血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、B細(xì)胞活化因子、膠質(zhì)酸性纖維蛋白與癲癇患者病情及認(rèn)知功能的相關(guān)性分析

霍 彥，姚麗珍，王 剛

(1.河南省直第三人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2.河南省職工醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

癲癇作為臨床常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，根據(jù)病因分為原發(fā)性、癥狀性和隱源性三種類(lèi)型，一般是由神經(jīng)遞質(zhì)失衡、軸突發(fā)芽、遺傳等多種病因引起的腦部神經(jīng)疾病，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)元異常放電等神經(jīng)功能失常現(xiàn)象，其中約有40 %的患者還伴有認(rèn)知功能障礙，且具有反復(fù)性、發(fā)作性、短暫性等特點(diǎn)，可發(fā)生于不同地域的各個(gè)年齡段，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)全球癲癇發(fā)病率正呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，目前已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。加上癲癇發(fā)作往往是突發(fā)的，沒(méi)有任何預(yù)兆，因此絕大多數(shù)患者發(fā)作時(shí)常會(huì)出現(xiàn)意外危害，長(zhǎng)期下去還會(huì)對(duì)其心理、記憶、行為、認(rèn)知造成嚴(yán)重影響[1，2]。相關(guān)研究顯示癲癇患者B細(xì)胞活化因子(BAFF)、白介素10(IL-10)等血清指標(biāo)與正常人群相比具有明顯差異，認(rèn)為其相關(guān)血清指標(biāo)與其疾病發(fā)作存在明顯相關(guān)性，可作為評(píng)估病情程度及預(yù)后的有效手段[3～5]。但有關(guān)血清指標(biāo)與癲癇患者病情及認(rèn)知功能的相關(guān)性的研究較少。當(dāng)前癲癇患者數(shù)量龐大，其病情、預(yù)后判斷與認(rèn)知功能障礙始終是一個(gè)需要持續(xù)深入研究的領(lǐng)域，本研究旨在分析血清血清BDNF、血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、膠質(zhì)酸性纖維蛋白(GFAP)水平與癲癇患者病情及認(rèn)知功能的關(guān)系，以期為臨床后續(xù)治療及預(yù)后提供有效依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年12月至2020年12月我院收治的74例癲癇患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)腦電圖檢查確診且符合有關(guān)癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②一周內(nèi)有癲癇發(fā)作；③依從性良好且臨床資料完整詳實(shí)；④患者及其家屬對(duì)本研究知情且同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦梗死、腦外傷等顱內(nèi)病變；②肝腎功能不全；③惡性腫瘤；④先天性心臟??；⑤嚴(yán)重精神疾病；⑥血液疾病；⑦無(wú)法配合工作或中途失訪者。根據(jù)國(guó)立癲癇嚴(yán)重程度評(píng)分量表(NHS3)將其分為全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作組(n=30例)與部分性發(fā)作組(n=44例)，其中全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作組男16例，女14例，年齡17～69歲[(41.62±7.03)歲]，受教育年限(9.12±3.11)年；部分性發(fā)作組男22例，女20例，年齡16～70歲[(40.87±6.95)歲]，受教育年限(9.28±2.77)年。收集同一時(shí)期于我院接受體檢的40例健康者作為對(duì)照組，男20例，女20例，年齡16～71歲[(40.91±7.11)歲]，受教育年限(9.21±3.18)年。各組一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法各組分別于空腹抽取靜脈血5 ml，于3000 r/min離心10 min后，取血清。以相同方法檢測(cè)血清BDNF、BAFF、GFAP水平，其中BDNF檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，試劑盒選擇xy-E10209上海信裕生物工程有限公司生產(chǎn)，按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作[7]；BAFF檢測(cè)：采用雙抗體夾心酶標(biāo)免疫分析法測(cè)定，試劑盒選擇CSB-E11912h北京方程嘉鴻科技有限公司生產(chǎn)，按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作[8]；GFAP檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫分析法測(cè)定，試劑盒選擇CSB-E08603m上海信裕生物工程有限公司生產(chǎn)，按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作[9]；癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度采用國(guó)立癲癇嚴(yán)重程度評(píng)分量表(NHS3)[10]評(píng)估：包括全身驚厥、身體損傷、頭痛、尿失禁、意識(shí)改變、夜間發(fā)作等7個(gè)條目，得分越高表示病情程度越嚴(yán)重；認(rèn)知功能采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)[11]評(píng)估：包括定向力10分、記憶力3分、注意力和計(jì)算力5分、回憶能力3分、語(yǔ)言能力9分，總分30分，分?jǐn)?shù)27～30分為正常，分?jǐn)?shù)<27為認(rèn)知功能障礙。以上診斷及量表評(píng)估均由2～3名神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師診斷。

1.3 觀察指標(biāo)①比較癲癇組與對(duì)照組血清BDNF、BAFF、GFAP水平及NHS3評(píng)分之間的差異。②比較全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作組與部分性發(fā)作組血清BDNF、BAFF、GFAP水平之間的差異。③記錄癲癇組與對(duì)照組各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分。④分析血清BDNF、BAFF、GFAP水平與病情嚴(yán)重程度及認(rèn)知功能的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson分析法進(jìn)行相關(guān)性分析；采用Logistic回歸分析影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癲癇組與對(duì)照組血清BDNF、BAFF、GFAP水平比較癲癇組血清BDNF水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，BAFF、GFAP水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 癲癇組與對(duì)照組血清血清BDNF、BAFF、GFAP水平比較

2.2 癲癇組不同病情嚴(yán)重程度患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平及NHS3評(píng)分比較全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作組BDNF水平低于對(duì)照組，BAFF、GFAP水平及NHS3評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 癲癇組不同病情嚴(yán)重程度患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平及NHS3評(píng)分比較

2.3 癲癇患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系高水平BAFF、GFAP為癲癇患者病情加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高水平BDNF為癲癇患者病情加重的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。BDNF與NHS3評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.389，P<0.001)，BAFF、GFAP與NHS3評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.401、0.425，P<0.001)。

表3 癲癇患者病情加重的影響因素分析

2.4 癲癇組與對(duì)照組認(rèn)知功能評(píng)分比較癲癇組MMSE總評(píng)分明顯低于對(duì)照組(t=58.096，P<0.05)，癲癇組中MMSE總評(píng)分<27分者有55例(74.32%)，且不同MMSE總評(píng)分患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4、表5。

表4 癲癇組與對(duì)照組認(rèn)知功能評(píng)分比較 (分)

表5 不同MMSE總評(píng)分患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平比較

2.5 癲癇患者血清BDNF、BAFF、GFAP水平與認(rèn)知功能的關(guān)系高齡、高水平BAFF及GFAP為癲癇患者發(fā)生認(rèn)知異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高水平BDNF為癲癇患者發(fā)生認(rèn)知異常的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)。見(jiàn)表6。BDNF與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.316，P<0.001)，BAFF、GFAP與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.342、-0.308，P<0.001)。

表6 癲癇患者認(rèn)知功能異常的影響因素分析

3 討論

3.1 癲癇臨床現(xiàn)狀癲癇作為神經(jīng)內(nèi)科最常見(jiàn)的疾病之一，多表現(xiàn)為不同的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)、自主神經(jīng)等功能障礙[12]。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)40 %的癲癇患者伴隨不同程度的認(rèn)知功能障礙，一般是由多種因素綜合作用所導(dǎo)致的[13]。李磊[14]的研究指出癲癇患者血清丙二醛(MDA)、8-羥基脫氧尿苷酸(8-OHdG)水平較正常人群均顯著升高，并與NHS3評(píng)分及認(rèn)知損害具有顯著相關(guān)性。因此尋找方向正確且精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物反應(yīng)疾病病情，對(duì)于其診治及預(yù)后具有積極作用。

3.2 血清BDNF、BAFF、GFAP與癲癇患者病情的相關(guān)性BDNF作為人體神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，其中富含的與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的海馬和皮質(zhì)含量最高，常以二聚體形式存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等區(qū)域內(nèi)，能通過(guò)與TrkB(酪氨酸激酶 B)家族結(jié)合而發(fā)揮的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，激活Ras-MAPK通路，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)分化及修復(fù)，增加突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生[15]。因此BDNF水平的高低可作為判斷病情嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志物；而B(niǎo)AFF是腫瘤壞死因子超家族的成員之一，是B淋巴細(xì)胞存活與成熟的關(guān)鍵因子，參與多種自身免疫性疾病發(fā)生，是臨床公認(rèn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的重要致病因素，由于其具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，不僅能參與人體T細(xì)胞免疫反應(yīng)，在B細(xì)胞發(fā)育存活和分化中還起著支持作用,以往研究表明免疫功能紊亂與癲癇發(fā)作有著密切關(guān)系[16]，認(rèn)為BAFF水平越高，其免疫功能越低，病情程度也就越嚴(yán)重，因此BAFF水平也可作為監(jiān)測(cè)病情及發(fā)作的指標(biāo)之一；GFAP是一種膠質(zhì)纖維酸性蛋白，一般是由神經(jīng)前體細(xì)胞分化在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，通常以單體形式存在，其作為星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物，主要參與細(xì)胞骨架構(gòu)成[17]。相關(guān)研究表明GFAP水平高低是影響神經(jīng)功能障礙疾病發(fā)生的主要因素，該水平升高其細(xì)胞骨架及強(qiáng)度均會(huì)發(fā)生改變，進(jìn)而影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放[18]，認(rèn)為GFAP水平越高，其神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重，導(dǎo)致其病情也越嚴(yán)重，因此GFAP也可被臨床當(dāng)做癲癇病情發(fā)展發(fā)作的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

3.3 血清BDNF、BAFF、GFAP與癲癇患者認(rèn)知功能的相關(guān)性癲癇多伴有腦組織結(jié)構(gòu)異常與癇樣放電，進(jìn)而引起一系列認(rèn)知功能障礙，聞紅斌[19]的研究顯示癲癇血清BDN水平降，且認(rèn)知功能損害嚴(yán)重，說(shuō)明血清BDNF與患者認(rèn)知功能損害程度有一定的相關(guān)，與本研究部分結(jié)果一致，究其原因可能是BDNF作為人體神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，與神經(jīng)、認(rèn)知、感覺(jué)等系統(tǒng)密切相關(guān)，參與多個(gè)腦功能的學(xué)習(xí)，若該水平降低其神經(jīng)元損傷就會(huì)越嚴(yán)重，記憶及認(rèn)知功能就越低[20]；BAFF是人體免疫功能調(diào)節(jié)的重要因子，其能通過(guò)抑制細(xì)胞因子的表達(dá)，負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，該水平在人體呈高度表達(dá)則表示機(jī)體存在明顯免疫功能紊亂，發(fā)生感染、過(guò)敏等疾病的幾率就越大；GFAP則是星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的重要標(biāo)志物，該水平升高就會(huì)促進(jìn)其細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，導(dǎo)致其神經(jīng)功能障礙，進(jìn)而使得認(rèn)知功能降低。因此臨床可通過(guò)上述指標(biāo)進(jìn)行藥物針對(duì)性治療，提高BDNF水平，降低BAFF、GFAP水平，以期改善患者認(rèn)知功能，提高其生活質(zhì)量。但由于本研究樣本量有限，且由于回顧性研究，部分患者未結(jié)合其他工具如蒙特利爾量表進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定，認(rèn)知功能僅依賴(lài)于MMSE評(píng)分評(píng)估，結(jié)果有一定局限性，關(guān)于血清BDNF、BAFF、GFAP具體機(jī)制還應(yīng)進(jìn)一步加大樣本量深究。