伴有肝臟損傷的初發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床特點(diǎn)

洪登校，宮牧雪，張冬梅，謝長好

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 蚌埠 233004

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多器官累及的自身免疫性疾病。肝臟也是SLE 的靶器官之一，19.4%～60.0%的SLE 患者血清肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高［1］。SLE 肝臟損傷通常表現(xiàn)為肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平輕度升高，多數(shù)患者的預(yù)后較好，但仍有部分SLE 患者可出現(xiàn)急性肝衰竭及肝硬化，嚴(yán)重者可危及生命［2-3］。導(dǎo)致SLE 患者血清肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的原因較多，主要有SLE肝臟損傷、繼發(fā)藥物毒性及自身免疫性疾?。ㄗ陨砻庖咝愿窝?、原發(fā)性膽汁性肝硬化等）［4］。SLE 肝臟損傷缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，肝臟穿刺是目前鑒別SLE 肝臟損傷與其他類型肝臟損害的金標(biāo)準(zhǔn)，但肝臟穿刺是一種創(chuàng)傷性檢查，患者接受度較低［2］。為提高臨床醫(yī)師對(duì)初發(fā)SLE 肝臟損傷的認(rèn)識(shí)，為后續(xù)臨床診斷及治療提供思路，我們回顧性分析38例伴有肝臟損傷的初發(fā)SLE 患者的臨床資料，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012 年4 月—2021 年1 月間于我院風(fēng)濕科就診的初發(fā)SLE 患者415 例，均首次診斷為SLE，診斷均符合1997 年ACR 修訂的SLE 分類標(biāo)準(zhǔn)，均未經(jīng)激素及免疫抑制劑等藥物治療者。排除初發(fā)SLE患者合并其他可致肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的疾病，如自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、病毒性肝炎、脂肪肝、溶血性貧血、心肌炎（肌?。?、酒精性肝病、多器官功能障礙綜合征（MODS）等；排除資料缺失者。根據(jù)是否存在肝臟損傷將納入者分為肝臟損傷組（38 例）及非肝臟損傷組（377 例）。肝臟損傷定義為血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）值＞2 倍正常值上限［5］；血清ALT、AST 正常值上限分別為45、40 U/L。

1.2 資料收集及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 收集兩組患者的臨床資料。 ①一般資料，如性別、發(fā)病年齡及病程。②臨床表現(xiàn)：神經(jīng)精神性狼瘡、發(fā)熱（＞38.0 ℃）、乏力、皮膚黏膜潰瘍、新發(fā)皮疹、光過敏、雷諾現(xiàn)象、脫發(fā)、關(guān)節(jié)炎、血管炎、心包炎、胸膜炎、狼瘡腎炎等；③實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：血常規(guī)、自身抗體（抗dsDNA 抗體、抗Sm 抗體抗、抗RiboP 抗體、抗RNP 抗體、抗SSA/Ro52 抗體、抗SSA/Ro60 抗體、抗SSB/La 抗體、抗著絲點(diǎn)抗體、抗Scl-70 抗體）、血清免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平、血清補(bǔ)體（C3、C4）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白等；④SLE 疾病活動(dòng)度：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分。

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。采用病例對(duì)照研究對(duì)初發(fā)SLE肝臟損傷組及非肝臟損傷組的臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行比較。根據(jù)是否符合正態(tài)分布，計(jì)量資料用xˉ±s和M（P25，P75）表示，組間比較分別使用t檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)；采用二元Logistic回歸分析法進(jìn)一步分析伴有肝臟損傷的初發(fā)SLE的臨床特點(diǎn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 肝臟損傷組38 例，其中男4 例、女34 例，年齡為（34.8±13.3）歲；非肝臟損傷組377 例，其中男32 例、女345 例，年齡為（37.1±14.1）歲。兩組間性別、年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。肝臟損傷組、非肝臟損傷組病程分別為（4.3 ± 7.7）、（12.9 ± 31.3）個(gè)月，與非肝臟損傷組比較，，肝臟損傷組病程短（Z=-2.298，P＜0.05）。

2.2 兩組臨床表現(xiàn)比較 肝臟損傷組NPSLE、發(fā)熱、乏力、皮膚黏膜潰瘍、新發(fā)皮疹、光過敏、雷諾現(xiàn)象、脫發(fā)、關(guān)節(jié)炎、血管炎、心包炎、胸膜炎、狼瘡腎炎發(fā) 生 率 分 別 為13.2%、71.1%、39.5%、13.2%、34.2%、2.6%、23.7%、31.6%、34.2%、10.5%、13.2%、15.8%、47.8%；非肝臟損傷組神經(jīng)精神性狼瘡、發(fā)熱、乏力、皮膚黏膜潰瘍、新發(fā)皮疹、光過敏、雷諾現(xiàn)象、脫發(fā)、關(guān)節(jié)炎、手血管炎、心包炎、胸膜炎、狼瘡腎炎發(fā)生率分別為1.1%、50.1%、26.3%、6.4%、16.4%、8.2%、19.9%、15.6%、52.5%、4.0%、14.9%、20.4%、36.5%。與非肝臟損傷組比較，肝臟損傷組神經(jīng)精神性狼瘡、發(fā)熱、新發(fā)皮疹、脫發(fā)發(fā)生率高（χ2分別為23.810 、7.675、7.358、6.176，P均＜0.05），關(guān)節(jié)炎發(fā)生率低（χ2=4.630，P＜0.05）。

2.3 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查比較 肝臟損傷組白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少的發(fā)生率（例數(shù)）分別為71.1%（27 例）、78.9%（30 例）、50%（19 例），非肝臟損傷組的發(fā)生率（例數(shù)）分別為52.5%（198例）、62.9%（237例）、20.2%（76 例），肝臟損傷組白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少的發(fā)生率均高于非肝臟損傷組（χ2分別為4.777、3.891、17.415，P 均＜0.05）。肝臟損傷組和非肝臟損傷組血清抗dsDNA 抗體、抗Sm 抗體抗、抗RiboP 抗體、抗RNP 抗體、抗SSA/Ro52 抗體、抗SSA/Ro60 抗體、抗SSB/La 抗體、抗著絲點(diǎn)抗體、抗Scl-70 抗體陽性率分別為76.3%、60.5%、31.6%、63.2%、63.2%、71.1%、42.1%、2.6%、2.6%，非肝臟損 傷 組 分 別 為71.4%、57.6%、42.6%、61.8%、51.7%、66.3%、26.3%、4.5%、2.9%。與非肝臟損傷組比較，肝臟損傷組血清抗SSB/La抗體陽性率高（χ2=4.327，P＜0.05）。

肝臟損傷和非肝臟損傷組兩組血清IgG 分別為19.8（15.7，22.4）、18.9（15.2，24.2）g/L、IgA 分別為2.99（2.10，3.45）、2.93（2.09，3.82）g/L、IgM分別為1.09（0.83，1.53）、1.12（0.87，1.59）g/L，補(bǔ)體C3 分別為0.34（0.23，0.44）g/L 和0.47（0.34，0.65）g/L、補(bǔ) 體C4 分 別 為0.06（0.02，0.13）、0.08（0.03，0.13）g/L、ESR 分 別 為40.5（22.0，65.0）、50.0（25.0，74.0）mm/h、CRP 分別為5.9（2.51，30.1）、6.2（1.7，18.7）mg/L。與非肝臟損傷組比較，肝臟損傷組血清補(bǔ)體C3水平低（Z=-3.990，P＜0.05）。

2.4 兩組SLEDAI 評(píng)分比較 肝臟損傷組、非肝臟損傷組SLEDAI 評(píng)分分別為（14.1 ± 6.5）、（11.2 ±5.5）分，二者比較，t=-3.063，P＜0.05。

2.5 伴有肝臟損傷初發(fā)SLE 的相關(guān)因素 將兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入多因素Logistic 回歸分析。伴有肝臟損傷的初發(fā)SLE 的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果見表1，伴有肝臟損傷的初發(fā)SLE 患者更易出現(xiàn)神經(jīng)精神性狼瘡（NPSLE）、發(fā)熱、脫發(fā)、四肢皮疹、血小板減少、低補(bǔ)體C3 水平（P均＜0.05）。

表1 伴有肝臟損傷的初發(fā)SLE的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

SLE 是一種多系統(tǒng)累及的自身免疫性疾病，肝臟是其重要靶器官。SLE 肝臟損害無特異性癥狀，僅有肝臟轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高，容易被忽視。國外有研究發(fā)現(xiàn)SLE 肝臟受累較為常見，SLE 患者尸檢時(shí)，80%～90%結(jié)果提示有肝臟損害［6］。而活體SLE 肝臟損傷僅占7%～25%［7-8］，本研究中為8.2%。

SLE 肝臟損傷的發(fā)病機(jī)制尚不明確。郭茹茹等［9］研究發(fā)現(xiàn)SLE 肝臟受累的病理表現(xiàn)是非特異性且多樣的，如肝細(xì)胞脂肪浸潤、炎癥細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞壞死等，認(rèn)為補(bǔ)體及免疫復(fù)合物沉積于肝臟可能是SLE 肝臟損傷的發(fā)病機(jī)制之一。有研究利用SLE患者血清誘導(dǎo)狼瘡易感小鼠肝臟損傷，發(fā)現(xiàn)肝臟損傷區(qū)出現(xiàn)大量免疫復(fù)合物IgG，進(jìn)一步驗(yàn)證了上述推論的可能性［10］。亦有研究［11］認(rèn)為SLE肝臟損傷與抗核糖體P 蛋白抗體有關(guān)?？购颂求wP 蛋白（anti-Rib-P）對(duì)SLE 具有高度特異性，有研究表明其與神經(jīng)精神性狼瘡及狼瘡腎炎相關(guān)，與SLE 肝臟損傷的相關(guān)性尚存爭議［12］。本研究對(duì)比兩組SLE患者自身抗體陽性率，發(fā)現(xiàn)兩組間抗核核糖體P 蛋白無明顯差異，而肝臟損傷組抗SSB 抗體的陽性率高于非肝臟損傷組。暫無研究證明抗SSB 抗體與SLE 肝臟損傷相關(guān)，但有研究［13］表明，抗SSB 抗體與SLE 血液系統(tǒng)損害相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)肝臟損傷組有35 例患者出現(xiàn)血液系統(tǒng)損害，其中貧血30 例，白細(xì)胞減少27例，血小板減少19例，有13例患者同時(shí)存在貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少。SLE 患者出現(xiàn)血液系統(tǒng)損害的機(jī)制可能是病情活動(dòng)，自身抗體介導(dǎo)外周血細(xì)胞破壞增加、過度凋亡［14］。SLE 肝臟損傷患者病情活動(dòng)度更高，部分患者合并脾功能亢進(jìn)，這都會(huì)加重血液系統(tǒng)損害。

二元Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，神經(jīng)精神性狼瘡、發(fā)熱、脫發(fā)、新發(fā)皮疹、血小板減少、低補(bǔ)體C3水平為肝臟損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，上述獨(dú)立危險(xiǎn)因素均為SLEDIA 評(píng)估項(xiàng)目。SLE 肝臟損傷目前尚未納入SLEDIA 評(píng)分，但多項(xiàng)研究［2，5］表明SLE 肝臟損傷與SLE 病情活動(dòng)有關(guān)。本研究肝臟損傷組SLEDAI評(píng)分明顯高于非肝臟損傷組SLEDAI評(píng)分，提示SLE患者病情活動(dòng)時(shí)，更易發(fā)生肝臟損傷。本研究發(fā)現(xiàn)肝臟損傷組病程較非肝臟損傷組更短。一項(xiàng)動(dòng)物研究［9］提示狼瘡肝炎小鼠的肝臟轉(zhuǎn)氨酶12 周開始升高，22～24 周達(dá)到峰值，隨著病程進(jìn)展，肝臟轉(zhuǎn)氨酶可逐漸降至正常。其可能原因?yàn)?，SLEDAI 評(píng)分越高，SLE 患者發(fā)生肝臟損傷的可能性越大，而初發(fā)SLE 患者病情越重，就醫(yī)迫切性越強(qiáng)，導(dǎo)致SLE 患者肝臟損傷病程更短。本研究中，38 例初發(fā)SLE 肝臟損傷患者均采用糖皮質(zhì)激素治療，其中聯(lián)合保肝藥物治療32例，丙球沖擊治療10例、免疫抑制劑8例。除去6 例患者失訪及2 例患者未在1 年內(nèi)于我院復(fù)查肝功能，余患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶均在1 年內(nèi)恢復(fù)至正常范圍。18例患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶于1月內(nèi)恢復(fù)至正常范圍，9 例患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶于2 月內(nèi)恢復(fù)至正常范圍；1例半年內(nèi)恢復(fù)正常；2例1年內(nèi)恢復(fù)正常。隨訪至2022 年1 月，共有32 例患者于我院至少復(fù)查過1次肝功能，32 例患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶均恢復(fù)至正常范圍，僅有1 例復(fù)發(fā)；復(fù)發(fā)患者之后未于我院復(fù)查肝功能。

綜上所述，神經(jīng)精神系統(tǒng)受累、病程短、血清補(bǔ)體C3 水平低、血小板降低、發(fā)熱、脫發(fā)、四肢皮疹且SLEDAI 評(píng)分高的初發(fā)SLE 患者，臨床應(yīng)考慮肝臟損傷可能，及時(shí)應(yīng)用保肝藥物、調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量、加用免疫抑制劑治療，有助于改善患者預(yù)后。