開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者常規(guī)劑量萬古霉素治療后血清萬古霉素濃度＜10 mg/L的影響因素

石琦，余永佳，黃瑋，黃朝覺，王春喜，黃充

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，南寧 530021

開顱術(shù)后顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科最常見的術(shù)后并發(fā)癥，患者的病死率較高，治療難度大［1］。研究［2-3］發(fā)現(xiàn)，開顱術(shù)后顱內(nèi)感染率為4.6%～25.0%，革蘭氏陽性桿菌是最常見的開顱術(shù)后顱內(nèi)感染病原菌，約占分離菌株的65.96%。萬古霉素是一種糖肽類抗生素，是用于治療金黃色葡萄球菌感染，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的一線藥物［4］。臨床應(yīng)用指南建議，普通感染患者血清萬古霉素濃度應(yīng)保持在10 mg/L 以上，復(fù)雜感染患者血清萬古霉素濃度應(yīng)保持在15～20 mg/L［5-6］。由于萬古霉素在血液中的治療濃度范圍較窄，因此對其進(jìn)行血藥濃度檢測十分必要［7］。神經(jīng)外科患者在標(biāo)準(zhǔn)劑量下萬古霉素治療后的血藥濃度低于其他科室患者［8-11］。開顱術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬古霉素治療患者血清萬古霉素濃度的影響因素相關(guān)報道較少。我們采用萬古霉素治療了186 例開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的患者，現(xiàn)對其臨床資料作回顧性分析，總結(jié)開顱術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬古霉素治療的患者血清萬古霉素濃度的危險因素，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年6 月—2020 年6 月間在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科進(jìn)行開顱手術(shù)并出現(xiàn)術(shù)后顱內(nèi)感染的患者186 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；診斷符合2021年《神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國專家共識》［12］中病原學(xué)確診或臨床診斷；接受靜脈萬古霉素治療，初次給藥時監(jiān)測萬古霉素血清谷濃度。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重心肺肝腎等器官功能不全者；血液透析；臨床資料不完整；使用萬古霉素＜5 劑未達(dá)到血清穩(wěn)態(tài)濃度。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 萬古霉素給藥及血清萬古霉素檢測 186 例患者顱內(nèi)感染后均予萬古霉素治療。萬古霉素給藥方式：靜脈使用注射用鹽酸萬古霉素1 g 加入0.9%氯化鈉250 mL 配制萬古霉素溶液，靜脈滴注＞1 h，每8 h靜脈滴注1次。于第5次給藥前30 min抽取患者外周靜脈血3 mL，采用直接化學(xué)發(fā)光法檢測血清萬古霉素濃度。根據(jù)指南推薦血清萬古霉素濃度，將研究對象按照分為血清萬古霉素濃度＜10 mg/L（低于治療濃度）、10～20 mg/L（治療濃度）、≥20 mg/L（高于治療濃度）。

1.3 相關(guān)資料收集及統(tǒng)計學(xué)方法 收集患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、手術(shù)方式等一般資料，收集患者甘露醇用法用量、肌酐、白蛋白、尿素、肌酐清除率、GGT、ALP、ALT、AST、總膽紅素、血紅蛋白、白細(xì)胞等資料。采用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計量資料以-x±s表示，組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布的劑量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2 檢驗；采用多因素Logistic 回歸分析法判斷與達(dá)到治療濃度的患者相比，影響開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者血清萬古霉素濃度低于治療濃度的獨立危險因素。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 186 例患者血清萬古霉素濃度 186 例患者血清萬古霉素濃度為11.3（1.4～47.1）mg/L，其中血清萬古霉素濃度＜10 mg/L 82 例、10～20 mg/L 74例、≥20 mg/L 30例。

2.2 三組資料比較 血清萬古霉素濃度＜10 mg/L者中男33 例、女49 例，年齡46.0（35.8，56.0）歲，BMI（24.0±4.3）kg/m2，血清萬古霉素10～20 mg/L者中男26 例、女48 例，年齡49.0（35.0，61.0）歲，BMI（22.5 ± 3.7）kg/m2，血清萬古霉素≥20 mg/L 者中男16 例、女28 例，年齡58（55，63）歲，BMI（25.3±4.0）kg/m2。三組間年齡、BMI 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（H值=19.796，F(xiàn)=5.688；P均＜0.05）。

在腎功能方面，血清萬古霉素濃度＜10 mg/L 者血清尿素3.2（2.6，4.2）mmol/L，肌酐47.0（42.8，60.3）μmol/L，肌 酐 清 除 率133.0（121.0，151.3）mL/min。血清萬古霉素10～20 mg/L 者血清尿素3.4（2.7，5.4）mmol/L，肌酐57.0（47.0，69.0）μmol/L，肌酐清除率101.0（117.0，148.8）mL/min。血清萬古霉素≥20 mg/L者血清尿素4.7（4.2，6.7）mmol/L，肌酐82.0（56.0，97.0）μmol/L，肌酐清除率80.0（74.5，130）mL/min。三組尿素、肌酐、肌酐清除率間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（F分別為16.304、30.007、25.748；P均＜0.05。

在肝功能等其他血液學(xué)指標(biāo)方面，血清萬古霉素 濃 度＜10 mg/L 者GGT 36.0（21.0，68.0）U/L，ALP 62.0（47.8，74.3）U/L，白 蛋 白36.8（33.9，39.2）g/L，ALT 23.0（17.0，41.0）U/L，AST 24.0（18.8，34.0）U/L，總膽紅素8.4（6.9，14.5）μmol/L，血紅蛋白110.3（98.6，124.0）g/L，白細(xì)胞12.0（10.3，14.4）×109/L。血清萬古霉素10～20 mg/L者GGT 50.0（22.0，97.0）U/L，ALP 68.0（51.8，80.3）U/L，白蛋白36.0（33.8，39.2）g/L，ALT 25.0（15.0，41.5）U/L，AST 23.0（16.5，44.0）U/L，總膽紅素8.0（6.0，11.8）μmol/L，血紅蛋105.4（96.5，123.3）白g/L，白細(xì)胞11.0（8.1，14.7）×109/L。血清萬古霉素≥20 mg/L 者GGT 51.0（25.0，71.0）U/L，ALP 66.0（52.0，86.0）U/L，白蛋白36.6（34.7，37.6）g/L，ALT 21.0（16.0，44.0）U/L，AST 20.0（14.0，32.0）U/L，總膽紅素7.1（5.1，8.8）μmol/L，血 紅 蛋 白102.4（93.0，125.0）g/L，白 細(xì) 胞11.3（9.4，13.4）×109/L。三組總膽紅素比較，F(xiàn)=8.820，P＜0.05。

血清萬古霉素濃度＜10 mg/L者甘露醇使用25 g 8小時1次49例、25 g 12小時1次27例、未使用6例，留置腦脊液外引流管59 例，手術(shù)部位慕上44 例、慕下38例。血清萬古霉素10～20 mg/L者甘露醇使用25 g 8 小時1 次36 例、25 g 12 小時1 次26 例、未使用12 例，留置腦脊液外引流管65 例，手術(shù)部位慕上40例、慕下34例。血清萬古霉素≥20 mg/L者甘露醇使用25 g 8 小時1 次6 例、25 g 12 小時1 次12 例、未使用12 例，留置腦脊液外引流管24 例，手術(shù)部位慕上17 例、慕下13 例。三組之間甘露醇用法用量、腦脊液外引流管留置情況比較，χ2分別為21.960、6.043，P均＜0.05。

2.3 患者血清萬古霉素濃度＜10 mg/L 的獨立危險因素 開顱術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬古霉素治療患者血清萬古霉素濃度＜10 mg/L 的多因素logistic 分析結(jié)果見表1。BMI、肌酐、肌酐清除率、甘露醇用法用量、腦脊液外引流管留置是開顱術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬古霉素治療患者血清萬古霉素濃度＜10 mg/L 的獨立危險因素（P均＜0.05）。

表1 開顱術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬古霉素治療患者血清萬古霉素濃度＜10 mg/L的多因素Logistic分析結(jié)果

3 討論

神經(jīng)外科手術(shù)患者接受萬古霉素治療后的血清萬古霉素濃度偏低，低于指南推薦的血清萬古霉素濃度，但其具體機(jī)制尚不明確。陳玥等［10］共納入104 例神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬古霉素治療并進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測的患者，患者平均血清萬古霉素濃度為9.65 mg/L，血清萬古霉素血清濃度達(dá)標(biāo)率為35.58%。CHEN 等［11］分析了154 例行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的神經(jīng)外科顱內(nèi)感染患者的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，患者中位血清萬古霉素濃度為5.6 mg/L（3.6～9.4 mg/L）。萬古霉素主要在腎內(nèi)清除，研究［13-14］表明，病情危重時人體內(nèi)包括萬古霉素在內(nèi)的親水性藥物清除增強，這一現(xiàn)象被稱為腎清除增強，神經(jīng)外科患者在標(biāo)準(zhǔn)萬古霉素劑量給藥后的低萬古霉素血藥濃度可能與其有關(guān)［8，15］。此外，患者的疾病狀態(tài)（例如腦損傷）、影響血流動力學(xué)狀態(tài)治療或高滲利尿劑都可能影響患者腎功能，影響體內(nèi)萬古霉素的清除［16-18］。另有研究［19］認(rèn)為，腦損傷引發(fā)的細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)和腦損傷導(dǎo)致的自我調(diào)節(jié)喪失也可能損害腎臟的自我調(diào)節(jié)過程。本組186 例患者中僅74 例（39.8%）萬古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)，82 例（44.1%）低于目標(biāo)濃度。因此，分析開顱術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬古霉素治療的患者血清萬古霉素濃度的影響因素，對及時調(diào)整萬古霉素的治療方案有重要意義。

甘露醇是神經(jīng)外科降低顱內(nèi)壓的常用藥物，屬于滲透性脫水藥［20］，與萬古霉素的清除存在潛在相互作用。研究［11，21］發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)外科患者在使用萬古霉素的同時使用甘露醇等利尿劑后出現(xiàn)低萬古霉素血清濃度的可能性較高。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甘露醇用量顯著影響萬古霉素的血清谷濃度，甘露醇使用越頻繁，開顱術(shù)后顱內(nèi)感染接受萬古霉素治療的患者血清萬古霉素濃度越低。其潛在機(jī)制可能是由于萬古霉素的清除依賴于腎小管分泌，同時使用甘露醇可改變腎血流量，改變腎臟的清除率［11］。因此，使用甘露醇更頻繁的開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者可能需要應(yīng)用更高劑量的萬古霉素。

腦脊液外引流管是神經(jīng)外科最常用的治療手段之一，包括腦室外引流和腰大池外引流，能夠引流血性或污染的腦脊液，也可用于監(jiān)測和控制顱內(nèi)壓以及鞘內(nèi)注射藥物［22］。既往關(guān)于腦脊液外引流管患者中萬古霉素藥物代謝動力學(xué)的研究較少。PUJAL等［9］研究發(fā)現(xiàn)腦室外引流患者的萬古霉素清除率更高，而且這些患者需要的萬古霉素日劑量是非引流患者的1.5倍。CHEN等［11］回顧性分析發(fā)現(xiàn)，腦脊液外引流管組血清萬古霉素濃度明顯低于非引流組。其原因可能是由于萬古霉素是親水性藥物，顱內(nèi)感染時血腦屏障破環(huán)，萬古霉素腦脊液滲透率增加，而腦脊液外引流管增加了萬古霉素的清除，從而產(chǎn)生了萬古霉素的腎外清除。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，留置了腦脊液外引流管的患者萬古霉素血清濃度低于目標(biāo)濃度的發(fā)生率顯著升高。

本研究結(jié)果表明，年齡、BMI和腎功能是影響開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者萬古霉素血清谷濃度的獨立危險因素。年齡越小的患者更容易出現(xiàn)低萬古霉素血清谷濃度。老年患者肝腎功能減退，體內(nèi)藥物代謝與排泄速度下降，長期大量使用萬古霉素易導(dǎo)致藥物蓄積［23］，導(dǎo)致血藥濃度升高。既往研究表明［24］，萬古霉素是一種具有親水特性的糖肽，使用用親水藥物的肥胖患者表觀分布容積增加，因此BMI 對萬古霉素濃度的影響可能通過影響表觀分布容積來實現(xiàn)，血清萬古霉素濃度隨著BMI 的增加而逐漸降低［25］。此外，腎功能常被認(rèn)為是影響萬古霉素血藥濃度的重要因素。神經(jīng)外科患者通常既往體健、肝腎功能正常，但術(shù)后患者腎功能亢進(jìn)發(fā)生率高，特別容易發(fā)生在年輕、肥胖的患者中，導(dǎo)致經(jīng)腎臟排出藥物的血藥濃度偏低，可能影響治療效果［10］。本研究結(jié)果表明，低萬古霉素血清谷濃度的患者肌酐清除率顯著高于正常組和高濃度組，肌酐清除率是影響開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者萬古霉素血清谷濃度的獨立危險因素。因此，開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者在使用萬古霉素時應(yīng)注意患者腎功能亢進(jìn)情況，及時個體化調(diào)整用藥方案。

從單因素回歸分析的結(jié)果可知，性別、手術(shù)部位、白蛋白、GGT、ALP、ALT、AST、血紅蛋白、白細(xì)胞等因素不是影響開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者萬古霉素血清谷濃度的相關(guān)因素。本研究中開顱術(shù)后的患者白蛋白水平普遍偏低，在使用高蛋白結(jié)合率的藥物時游離藥物增多，清除加快，但萬古霉素屬于中度蛋白結(jié)合率的藥物，導(dǎo)致白蛋白對其血藥濃度的影響較?。?6］。

綜上所述，甘露醇的頻繁使用、留置腦脊液外引流管、肥胖及術(shù)后腎功能亢進(jìn)的開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者，接受萬古霉素治療后血清萬古霉素濃度＜10 mg/L 的風(fēng)險較高，臨床診療過程中應(yīng)應(yīng)盡早識別并優(yōu)化患者的抗感染方案。