安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌21 例臨床分析

朱 婭，汪 洋（通信作者）

（1 南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 江蘇 南京 210000）

（2 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科 江蘇 南京 210000）

肺癌是全球高發(fā)的腫瘤之一[1]，我國2022 年肺癌新發(fā)病例達(dá)870 982 例，死亡達(dá)766 898 例，嚴(yán)重危害了人類健康[2]。非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell-lung-cancer,NSCLC）占肺癌總?cè)藬?shù)80%～85%，近年來，隨著基因二代測序技術(shù)的發(fā)展及腫瘤相關(guān)免疫機(jī)制的研究，使中晚期NSCLC 的生存得到了顯著改善[3-4]。腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenviroment, TME）是近年來臨床的研究熱點(diǎn)，其中腫瘤血管起到了關(guān)鍵的作用，惡性腫瘤內(nèi)的血管結(jié)構(gòu)紊亂使H+無法及時有效清除，導(dǎo)致了乏氧、糖酵解等異常微環(huán)境，加速了腫瘤的生物合成[5]。同時，缺氧誘導(dǎo)因子的增加加劇了這種異常微環(huán)境的形成[6]。抗血管治療通過抑制腫瘤血管重構(gòu)及新生血管形成，改變了腫瘤微環(huán)境從而抗腫瘤增殖。安羅替尼是一種口服的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibior,TKI）[7]。ALTER0302[8]和ALTER0303[9]探討了安羅替尼在進(jìn)展期的NSCLC 中的應(yīng)用效果，證實(shí)安羅替尼在NSCLC三線治療中可改善患者預(yù)后?？寡艿穆?lián)合治療方案在多種腫瘤中均獲得了良好的療效。IMpower150 研究比較了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitor,ICIs）阿特珠單抗聯(lián)合化療加或不加貝伐單抗對于4 期非鱗NSCLC 的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合方案顯著改善了患者的OS[10]。肝癌中，繼多靶點(diǎn)TKI 侖伐替尼在肝癌中的療效確定后，Keynote524 研究進(jìn)一步探索了侖伐替尼聯(lián)合ICIs 在晚期肝癌中的療效，達(dá)到了mOS 22 個月，PFS 9.3 個月的良好治療結(jié)果。而IMbrave150 研究，“T+A”方案，即阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗對于未經(jīng)系統(tǒng)治療的晚期肝細(xì)胞癌的療效同樣優(yōu)于索拉菲尼單藥[11]。目前，安羅替尼的聯(lián)合治療方案相關(guān)研究尚未獲批。本文旨在探討安羅替尼在NSCLC 治療中的應(yīng)用效果。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年6 月—2022 年6 月南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的21 例晚期NSCLC 患者，所有患者均使用安羅替尼或安羅替尼聯(lián)合方案治療。所有患者的美國東部腫瘤協(xié)作組評分（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）為0 ～2 分。所有入組患者的知情同意并簽字。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷為NSCLC；②分期為IIIB ～I(xiàn)VB 期，無法手術(shù)根治；③安羅替尼單藥使用或聯(lián)合其他藥物使用，如靶向藥物、ICIs（PD-1 單抗或PD-L1 單抗）或化療藥物。

1.2 方法

給予安羅替尼口服用藥物：8 ～12 mg/d，服用1 ～14 d，停7 d，21 d 為1 周期。患者持續(xù)使用含有安羅替尼的方案直至腫瘤進(jìn)展或死亡。

1.3 觀察指標(biāo)

①一般資料：性別、年齡、病理組織學(xué)、TNM 分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位、高血壓病史、驅(qū)動基因突變。②治療信息：治療期間蛋白尿、皮疹及出血的發(fā)生率。③治療評價(jià)：所有患者均有可測量評估的病灶，腫瘤的評估按照RESIST 1.1 實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

2.結(jié)果

2.1 患者特征

共納入NSCLC 病例共21 例，其中腺癌18 例（85.9%），鱗癌1 例（4.7%），多形性癌1 例（4.7%），肉瘤樣癌1 例（4.7%）。所有病例中，男性12 例（57.2%），女性9 例（42.8%）。年齡為43 ～87 歲，中位年齡67.4 歲，其中＞60 歲17 例（81.0%）。共19 例患者進(jìn)行了基因檢測，具有驅(qū)動基因突變的7 例（36.8%），其中EGFR突變4 例，MET 突變1 例，ERBB2 突變1 例，KRAS 突變1 例。其他病例基本信息見表1。21 例患者接受了安羅替尼單藥或聯(lián)合方案的治療，聯(lián)合方案包括：ICIs 聯(lián)合安羅替尼，靶向藥物聯(lián)合安羅替尼，化療聯(lián)合安羅替尼及安羅單藥使用。所有21 例患者中，安羅替尼單藥使用3 例，均為高齡患者，不具有驅(qū)動基因突變。聯(lián)合方案使用18 例（85.7%）。其中一線治療5 例（23.8%），二線方案3 例（14.3%）三線及以上治療13 例（62.0%）。聯(lián)合方案中，ICIs 聯(lián)合安羅替尼方案的人數(shù)最多，達(dá)12 例（57.1%），靶向治療聯(lián)合安羅替尼5 例（23.8%），化療聯(lián)合安羅替尼1 例（4.8%）。

2.2 療效及安全性分析

截至2021 年6 月，21 例患者中共有10 例出現(xiàn)病情進(jìn)展（PD），7 例患者病情穩(wěn)定（SD），4 例患者出現(xiàn)部分緩解（PR），總?cè)巳旱闹形籉PS 為6.32 月（Fig 1A）。出現(xiàn)進(jìn)展的患者中，使用含有安羅替尼的治療作為一線方案1 例，二線方案1 例，三線及三線以上方案8 例。1 線及2 線方案的中位PFS 為9.8 個月，3 線及3線以上的中位PFS 為7.12 個月（Fig 1B）。21 例隨訪病例中，靶向聯(lián)合安羅替尼治療9 例（75.0%），中位PFS為7.6 個月（Fig 1C），因隨訪時間較短，總?cè)巳何催_(dá)到中位OS。在21 例入組的患者中，共8 例出現(xiàn)了安羅替尼治療相關(guān)不良反應(yīng)（Treatment-related adverse events,TRAEs），蛋白尿3 例，出血2 例，皮疹2 例，肝功能異常1 例，腎功能異常1 例，其中1 例因皮疹及蛋白尿嚴(yán)重停藥，2 例因蛋白尿而下調(diào)安羅替尼劑量。沒有出現(xiàn)三級TRAEs，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。見圖1、表1。

表1 21 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者基本信息

圖1 安羅替尼治療的PFS 曲線

3.討論

本文中18/21 例患者使用了聯(lián)合治療的方案，安羅替尼聯(lián)合ICIs 的人數(shù)最多，為12/18 例，其中一線治療2 例，二線治療1 例，三線及三線以后治療9 例，該方案中位PFS 為7.6 個月。3 例高齡患者，年齡大于80 歲，未檢測到驅(qū)動基因突變，無法耐受化療，使用了安羅替尼單藥作為一線治療，在隨訪期間，評估為SD?？?cè)巳褐?，一線及二線方案的中位PFS 為9.8 個月，三線及三線以上的中位PFS 為7.12 個月，與既往研究的肺癌治療的數(shù)據(jù)一致[12]。

隨著腫瘤分子分型及免疫微環(huán)境的研究進(jìn)展，肺癌的治療藥物主要分為4 類：針對驅(qū)動基因的靶向藥物、ICIs、化療藥物及抗血管藥物，不同藥物聯(lián)合使用的相關(guān)研究不斷開展，BEYOND 研究顯示，貝伐單抗聯(lián)合化療顯著改善晚期NSCLC 的PFS 和OS[13]，Keynote189 和IMpower130 研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗或阿特珠單抗聯(lián)合化療可改善晚期且沒有EGFR 或ALK 突變的非鱗NSCLC的生存[3,14]。

目前NSCLC 的抗血管治療的聯(lián)合方案中，貝伐單抗聯(lián)合化療推薦用于非鱗NSCLC 的一線治療。根據(jù)ALTER0302 和ALTER0303 的研究結(jié)果，安羅替尼單藥推薦用于晚期肺癌的三線治療。目前，安羅替尼聯(lián)合用藥方案的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，尚未達(dá)到研究終點(diǎn)，但仍有多項(xiàng)回顧性研究證實(shí)了安羅替尼聯(lián)合用藥的治療優(yōu)勢。一項(xiàng)回顧性的隊(duì)列研究納入了535 例晚期NSCLC 患者，結(jié)果顯示安羅替尼聯(lián)合ICIs 對于ICIs 單藥可顯著改善晚期NSCLC 患者二線及三線治療的中位PFS[15]。另一項(xiàng)研究比較了PD-1 單抗單藥、聯(lián)合化療及聯(lián)合安羅替尼三組間的PFS 和OS 差異，顯示PD-1 單抗聯(lián)合化療或安羅替尼具有更好的mOS[16]。目前安羅替尼聯(lián)合EGFR-TKIs方案相關(guān)臨床試驗(yàn)正在開展，如一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究關(guān)于安羅替尼聯(lián)合阿美替尼作為EGFR 突變NSCLC 患者的一線治療。另一項(xiàng)是關(guān)于安羅替尼聯(lián)合EGFR-TKIs 在寡進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR 突變的NSCLC 維持治療中的療效研究，期待研究的最終結(jié)果。

本文中，TRAEs 見于8 例患者，主要是蛋白尿、出血和皮疹，有3 例患者因皮疹和蛋白尿下調(diào)安羅替尼的藥物劑量，沒有出現(xiàn)三級TRAEs，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)死亡，顯示治療相關(guān)副反應(yīng)可耐受。提示安羅替尼聯(lián)合治療，特別是聯(lián)合ICIs，近期療效較好，TRAEs 少，而對于高齡、無驅(qū)動基因突變、無法耐受化療的患者，安羅替尼單藥治療相對安全。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合治療在晚期非小細(xì)胞中療效與安全性均較好，可作為治療選擇。本文存在一些缺陷與不足，樣本量較小，一些聯(lián)合方案沒有足夠的病例統(tǒng)計(jì)PFS 和OS，且對于病例的免疫組化特征、Ki67、PD-L1 表達(dá)、TMB 等臨床病理學(xué)特征，未進(jìn)一步分類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。此外，本文的隨訪時間有限，未達(dá)到最終的OS 時間，后續(xù)有待進(jìn)一步隨訪。