細(xì)胞因子在慢性乙型肝炎治療中的研究進(jìn)展

高子翔， 沈忠良,2， 劉 晶,3， 謝幼華,4

1 復(fù)旦大學(xué)教育部/衛(wèi)健委/醫(yī)科院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室， 上海醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系，上海 200032； 2 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染科， 上海市傳染病與生物安全應(yīng)急響應(yīng)重點(diǎn)實(shí)驗室，國家傳染病醫(yī)學(xué)中心， 上海 200040； 3 復(fù)旦大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)研究院， 上海 200032；4 上海市重大傳染病和生物安全研究院， 上海 200032

HBV感染可引起急、慢性乙型肝炎(CHB)，肝纖維化，肝硬化和肝癌等肝臟疾病。HBV是一種基因組約為3.2 kb的部分雙鏈環(huán)狀DNA(relaxed circular DNA, rcDNA)的包膜病毒。成熟的HBV顆粒也稱為Dane顆粒：內(nèi)含由核心抗原(HBcAg)組裝成的二十面體核心顆粒，核心顆粒內(nèi)主要為rcDNA以及與其共價偶聯(lián)的病毒聚合酶；宿主來源的脂質(zhì)包膜上嵌有不同比例的乙型肝炎大、中、小表面抗原(large/middle/small hepatitis B s antigen, L/M/S HBsAg)。目前對HBV感染肝細(xì)胞的過程已有初步的認(rèn)識。首先HBV特異性識別肝細(xì)胞膜上的鈉離子-牛黃膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體并通過內(nèi)吞的方式進(jìn)入肝細(xì)胞；隨后核心顆粒攜帶rcDNA進(jìn)入細(xì)胞核，并通過特殊的修復(fù)機(jī)制形成共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)；最后cccDNA作為轉(zhuǎn)錄的模板啟動HBV的基因表達(dá)和復(fù)制。細(xì)胞核內(nèi)cccDNA能夠與組蛋白和非組蛋白等因子組裝為微小染色體，其穩(wěn)定存在于細(xì)胞核內(nèi)是CHB患者難以治愈的關(guān)鍵原因。

機(jī)體免疫反應(yīng)同HBV的清除或持續(xù)性感染密切聯(lián)系。大量研究表明，急性感染中某些細(xì)胞因子的分泌水平與HBV特異的殺傷性T淋巴細(xì)胞活化相關(guān)；而在慢性感染中，某些抑制性細(xì)胞因子參與HBV特異性免疫細(xì)胞的耗竭，進(jìn)而無法有效清除病毒。因此通過對各類細(xì)胞因子功能研究將有助于為抗病毒治療提供新的候選靶點(diǎn)。

1 白細(xì)胞介素(IL)

IL包括多個家族，主要由免疫細(xì)胞所產(chǎn)生，是一類能夠調(diào)控細(xì)胞免疫與體液免疫的細(xì)胞因子。

1.1 IL-1家族 IL-1是一種炎癥細(xì)胞因子, 包括IL-1α和IL-1β。在一項研究[1]中發(fā)現(xiàn)，CHB患者血清中IL-1水平遠(yuǎn)高于非HBV感染者，而用HBV體外刺激非HBV感染者的外周血單核細(xì)胞能明顯提高IL-1的分泌，表明HBV慢性感染可能促進(jìn)IL-1表達(dá)/分泌；但當(dāng)HBV病毒載量達(dá)到一定水平時，反而降低血清中IL-1的水平，表明HBV對IL-1的表達(dá)/分泌的調(diào)控具有雙重性。有關(guān)IL-1抗HBV感染的研究主要集中于IL-1β。在體外實(shí)驗中，乙型肝炎e抗原(HBeAg)通過抑制IL-1β激活的NF-κB信號通路，增強(qiáng)HBV復(fù)制；在對干擾素α(IFNα)治療無應(yīng)答的CHB患者中，IL-1β的分泌水平被顯著抑制[2-3]；在體外感染模型中，IL-1β能夠顯著抑制不同基因型的HBV RNA水平[4]。上述研究表明HBV可能通過抑制IL-1β的抗病毒效應(yīng)來維持病毒的持續(xù)感染，而IL-1β可能作為一種潛在的抗HBV治療候選分子。

IL-18是參與輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1和2型免疫平衡調(diào)節(jié)的多功能細(xì)胞因子。IL-18最初是在研究IFNγ的誘生過程中被發(fā)現(xiàn)的，與IL-1具有相似的生物學(xué)特性。研究[5]表明在小鼠模型上，IL-18能夠與IL-12協(xié)同誘導(dǎo)IFNγ產(chǎn)生，進(jìn)而抑制HBV；另一方面，HBeAg可拮抗IL-18介導(dǎo)的信號通路抑制IFNγ分泌，可能有助于維持HBV持續(xù)感染；研究[6]發(fā)現(xiàn)低水平的IL-18不能有效誘導(dǎo)IFNγ的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致孕鼠體內(nèi)Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡，造成宮內(nèi)HBV持續(xù)感染，這些證據(jù)表明，IL-18的高表達(dá)有利于病毒的清除。但是過高表達(dá)的IL-18可以加重肝損傷，具有潛在的治療風(fēng)險[7]。因此，闡明IL-18與抗HBV感染、肝損傷三者間的相互關(guān)系，明確IL-18的有效作用濃度、給藥頻次等，將有助于推動IL-18在抗HBV感染中的臨床轉(zhuǎn)化。

IL-33作為警報信號蛋白而廣泛存在于多種組織和細(xì)胞中，并在應(yīng)激條件下可分泌出胞，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)。有研究[8]表明，IL-33能夠通過激活濾泡輔助性T淋巴細(xì)胞進(jìn)而提高抗HBV的體液免疫水平；另一方面，病毒性肝炎中IL-33與其膜上受體ST2表達(dá)水平的升高常與肝纖維化發(fā)展進(jìn)程相關(guān)。本課題組前期研究[9]發(fā)現(xiàn)，基于尾靜脈高壓水動力注射的HBV急性小鼠模型血清中 IL-33的表達(dá)水平顯著高于慢性小鼠。為進(jìn)一步研究IL-33是否具有抗病毒治療潛能，將IL-33的過表達(dá)質(zhì)粒注射到CHB小鼠，發(fā)現(xiàn)IL-33可以清除血清及肝內(nèi)HBV抗原和DNA，同時也檢測到肝內(nèi)大量免疫細(xì)胞的聚集。這些研究結(jié)果表明IL-33可促進(jìn)HBV特異性Th1和Th2免疫反應(yīng)水平，同時也可能與肝臟疾病進(jìn)程相關(guān)。此外，近期也有體外研究[10]發(fā)現(xiàn)IL-33能夠直接抑制HBV基因的表達(dá)，但是具體機(jī)制仍待進(jìn)一步探究。

IL-36包括促炎因子IL-36α、IL-36β、IL-36γ和天然受體拮抗劑IL-36Ra。這些促炎因子共用同一受體IL-36R，并在多種疾病的炎癥和纖維化進(jìn)程中發(fā)揮作用。Gong等[11]發(fā)現(xiàn)CHB患者血清中的IL-36α水平與HBV病毒載量呈正相關(guān)性。由于該研究樣本量較少，因此IL-36與HBV的關(guān)系仍待驗證和闡明。

IL-37是一種由多類細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的抗炎癥因子，IL-1家族的新成員。研究[12]表明CHB患者經(jīng)替比夫定治療后，其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化中伴隨IL-37水平的降低，推測IL-37可能參與抗HBV免疫反應(yīng)。但其是否在抗HBV中發(fā)揮作用仍需要更多研究來明確。

1.2 IL-2家族 IL-2是一種促進(jìn)炎癥反應(yīng)的T淋巴細(xì)胞生長因子，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用，能夠增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)的殺傷活性，也能維持調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)的功能等。早在20世紀(jì)，IL-2就被批準(zhǔn)應(yīng)用于癌癥治療，但是其嚴(yán)重的副作用令患者飽受困擾。研究[13]發(fā)現(xiàn)，在CHB感染中，特異性CD4+T淋巴細(xì)胞的耗竭是導(dǎo)致IL-2分泌減少的重要原因，可能是HBV免疫耐受機(jī)制中的重要一環(huán)。因此，研究人員對IFNα治療無應(yīng)答的CHB患者給予低劑量的IL-2序貫治療，發(fā)現(xiàn)該方案能夠顯著活化HBV特異性T淋巴細(xì)胞并提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化率[14]。此外，曾報道有研究者[15]嘗試對1例HBV相關(guān)肝硬化患者使用低劑量的IL-2進(jìn)行免疫治療，并取得一定的療效。這些結(jié)果表明，雖然IL-2在臨床治療應(yīng)用中可能有一定的風(fēng)險，但通過優(yōu)化治療方案(如優(yōu)化IL-2的注射劑量、頻次、患者入選標(biāo)準(zhǔn))，可能為CHB患者提供一種新的治療選擇。

IL-4主要由Th2分泌，通過促進(jìn)Th2分化且抑制Th1反應(yīng)，參與體液免疫與細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)。研究[16]表明CHB患者血清中IL-4的水平顯著低于非感染人群，但在接受抗病毒治療后，血清中IL-4水平顯著升高并伴隨HBV DNA載量降低。此外，在肝癌細(xì)胞系中，IL-4可顯著抑制HBV的基因表達(dá)和復(fù)制[17]。但也有一些證據(jù)[18]顯示，IL-4可能有利于HBV的持續(xù)感染。因此，IL-4在HBV持續(xù)感染中可能具有雙重作用，仍然需要進(jìn)一步的研究，闡明具體機(jī)制。

IL-15是一種調(diào)控NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞以及CD8+T淋巴細(xì)胞功能和穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞因子，具有抗腫瘤和抗病毒的作用。IL-15能夠顯著增加特異性CD8+T淋巴細(xì)胞，同時IL-15水平也與NK細(xì)胞功能恢復(fù)存在一定的正相關(guān)性；在小鼠模型中，肝內(nèi)過表達(dá)的IL-15能夠以IFNβ依賴的方式抑制HBV復(fù)制[19]；IL-15也可與IFNα協(xié)同增強(qiáng)特異性CD8+T淋巴細(xì)胞功能，進(jìn)而發(fā)揮抗病毒作用[20]。上述結(jié)果表明IL-15具有活化抗HBV的特異性和非特異性免疫反應(yīng)，特別是增強(qiáng)抗HBV細(xì)胞免疫的活性。

IL-21主要來自于濾泡輔助性T淋巴細(xì)胞、Th17以及NKT細(xì)胞，其受體廣泛分布于多種細(xì)胞，具有調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞、CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞活性，發(fā)揮抗腫瘤和抗病毒等多種功能。筆者前期研究[21]發(fā)現(xiàn)，急性HBV小鼠模型血清中IL-21水平顯著高于慢性HBV小鼠；將IL-21表達(dá)質(zhì)粒注射到慢性HBV小鼠后可清除體內(nèi)HBV，提示IL-21具有抗HBV治療的潛在可能性。進(jìn)一步將攜帶IL-21基因的腺相關(guān)病毒(adeno-associated virus，AAV)基因治療載體(AAV-IL-21)注射到數(shù)種CHB小鼠模型，結(jié)果表明AAV-IL-21具有良好的治療效果，并揭示IL-21主要是通過活化殺傷性CD8+T淋巴細(xì)胞而發(fā)揮抗HBV功能。也有報道[22]顯示，IL-21通過逆轉(zhuǎn)CD8+T淋巴細(xì)胞耗竭狀態(tài)，加速HBsAg的清除而發(fā)揮抗病毒作用。這些研究均表明IL-21具有作為新的治療HBV候選分子的潛能。但是值得注意的是IL-21對HBV的清除與年齡有關(guān)[23]，同時持久性高水平IL-21可能導(dǎo)致HBV相關(guān)的肝損傷[24]。因此，需優(yōu)化精準(zhǔn)個體治療方案，避免或降低治療過程中的不良后果及風(fēng)險。

1.3 IL-6/12家族 IL-6是單核細(xì)胞活化后產(chǎn)生的一種多效的細(xì)胞因子，同時具備促炎和抗炎活性。研究[25]表明CHB患者血清中IL-6水平顯著高于非感染人群，并且高水平IL-6可促進(jìn)肝細(xì)胞癌增殖，因此與不良預(yù)后有關(guān)。但是也有研究[26]顯示，IL-6能夠顯著抑制cccDNA轉(zhuǎn)錄活性，降低HBV復(fù)制。因此，IL-6的多效性在HBV治療中可能是一把雙刃劍，對其應(yīng)用的推進(jìn)仍需要開展更深入的研究工作。

IL-12是一種由樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌的炎癥因子，具有促進(jìn)幼稚T淋巴細(xì)胞向Th1分化、調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)和NK細(xì)胞的殺傷能力等功能。在急性HBV患者中，血清IL-12水平顯著升高；而在CHB患者中，IL-12表達(dá)水平較低，提示IL-12可能具有抗HBV功能[27-28]。在CHB小鼠模型上，采用IL-12與乙型肝炎疫苗聯(lián)合療法，發(fā)現(xiàn)IL-12能夠“打破”HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞的免疫耐受，激活特異性CD8+T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)HBV清除，且在部分小鼠可實(shí)現(xiàn)HBV表面抗體(抗-HBs)血清學(xué)轉(zhuǎn)化[29]。相關(guān)研究[30]也進(jìn)一步證實(shí)IL-12具有恢復(fù)HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的抗病毒功能。這些證據(jù)都顯示IL-12在CHB治療中具有潛在的應(yīng)用前景。

IL-27是一種主要由活化的樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，并在固有免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用的多效型細(xì)胞因子。在HBV感染中，研究[31]發(fā)現(xiàn)IL-27可促進(jìn)IFNλ1表達(dá)，進(jìn)而抑制HBV的基因表達(dá)和復(fù)制；也有研究[32]表明IFN刺激基因(IFN-stimulated gene，ISG)三基序蛋白25(tripartite motif 25，TRIM25)能顯著抑制HBV，在此過程中IL-27也發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此IFN-IL-27-TRIM25信號軸可能是新的抗病毒靶點(diǎn)。此外，在適應(yīng)性免疫方面，研究[33]揭示IL-27能夠有效增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)，改善總抗體產(chǎn)生能力及提高針對HBsAg的IgG和IgM分泌量，進(jìn)而顯著降低血清中HBsAg和HBV DNA水平。但I(xiàn)L-27在HBV感染的免疫中也可能通過發(fā)揮促炎作用造成肝損傷。所以在臨床轉(zhuǎn)化前，需深入探究IL-27的作用機(jī)制，據(jù)此優(yōu)化CHB的治療方案。

1.4 IL-10家族 IL-10作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，主要具有抑制促炎因子分泌、終止炎癥反應(yīng)以及促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化產(chǎn)生抗體的能力。目前研究認(rèn)為IL-10可通過抑制過度免疫反應(yīng)，起到保護(hù)機(jī)體的功能，但也能抑制病原體清除，進(jìn)而造成病原體持續(xù)感染。在HBV慢性感染過程中，血清中IL-10的異常升高與HBV DNA載量和肝臟炎癥相關(guān)，這可能是引起HBV慢性化甚至促進(jìn)纖維化進(jìn)展的重要原因之一；值得注意的是，在淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒感染的小鼠模型中，通過拮抗阻斷IL-10受體可促進(jìn)病毒清除[34]。上述研究提示通過阻斷IL-10受體，抑制IL-10的功能發(fā)揮有可能遏制HBV慢性感染。

1.5 IL-17家族 IL-17主要由Th17產(chǎn)生并分泌，具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的功能。與其他促炎因子相似，在HBV感染中，IL-17與肝損傷、肝硬化及肝細(xì)胞癌的發(fā)生密切相關(guān)。在CHB感染中，IL-17的分泌異常將加重炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝纖維化、肝硬化等[35]。由此可見，IL-17在HBV相關(guān)疾病進(jìn)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。體外實(shí)驗[36]表明，IL-17具有通過提高黏病毒抗性蛋白A和人寡聚腺苷酸合成酶的表達(dá)進(jìn)而抑制HBV復(fù)制的能力，上述研究盡管提示IL-17具有抗HBV活性，但是考慮到其在體內(nèi)可誘導(dǎo)肝病進(jìn)展，將其應(yīng)用于抗病毒治療應(yīng)謹(jǐn)慎。

2 集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)

CSF家族主要包括粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage-CSF，GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte CSF，G-CSF)和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage CSF，M-CSF)。GM-CSF具有誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟、分化以及促進(jìn)抗原遞呈細(xì)胞的呈遞能力，因此被用作抗腫瘤或抗病毒的免疫治療佐劑。Wang等[37]發(fā)現(xiàn)HBV轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)GM-CSF預(yù)處理后再接種乙型肝炎疫苗，可打破免疫耐受狀態(tài)，激活HBV特異性體液免疫(HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化)和CTL反應(yīng)，促進(jìn)病毒清除。需要注意的是，GM-CSF的不當(dāng)使用也可能會導(dǎo)致免疫抑制反應(yīng)。對GM-CSF抗病毒機(jī)制及安全性的深入研究有可能推動GM-CSF組合乙型肝炎疫苗的治療方式進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化。

3 干擾素(IFN)

IFN自發(fā)現(xiàn)以來，已成為一種被廣泛應(yīng)用的抗病毒治療藥物。IFN家族主要分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型IFN：Ⅰ型IFN主要包括IFNα和IFNβ，Ⅱ型IFN為IFNγ，Ⅲ型IFN包括IFNλ1、IFNλ2、IFNλ3和IFNλ4。

大量的研究已經(jīng)證實(shí)盡管存在一定副作用，IFNα在CHB患者治療中具有良好的抗病毒效果，特別是聚乙二醇(PEG)修飾進(jìn)一步延長了體內(nèi)IFNα的生物學(xué)活性，使得PEG-IFNα成為臨床上主要的抗病毒藥物之一。IFNα的抗HBV作用不僅涉及眾多的免疫調(diào)控反應(yīng)，也涉及到肝細(xì)胞內(nèi)的直接抗病毒過程。IFNα可通過誘導(dǎo)ISG的表達(dá)，從而抑制HBV的基因表達(dá)和復(fù)制。在一項體外感染實(shí)驗[38]中，研究發(fā)現(xiàn)高劑量的IFNα除了可以有效抑制HBV，還能夠引起cccDNA發(fā)生脫氨基反應(yīng)，形成無嘌呤無嘧啶位點(diǎn)(AP位點(diǎn))后被核酸內(nèi)切酶降解。因此IFN是少數(shù)能夠直接降解cccDNA的細(xì)胞因子，但該作用是在過高劑量下的體外實(shí)驗系統(tǒng)觀察到的，這意味著該研究仍處于前期研究階段。另一方面，在小鼠模型及患者中，IFNα通過發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，激活NK細(xì)胞、HBV特異性B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等效應(yīng)，最終實(shí)現(xiàn)HBV清除。

IFNα具有許多亞型，不同亞型展現(xiàn)出了不同程度的抗病毒和抗細(xì)胞增殖等生物學(xué)功能。Chen等[39]研究發(fā)現(xiàn)IFNα14在體外和小鼠模型內(nèi)均表現(xiàn)出最優(yōu)的抗HBV效果，該工作為優(yōu)化IFNα的抗HBV治療提供了新選項。此外，IFNα還可同臨床一線藥物核苷(酸)類似物聯(lián)用，提高抗病毒治療效果。另一方面，雖然IFNα在抗病毒治療中具有良好的效果，但是治療前需要評估潛在的風(fēng)險和不良反應(yīng)，并根據(jù)不同患者特征制訂個體化治療方案以期達(dá)到更好的臨床治療效果，并降低副作用。

除了Ⅰ型IFN外，Ⅱ和Ⅲ型IFN也具有類似的抗HBV功能，如Ⅱ型IFN能誘導(dǎo)脫氨基作用降解肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA，也能誘導(dǎo)活化HBV特異性T淋巴細(xì)胞促進(jìn)HBV清除[40]；Ⅲ型IFN也可通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生ISG，進(jìn)而抑制HBV的基因表達(dá)和復(fù)制[41]。

4 轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ)

TGFβ主要包括TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3，在調(diào)控免疫系統(tǒng)和抗病毒感染中發(fā)揮雙重作用。一方面，TGFβ可以增強(qiáng)Treg活性介導(dǎo)抗炎作用；另一方面，TGFβ促進(jìn)Th17分化并分泌促炎因子。許多證據(jù)表明HBV感染能夠提高TGFβ的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，進(jìn)而破壞肝臟結(jié)構(gòu)引起肝損傷。但也有研究[42]表明，TGFβ通過激活脫氨基反應(yīng)誘導(dǎo)病毒cccDNA的降解。深入研究TGFβ的抗病毒機(jī)制或許對TGFβ應(yīng)用于CHB治療具有指導(dǎo)意義。

5 趨化因子

趨化因子是一類小分子蛋白，能夠促進(jìn)白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的定向運(yùn)動，參與腫瘤轉(zhuǎn)移、慢性炎癥以及自身免疫性疾病等。趨化因子主要包括CXC家族、CX3C家族、CC家族和C家族，其中同HBV關(guān)系最密切的是CXC家族。Yoshio等[43]發(fā)現(xiàn)，在HBV急性感染的人和黑猩猩中， 血清中CXC配體(CXC-ligand，CXCL)9、CXCL10、CXCL11和CXCL13的水平顯著升高而在CHB患者中則未觀察到，值得注意的是，患者在抗病毒治療中，隨著HBsAg血清學(xué)的轉(zhuǎn)化可觀察到CXCL13的升高，推測CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13的水平與HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化有關(guān)；此外，肝臟中CXCL13的高表達(dá)有利于淋巴細(xì)胞浸潤，為CD8+T淋巴細(xì)胞的抗病毒反應(yīng)提供有利的微環(huán)境[44]。除了CXC家族，最近一項研究[45]發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中，CC配體9可以活化HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞加速HBV清除。綜上，趨化因子可能參與介導(dǎo)抗HBV的特異性免疫反應(yīng)，并且部分成員可能作為CHB治療的靶點(diǎn)?？傮w上，目前對于趨化因子在HBV感染中作用的研究尚不充分。

6 小結(jié)

HBV持續(xù)感染仍是全球范圍內(nèi)的一個重大公共衛(wèi)生問題，每年約有60萬人死于HBV相關(guān)的肝臟疾病，因此急需研發(fā)新的抗病毒治療策略和藥物，提高臨床治愈率。鑒于在CHB過程中，HBV cccDNA長期存在于肝細(xì)胞中，且人體免疫系統(tǒng)受到病毒的壓制，因此適度提高免疫系統(tǒng)功能可能是治療HBV最有效的手段。但是，目前對于大多數(shù)細(xì)胞因子在HBV慢性感染中作用的認(rèn)識仍不深入，還未充分闡明涉及的生理與病理作用機(jī)制。此外，大多數(shù)細(xì)胞因子具備多種生物學(xué)功能，如具有抗病毒功能的同時也加速肝臟疾病進(jìn)展，或者細(xì)胞因子的不同水平呈現(xiàn)出截然不同的抗病毒或促進(jìn)病毒復(fù)制的活性，因此不能對各種細(xì)胞因子的抗HBV作用進(jìn)行簡單的定義和劃分。目前需要對于不同類型的細(xì)胞因子進(jìn)行更全面的分析研究，鑒定出在體內(nèi)有潛在治療價值的細(xì)胞因子。對于準(zhǔn)備進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化階段的細(xì)胞因子，在臨床試驗中應(yīng)結(jié)合CHB患者具體的病毒學(xué)指標(biāo)和疾病進(jìn)展情況，確定受試患者，制訂個性化治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：高子翔、沈忠良負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，分析資料，撰寫文稿；謝幼華、劉晶負(fù)責(zé)確定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫及最終修改定稿。