范永升教授運用青蒿治療SLE臨床經(jīng)驗

郭瀅 謝冠群 范永升（指導(dǎo)）

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

范永升教授為首屆全國名中醫(yī)、岐黃學(xué)者、浙江省中醫(yī)藥學(xué)會會長，從事風(fēng)濕免疫病的臨床、科研及教學(xué)工作40余年，善于運用中西醫(yī)結(jié)合方法辨治風(fēng)濕免疫病，其中對于解毒祛瘀滋陰法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）尤有研究。 范教授通過幾十年的臨床研究和不斷總結(jié)，臨床上對每一味藥的使用都細(xì)致入微。范教授認(rèn)為，SLE本虛標(biāo)實，虛實夾雜，以肝腎陰虛為本，熱邪、血瘀、水飲為標(biāo)，其中熱毒較甚，且易于深伏于里是SLE遷延難愈的重要原因，因此在治療上除了清熱解毒之外，也以透邪外出為重要治法[1-2]。青蒿性寒，味苦辛，具有清透虛熱、涼血除蒸、解暑截瘧等作用，青蒿鱉甲湯是以青蒿為君的著名方劑，青蒿與鱉甲配伍，辛香透散，善使陰分伏熱透達(dá)外散。近幾年開展的藥理學(xué)研究也證實，青蒿素具有一定的免疫抑制活性，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SLE等自身免疫性疾病都具有不同程度的治療作用[3]。范教授根據(jù)臨床經(jīng)驗，將SLE分為輕型和重型兩個大類，而在這兩種SLE的治療中都充分運用了青蒿，現(xiàn)將范教授臨床運用青蒿治療SLE的經(jīng)驗總結(jié)如下，以饗同道。

1 SLE輕型陰虛兼有熱毒，治以清熱解毒

熱毒是SLE患者的主要病理因素，SLE輕型患者多為素體虛弱，陰津虧損，燥熱內(nèi)生，陰虛致熱，往往熱毒不明顯，發(fā)熱以低熱不退為主，皮疹一般不鮮艷，伴有口干、咽干、耳鳴目眩、關(guān)節(jié)酸痛。有研究發(fā)現(xiàn)，陰虛內(nèi)熱證約占SLE中醫(yī)證候的70%，20%的急性期患者經(jīng)治療后也逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)殛幪搩?nèi)熱[4]。范教授認(rèn)為，輕型治療當(dāng)以清解為主，應(yīng)避免運用大寒大苦之藥?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗诽拼醣⒃弧皦阉?，以制陽光”，用苦寒瀉火法治療陰虛火熱，則陰更傷、熱更甚。因此范教授臨床治療SLE自擬解毒祛瘀滋陰方，全方以干地黃清熱涼血滋陰為君藥，白花蛇舌草、青蒿、升麻清熱解毒、消斑利濕為臣藥，如果熱毒深入血分，可再加入涼血之品；若腰酸明顯者，可以加桑寄生、狗脊補益肝腎，烏梢蛇祛風(fēng)通絡(luò)；對于脫發(fā)者，加制何首烏補肝腎、益精血。

2 SLE輕型余邪內(nèi)伏，治以透邪滋陰

SLE后期，邪毒深伏，耗液傷陰，正氣虧虛，無力托邪外達(dá)，癥見“體倦乏力，勞則發(fā)熱，舌紅少苔，脈細(xì)”。伏邪在里，兼有陰虧，應(yīng)以透解為其治療大法，“透”者，通也，顯也，所以治療SLE后期余邪內(nèi)伏，宜采用養(yǎng)陰托透之法扶正祛邪，以促伏邪外達(dá)為順。范教授在治療上重用青蒿，取其芳香清熱透絡(luò)，導(dǎo)邪外出。此時余邪內(nèi)伏，既有傷陰之象，又有熱毒之證，若純用滋陰藥物，則有滋膩戀邪的后果；若單用大苦大寒之藥物，則又有傷陰之弊。

在配伍上，青蒿可以合鱉甲滋陰入絡(luò)搜邪，兩藥合用滋陰中有清熱，清熱中能透邪，養(yǎng)陰而不斂邪，祛邪而不傷正?！稖夭l辨》中就有青蒿鱉甲湯的用法，吳瑭[5]自釋：“此方有先入后出之妙，青蒿不能直入陰分，有鱉甲領(lǐng)之入也；鱉甲不能獨出陽分，有青蒿領(lǐng)之出也。”青蒿合金銀花，金銀花清熱解毒消癰、宣散透邪、涼血止痢，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，金銀花有抗炎作用，且既能抑制炎性滲出，又能抑制炎性增生[6]，與青蒿合參，加強清營護陰功效。

3 SLE重型肝郁血瘀，治以清膽理氣

SLE發(fā)病可能直接損傷肝臟而表現(xiàn)為狼瘡性肝炎，也有的患者因為大量使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物，導(dǎo)致“藥邪”壅滯于體內(nèi)，引起肝郁血瘀。肝郁血瘀型SLE一般為重型SLE，以脅脹噯氣、脅下疼痛為主要癥狀，以脈澀、舌暗或有瘀斑、納呆乏力、皮疹色暗或有瘀等為次要癥狀；肝功能檢查見谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，自身抗體檢查提示抗線粒體抗體陽性。

范教授一般以蒿芩清膽湯清膽理氣、清泄?jié)駸嶂委熯@一型SLE。方中以青蒿、黃芩為君藥，以其苦寒之性清肝膽之熱；而溫膽湯中的竹茹、半夏、陳皮、枳殼則可以清熱化痰理氣；加以碧玉散清熱解毒，適用于SLE重型活動期。臨證時也可用柴胡配伍青蒿，兩藥相須，能疏肝開郁，而使內(nèi)郁之熱得以宣散，柴胡使用過多會傷人體之陰，與青蒿配伍則可緩解其傷陰之力。而青蒿配伍白芍，白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗，SLE的性質(zhì)本虛標(biāo)實，以腎陰虧虛為本，所以在疾病后期，范教授常用酸甘斂陰之品補其腎陰。

4 青蒿的現(xiàn)代作用機制

SLE是累及多系統(tǒng)的復(fù)雜性風(fēng)濕免疫病，病程纏綿，臨床中變證多，證候變化也較快，屬頑癥痼疾。范教授在臨床治療中將西醫(yī)辨病與中醫(yī)辨證有機結(jié)合，并且善于使用青蒿。青蒿中含有結(jié)構(gòu)類型多樣的化學(xué)成分，主要有倍半萜、二萜、黃酮、香豆素、苯丙酸和揮發(fā)油等[7]，具有抗瘧疾、抗腫瘤、抑菌殺蟲、解熱抗炎、免疫調(diào)節(jié)等藥理活性?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素能夠通過上調(diào)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1表達(dá)和下調(diào)Gadd45a表達(dá)，升高SLE小鼠CD4+T細(xì)胞基因組的DNA甲基化水平，從而減少自身免疫抗體產(chǎn)生[8-9]。臨床研究證實，青蒿及其衍生物對于SLE有雙向調(diào)節(jié)的作用。以青蒿為主要藥物的青蒿鱉甲湯、解毒祛瘀滋陰方等中藥內(nèi)服聯(lián)合西藥療法在改善SLE癥狀，如中醫(yī)證候評分，SLE疾病活動（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）評分以及實驗室指標(biāo)補體C3、C4，抗核抗體水平，降低患者的不良反應(yīng)發(fā)生率方面均優(yōu)于單純西藥療法，具有增效減毒作用，尤其是治療陰虛型SLE較對照組有明顯改善[10]。

5 病案舉隅

5.1 輕型患者 黃某，女性，42歲，2020年1月16日初診。主訴：反復(fù)面部紅斑15年。患者15年前無明顯誘因下出現(xiàn)頭痛，自行服藥后癥狀未緩解，至浙江省人民醫(yī)院就診，查抗核抗體1:80，抗雙鏈DNA抗體（+），確診為SLE，予強的松4片/d，羥氯喹1片/d口服治療，后遵醫(yī)囑將強的松逐漸減量至1片/d，兩頰片狀紅斑反復(fù)發(fā)作。目前服用強的松1片/d，羥氯喹1片/d，面部皮疹顏色不深，雙上肢小關(guān)節(jié)偶有游走性疼痛，胃納一般，大便難解，多日一行，夜寐不安。查體：神清，精神可，兩頰紅色片狀皮疹，雙肺呼吸音清，心律齊，無雜音，無壓痛，移動性濁音（-），雙下肢無水腫，舌質(zhì)紅，有齒印，質(zhì)中裂，苔薄，脈細(xì)。血常規(guī)：白細(xì)胞3.30×109/L。 抗核抗體1:120，抗雙鏈DNA抗體（+），補體C3、C4均偏低。 西醫(yī)診斷：SLE（SLEDAI評分9分）；中醫(yī)診斷：陰陽毒，辨證：陰虛內(nèi)熱。擬益氣養(yǎng)陰、解毒祛瘀為治，方用解毒祛瘀滋陰方加減：生地黃15 g，赤芍15 g，牡丹皮12 g，青蒿30 g，佛手9 g，生當(dāng)歸10 g，升麻9 g，醋鱉甲（先煎）12 g，生甘草9 g。 共14劑，水煎服，每日2次。服用14劑后，患者自覺面部皮疹顏色消退，自行于當(dāng)?shù)剞D(zhuǎn)方14劑，繼續(xù)服用。

2020年2月13日復(fù)診?；颊咭騽诶鄢霈F(xiàn)乏力，四肢關(guān)節(jié)游走性疼痛加劇，余癥尚可，在原方的基礎(chǔ)上去當(dāng)歸，加黃芪15 g、醋延胡索10 g、木瓜12 g。 服用1個月后，患者訴關(guān)節(jié)疼痛癥狀改善，繼續(xù)予益氣養(yǎng)陰、解毒祛瘀為治?；颊吣壳爸T癥穩(wěn)定，繼續(xù)予西藥聯(lián)合中藥治療，復(fù)查白細(xì)胞4.5×109/L，乏力癥狀好轉(zhuǎn)。

按：本例患者SLEDAI評分為9分，為SLE輕度活動期，患者確診已有15年余，長期服用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，先天稟賦不足，加上后天失養(yǎng)，邪稽而不解，久則深入，累及血脈，出現(xiàn)面部暗紅色紅斑；風(fēng)濕熱邪由肌表入經(jīng)絡(luò)，痹阻氣血，則肌肉酸楚、關(guān)節(jié)游走性疼痛；舌質(zhì)紅，有齒印，質(zhì)中裂，苔薄，脈細(xì)，為陰虛內(nèi)熱之癥。在治療上范教授沒有選用大黃、石膏等大寒大苦之藥，而是用解毒祛瘀滋陰方加減，清熱解毒、益氣滋陰。方中生地黃、牡丹皮、青蒿、升麻清熱解毒消斑，鱉甲滋陰退熱，赤芍涼血化瘀，甘草解毒護中并調(diào)和諸藥，改善解患者面部紅斑、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀。治療過程中患者出現(xiàn)乏力，考慮長期服用西藥免疫力下降，加用黃芪，順應(yīng)病勢，健脾補氣；患者關(guān)節(jié)疼痛加劇，加用醋延胡索、木瓜轉(zhuǎn)筋通絡(luò)止痛。待患者癥狀穩(wěn)定，仍以益氣養(yǎng)陰、解毒祛瘀為治，病情穩(wěn)定。

5.2 重型患者 田某，女性，28歲，2020年5月7日初診。主訴：反復(fù)頭痛5年余，面部紅斑1年余?；颊?年前多次出現(xiàn)頭痛，自行服用止痛藥后緩解，未予重視。2017年7月29日因頭痛劇烈出現(xiàn)昏迷，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“癲癇大發(fā)作”，予卡馬西平抗癲癇治療后癥狀緩解。近年來患者反復(fù)頭痛，2020年4月再發(fā)癲癇后出現(xiàn)面部紅斑，伴有血小板、白細(xì)胞偏低，于浙醫(yī)一院查抗核抗體1:160，抗雙鏈DNA抗體 （+），確診“SLE”，曾予利妥昔單抗和糖皮質(zhì)激素治療，效果一般。后因出現(xiàn)蛋白尿，查尿蛋白（++），診斷為狼瘡腎炎（未做腎活檢）。

患者現(xiàn)服用潑尼松4片/d，他克莫司250 mg，2次/d。近日感頭痛，疼痛為脹痛，可自行緩解，偶有脅下疼痛，胃納一般，飯后易干嘔，夜寐一般，大便溏，小便黃，有泡沫。查體：神清，精神可，皮膚黏膜無皮疹，雙肺呼吸音清，心律齊，無雜音，無壓痛，移動性濁音（-），雙下肢輕度水腫，按之凹陷，可自行恢復(fù)，舌暗紅苔薄膩，脈沉細(xì)。血常規(guī)：白細(xì)胞4.30×109/L?？购丝贵w1:80，抗雙鏈DNA抗體（+），24 h尿蛋白3.7 g，谷丙轉(zhuǎn)氨酶56 U·L-1。 西醫(yī)診斷：SLE（SLEDAI評分18分）；中醫(yī)診斷：陰陽毒，辨證：肝郁血瘀證。治擬清熱化濕、平肝和胃，處方：青蒿30 g，黃芩9 g，黃柏9 g，枳殼12 g，竹茹12 g，陳皮6 g，茯苓12 g，半夏9 g，澤瀉9 g，金櫻子20 g，薏苡仁18 g，天麻6 g（先煎），甘草9 g。共14劑，水煎服，每日2次。服用14劑后，患者自覺頭痛有所好轉(zhuǎn)，自行于當(dāng)?shù)剞D(zhuǎn)方14劑繼服。后因外感，出現(xiàn)咽癢咳嗽，頭痛反復(fù)，自行服用中成藥（具體不詳）后咳嗽稍有緩解。

2020年6月18日復(fù)診。上方加桔梗6 g、蘇葉9 g宣肺止咳祛痰。服用1個月后，患者訴諸癥好轉(zhuǎn)，繼續(xù)予清熱化濕為治。患者目前諸癥穩(wěn)定，繼續(xù)予西藥聯(lián)合中藥治療。

按：本例患者SLE評分為18分，為SLE重型活動期?；颊呦忍旆A賦不足，后天失養(yǎng)，加之容易外感，邪稽而不解，久則深入，累及厥陰肝及少陰腎，導(dǎo)致濕熱內(nèi)蕰、肝郁血瘀；腎失封藏，則精微下泄出現(xiàn)蛋白尿；濕阻三焦，則小便黃；濕熱犯胃，胃氣上逆，出現(xiàn)飯后干嘔；肝郁則氣滯，肝失條達(dá)，不通則頭脹痛；舌暗紅苔薄膩，脈沉細(xì)為肝郁血瘀證之象。患者目前服用大劑量糖皮質(zhì)激素，“藥邪”壅滯于體內(nèi)。在治療上范教授用蒿芩清膽湯為基礎(chǔ)清熱化濕，加薏苡仁健脾開胃、利水消腫，茯苓、澤瀉、金櫻子補腎利水，改善患者狼瘡累及腎臟導(dǎo)致的蛋白尿等癥狀，并以天麻平肝止痛。治療過程中患者出現(xiàn)外感之證，考慮長期服用西藥免疫力下降，加用桔梗、蘇葉，順應(yīng)病勢。待患者外感癥狀好轉(zhuǎn)，仍以蒿芩清膽湯加減方為治，患者病情穩(wěn)定。

6 結(jié)語

SLE是一種系統(tǒng)性風(fēng)濕免疫病，至今尚無法根治，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑目前依然是治療SLE的關(guān)鍵和基礎(chǔ)藥物。糖皮質(zhì)激素的長期大劑量使用和免疫抑制劑的不當(dāng)使用均會引起腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷[11-13]，因此降低糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的不良反應(yīng)也成為重要的臨床研究課題。SLE臨床病情復(fù)雜，表現(xiàn)多種多樣，在不同時期均有不同證型及表現(xiàn)，范教授緊扣主要病機，辨證論治，提出“二型九證”辨證法。針對SLE的不同時期以及不同證型，范教授均運用青蒿配伍他藥辨證論治，分型治療。以青蒿之清熱解毒，治療SLE輕型陰虛兼有熱毒證；以青蒿之透邪滋陰，治療SLE輕型余邪內(nèi)伏證；以青蒿之清膽理氣，治療SLE重型肝郁血瘀證?，F(xiàn)代研究也為青蒿在SLE治療中的應(yīng)用提供了有力支持?？梢姡赟LE的臨床治療上，合理運用青蒿是值得深入研究的課題。范教授運用青蒿并配伍相關(guān)藥物，治療SLE療效顯著，其經(jīng)驗值得推廣學(xué)習(xí)。