患者帶來(lái)更多的臨床獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：鄭康煉負(fù)責(zé)文獻(xiàn)搜索和整理，撰寫(xiě)論文；王曉東負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。