妊娠高血壓患者最新藥物治療研究進展

王真真，賈瓊，李瑞英，韓娟娟，蓋克克

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥學部，山東濱州 256600

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是常發(fā)生于孕婦妊娠20周后的妊娠期特有疾病，主要的臨床表現(xiàn)是高血壓（血壓≥140/90 mmHg），不僅會累及孕婦的消化、血液和神經(jīng)系統(tǒng)，還會引起母嬰不良結(jié)局，威脅母嬰生命安全[1-2]。中華醫(yī)學會《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》[3]將HDCP分為妊娠期高血壓、子癇前期-子癇、妊娠合并慢性高血壓和慢性高血壓并發(fā)子癇前期4類。我國目前各地區(qū)HDCP平均發(fā)病率在9.4%，但隨著二胎政策、三胎政策的逐步開放，HDCP發(fā)病率及其并發(fā)癥逐年上升[4-5]。目前并沒有相關(guān)研究為HDCP的病因和發(fā)病機制下定論，但是綜合各家觀點來看，較為一致的觀點是：該病是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[6-7]。王香林等[8]從基因多態(tài)性探究了致使HDCP發(fā)病的遺傳易感基因，結(jié)果表明血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A,AVEGFA)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)、血管內(nèi)皮生長因子受體1(vascular endothelial growth factor receptor-1,VEGFR-1)是HDCP發(fā)病率高的潛在遺傳易感基因。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)高血壓家族史、負面情緒、生活習慣和飲食結(jié)構(gòu)等也與HDCP的發(fā)生有關(guān)[9-10]。為了最大限度確保母嬰安全，在遵循基本的治療原則外，還應科學搭配藥物治療。

1 妊娠高血壓疾病的藥物預防

1.1 小劑量阿司匹林(low-dose aspirin，LDA)

妊娠高血壓孕婦體內(nèi)的滋養(yǎng)細胞由于細胞的程序性死亡，呈現(xiàn)慢性缺血缺氧狀態(tài)，進而導致細胞功能和結(jié)構(gòu)損傷，胎盤在此過程中無法行使正常功能，重量不足，受損的滋養(yǎng)細胞會釋放多種胎盤因子，加重血管內(nèi)皮的損傷[11]。血管內(nèi)皮細胞損傷不僅會導致血管痙攣、血壓升高，同時還可導致血液高凝狀態(tài)，而血液長期處于高凝狀態(tài)又會進一步損傷內(nèi)皮細胞，形成一種惡性循環(huán)[12]。LDA可以改善血液高凝狀態(tài)及內(nèi)皮細胞損傷，進而改善胎盤的病理狀態(tài)，達到預防HDCP作用。羅世福等[13]給雙胎妊娠期高血壓孕婦提供小劑量阿司匹林治療，患者用藥后子癇前期發(fā)病率顯著降低，孕周延長，胎兒出生轉(zhuǎn)新生兒重癥監(jiān)護室(neonatel intensive care unit,NICU)率、生長受限率明顯減低，新生兒出生體質(zhì)量明顯增加。但是對于存在基礎病的孕婦，治療HDCP的同時，還應該考慮基礎治療藥物，而且使用該藥物時應綜合考慮藥物劑量、使用時機等。

1.2 維生素E

維生素E是主要的抗氧化劑之一，可在脂中溶解。有學者研究發(fā)現(xiàn)，妊娠高血壓患者分娩前期持續(xù)被予以維生素E輔助鈣劑治療，產(chǎn)婦平均動脈壓、尿蛋白及母嬰不良結(jié)局的發(fā)生率均顯著降低，自然分娩率升高[14]。

1.3 補鈣

妊娠期婦女對于微量元素的需求有所改變，由于胎兒時期需要從母體攝入大量的鈣以供其骨骼生長[15]，故產(chǎn)婦對于鈣的需求量相較于平時增加，及時補充鈣劑，可有效緩解HDCP的進一步發(fā)展。除此之外，鈣劑對于產(chǎn)婦的產(chǎn)后出血和妊娠期糖尿病同樣具有良好的作用效果[16]。

2 妊娠高血壓疾病的藥物治療

2.1 解痙藥物

全身小動脈痙攣是HDCP產(chǎn)婦的基本病變表現(xiàn)，會導致管腔狹窄，血管外周阻力和血管通透性均增加，體液和蛋白質(zhì)易發(fā)生滲漏，累及全身各器官組織[17]。硫酸鎂之所以常用于解痙治療，是因為其可抑制血管神經(jīng)肌肉末梢的運動神經(jīng)細胞釋放乙酰膽堿，松弛骨骼肌平滑肌，最終起到擴血管作用。但是硫酸鎂是一種中樞抑制劑，過量就會引起呼吸和心率的抑制，甚至導致胎兒宮內(nèi)窘迫、孕婦死亡的現(xiàn)象[18]。所以在應用硫酸鎂時，一定要特別注意血液濃度的檢測，避免有這種中毒作用的出現(xiàn)。曹丹等[19]的研究，將硫酸鎂與高壓氧（hyperbaricoxygen，HBO）聯(lián)合治療HDCP，發(fā)現(xiàn)較單用硫酸鎂效果顯著，有利于糾正患者的高血壓狀態(tài)，改善患者凝血功能，且HBO治療期間無不良反應發(fā)生，臨床應用價值高。

2.2 降壓藥物

降壓的主要目的是預防子癇、心腦血管意外和胎盤早剝等嚴重母胎并發(fā)癥的發(fā)生。臨床常用的降壓藥物有中樞性降壓藥、腎上腺素能受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑。

2.2.1 中樞性降壓藥甲基多巴是妊娠期高血壓降壓治療的一線藥物，可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素，抑制外周交感神經(jīng)，進而表現(xiàn)出降壓的作用效果，該藥物作用于產(chǎn)婦安全性得到國際一致認可，但是對于高血壓病情嚴重的產(chǎn)婦，作用效果較差。吳艷等[20]對HDCP使用甲基多巴聯(lián)合尼卡地平治療，患者血壓明顯降低，血流動力學改善，炎癥反應減輕，不良妊娠結(jié)局減少。

2.2.2 腎上腺素能受體阻滯劑臨床常用于妊娠期高血壓治療的腎上腺素能受體阻滯劑包含兩類：α受體阻滯劑和α、β受體阻滯劑。α受體阻滯劑可通過靜脈給藥，快速對兒茶酚胺產(chǎn)生拮抗作用，達到速效降壓的效果，但該類藥物需在患者血容量充足時使用，滴速也需根據(jù)患者血壓的變化及時做出調(diào)整。酚妥拉明是短效α受體阻滯劑，陳潔等[21]對妊娠期高血壓疾病孕婦聯(lián)合予以硫酸鎂、酚妥拉明及硝苯地平治療，小動脈痙攣得到改善，達到降血壓作用，且不良反應低，能改變?nèi)焉锝Y(jié)局。

α、β受體阻滯劑是歐美各國指南推薦的HDCP一線用藥，原因在于其不僅可以降壓，還對母嬰具有很高的安全性。但妊娠早期使用有致畸風險，妊娠中晚期安全性良好。拉貝洛爾是α、β受體阻滯劑的代表藥物之一，羅瓊等[22]將其與酚妥拉明聯(lián)合使用，有效降低妊娠期高血壓疾病患者的血壓水平，改善24 h尿蛋白水平，升高血清VEGF水平，緩解臨床癥狀。

2.2.3 鈣離子拮抗劑硝苯地平是第一代二氫吡啶類的鈣通道拮抗藥，由于其血管和心臟的選擇性為10∶1，故而該藥物對血管平滑肌有抑制作用，但對心臟無損傷，目前廣泛應用于HDCP的治療中。硝苯地平制劑可分為緩釋片和控釋片兩類，藥代動力學均穩(wěn)定[23]。但兩者相比而言，硝苯地平控釋片降壓效果更明顯。張京京等[24]對HDCP患者采用烏拉地爾聯(lián)合硝苯地平治療，患者乙酰肝素酶(heparanase,Hpa)、晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)水平降低，血壓降低，不良母嬰結(jié)局及不良反應發(fā)生率低。

氨氯地平可作為HDCP治療的優(yōu)選藥物，對于HDCP患者降壓療效與硝苯地平相當。趙飛飛等[25]對HDCP患者采用氨氯地平片聯(lián)合硝苯地平緩釋片治療，血壓、血清妊娠相關(guān)蛋白(pregnancy associated plasma protein-A,PAPP-A)水平降低，不良妊娠總發(fā)生率低，安全性高。

尼卡地平作為第二代二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，對血管平滑肌和心臟的選擇性為10 000∶1，作用于產(chǎn)婦安全性更高，同時，靜注后60 min即可獲得最大降壓效果，因此該藥物常用于急性重度HDCP患者的緊急救治中[26]。

2.3 血管擴張劑

已有研究發(fā)現(xiàn)由于血管收縮而導致的血容量降低也是HDCP發(fā)生的重要原因之一，因此對患者予以降壓和解痙治療的同時，還須考慮血管擴張劑[27]。硝酸甘油主要用于合并急性心功能衰竭和急性冠脈綜合征時高血壓急癥的降壓治療。祝建芳等[28]對HDCP患者采用動態(tài)血壓監(jiān)測聯(lián)合硝酸甘油治療，有效控制血壓和微循環(huán)狀態(tài)，減少不良妊娠結(jié)局，提高順產(chǎn)率。

2.4 利尿劑

利尿藥物會降低產(chǎn)婦的血容量，加重水電解質(zhì)紊亂，僅適用于HDCP合并心衰或水腫（腦、肺、全身）患者，且需小劑量使用。李麗等[29]對HDCP患者采用新利尿合劑聯(lián)合硫酸鎂治療，臨床治療有效率提升，血壓降低，剖宮產(chǎn)率和并發(fā)癥發(fā)生率降低，新生兒窒息、胎兒死亡、胎兒窘迫、胎兒早產(chǎn)及圍產(chǎn)兒死亡的發(fā)生率均降低。

3 鎮(zhèn)痛藥物

分娩雖然是女性的正常生理過程，但是分娩的過程中子宮平滑肌反復收縮會增加產(chǎn)婦的疼痛等級，同時HDCP患者的循環(huán)波動也較正常產(chǎn)婦更為嚴重。此外，產(chǎn)婦在分娩期間兒茶酚胺分泌量增加，不利于節(jié)律性宮縮現(xiàn)象的出現(xiàn)，機體也因此出現(xiàn)應激反應，嚴重威脅母嬰生命健康。因此，為了穩(wěn)定產(chǎn)婦的血壓水平，緩解不必要的應激反應，必須予以產(chǎn)婦有效的鎮(zhèn)痛治療。韓斌等[30]對HDCP產(chǎn)婦采用羅哌卡因、羅哌卡因+舒芬太尼進行分階段鎮(zhèn)痛，產(chǎn)婦血流動力學平穩(wěn)，產(chǎn)痛減輕，母嬰結(jié)局良好。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，HDCP作為引發(fā)母體及圍產(chǎn)期不良結(jié)局的主要原因，目前臨床上出現(xiàn)多種治療方案，各治療方案具有其獨特的優(yōu)勢，同時也具有各自的不足之處。而且，目前尚未有關(guān)于HDCP的突破性藥物臨床試驗，各國對于HDCP的治療標準也未統(tǒng)一。因而，后續(xù)臨床研究可采用大樣本、多中心的前瞻性對照實驗，以便可以獲得更為可靠的藥物應用價值，為循證醫(yī)學提供更加科學合理的依據(jù)。除此之外，目前臨床對于HDCP的發(fā)病機制仍未有明確定論，后期也需繼續(xù)深化發(fā)病機制研究，以期可以根據(jù)發(fā)病機制為患者選擇更為可靠的藥物，充分保障母嬰安全。