髓熱理論辨治免疫性血小板減少癥的臨床實踐

邢露露， 何改麗， 張亞茹， 張蒙蒙， 翟文生

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)臨床以皮膚黏膜或內臟等部位出血、外周血血小板減少、骨髓象巨核細胞正?；蛟龆嗲页墒煺系K，皮膚和(或)黏膜、臟器出血為主要表現(xiàn)[1-2]。臨床一線治療多采用糖皮質激素或免疫球蛋白，可取得短期良好療效，其不足之處在于維持時間短、容易復發(fā)。翟文生教授結合臨床認為本病熱為誘因，虛為根本，瘀貫始末，治病需標本兼顧，在補氣攝血的同時，尤重清熱，并通過觀察發(fā)現(xiàn)銀柴胡、地骨皮、牡丹皮、鱉甲、天門冬等中藥具有良好療效[3]。中醫(yī)理論認為髓與血密不可分，治血從髓論治無可厚非。在古醫(yī)籍中均可查閱到前述藥物與“髓熱”相關內容，如汪昂在《本草備要》中認為“熱……在骨髓者，非柴胡不可，若得銀柴胡，只須一服”[4]，陳士鐸[5]則認為“地骨皮益腎生髓，……始能涼骨中之髓”“牡丹皮之解骨蒸，解骨中之髓熱也?！钡晕纳淌谂R證應用“髓熱”理論以及“清髓除熱”法治療ITP，結合小兒體質特點注重攻補兼施，標本兼顧，取得良好療效。

1 “髓熱”理論起源演變

“髓熱”最早出現(xiàn)于《黃帝內經》，經《難經》《神農本草經》，“髓熱”理論初步成型。自魏晉至明清，歷經巢元方、王燾、陶弘景、孫思邈、張介賓、汪昂、陳士鐸、黃元御等數(shù)位著名醫(yī)家詳盡論述，“髓熱”理論逐漸形成且極大豐富?！八锜帷钡牟∥辉谒?，為一種特殊的病理狀態(tài)，髓作為物質基礎，其屬性為陰然而陰不單指髓，陰虛火旺不能明確其特殊性，同時“髓熱”亦是指熱邪深入髓分或髓腑，強調病位至深?！八锜帷北孀C可分虛實二證，分別以補髓清熱、清髓除熱為主要治則。近現(xiàn)代，“髓熱”理論逐漸被模糊，將其簡單歸為陰虛火旺，此舉僅重視“髓”屬陰而忽略了“髓腑”“髓分”的概念。結合臨床，翟文生教授將“髓熱”理論應用于ITP的辨證論治，一改既往從血治血，開創(chuàng)從髓論治的新思路?！八锜帷敝翴TP的特殊性在于髓與血的關系極為密切，各種原因導致“髓熱”均可直接影響血的生化運行。清髓熱法治療ITP從病因病機著手，強調病位在髓，藥物選取時更重用善于入髓兼有清熱之品，感受外邪則加用解表祛邪之藥，伏毒入髓則佐以清熱解毒，虛熱則輔以補髓，力求髓中陰陽平和，恢復其正常功能。ITP以“髓熱”為理論基礎的辨證論治不僅開創(chuàng)新的治療思路，同時為“髓熱”理論的應用提供臨床支持。

2 基于臨床與“髓熱”理論分析ITP病因病機

ITP屬于中醫(yī)學“血證”范疇，中醫(yī)理論認為其病位在心、肝、脾、腎四臟，主要病機是熱虛瘀互結。五臟與血關系密切，而髓生血，其與血的生化運行關系更為直接，血證病位在髓更為合理。兒童臨床常見外感、肺炎喘嗽、積食、便秘及部分傳染性疾病等，結合小兒生理病理特點，易生熱邪。《本草新編·牡丹皮》[5]論述“骨中之髓熱，必耗其骨中之血矣”，新診斷ITP、持續(xù)性及慢性ITP均因“髓熱”所致，“髓”中熱盛，灼傷脈絡，致迫血妄行、血溢脈外，離經之血成瘀化熱，灼傷脈絡，加重出血，發(fā)病急驟；另一方面熱邪耗氣傷陰，致虛火內生、氣不攝血，同時衛(wèi)外不固，更易感邪，從陽化熱，病久纏綿不愈。“髓熱”分虛實二證，實證可因六淫灼髓及伏毒在髓而成，虛證多見于陰精虧損，虛火內生，試析如下：

2.1 六淫灼髓 《素靈微蘊·耳聾解》[7]中認為“肺為髓之上源”，小兒“肺常不足”，常見感冒、肺炎喘嗽、咳嗽等疾病，易從陽化熱，肺熱經肅降功能下傳至髓。此類ITP患兒具有發(fā)病急驟、易于康復、肺系疾病發(fā)病同時或愈后立即發(fā)病或反復的臨床特征。臨床常見皮膚及鼻腔、口腔黏膜出血，量少，色鮮紅，伴有發(fā)熱、鼻流濁涕、咽紅、咯黃痰、舌紅或暗紅、苔黃、脈數(shù)等證候。肺中郁熱損傷皮膚及口鼻細小脈絡而成出血，六淫灼髓迫血妄行，加重出血。

2.2 伏毒在髓 在兒童ITP中，70%～80%在發(fā)病前2～3周左右有明確的病毒感染史或疫苗接種史[8]，中醫(yī)認為余邪未清或感邪未發(fā)，邪氣伏藏體內，即為伏毒，過時而發(fā)病。《幼科發(fā)揮》[9]云：“髓中有伏火，故髓熱?！爆F(xiàn)代中醫(yī)理論認為本病與伏毒密不可分，丁櫻教授認為“伏毒”為難治性ITP的主因[10]。胡雯等[11]認為伏熱積而成火,熱迫血行,血溢脈外而為紫癜。此類患兒具有發(fā)病急驟、病情較重且多變、反復遷延不愈、再次感邪后發(fā)病的臨床特征。臨床常見患兒發(fā)病時可無其他病癥，細問病史可得病初感受風寒、風熱或飲食不潔(節(jié))等，皮膚黏膜及體內器官出血或多或少，色鮮紅或紫暗，伴有舌紅或紫暗、苔黃、脈數(shù)等證候?！胺尽鄙钊胫痢八琛?，難以祛除，再次感邪后內外合邪而致病情反復遷延不愈或加重。

2.3 髓虛熱蒸 持續(xù)性、慢性ITP患兒久用或大劑量使用糖皮質激素，糖皮質激素通過對T細胞及B細胞的共同抑制作用[12]取得良好短期療效，但其為辛燥甘溫之品可耗傷陰津。《通俗傷寒論》[13]中云：“大熱者首傷氣血……其次終損精神，精枯髓熱”，“髓熱”耗氣傷陰，一方面迫血妄行，氣隨血脫而致血虧氣耗；另一方面熱邪直接煎熬陰血，耗傷氣血，氣陰兩虛則“髓虛熱蒸”。此類患兒具有發(fā)病隱匿、病情進展緩慢、反復發(fā)病、久病不愈的臨床特征。臨床常見患兒皮膚黏膜少量出血，時發(fā)時止，伴有神疲乏力、低熱、自汗盜汗、手足心熱、兩顴潮紅或萎黃、心神不安、口燥咽干、舌紅或暗紅、苔薄黃、脈細數(shù)等證候?；馃嶂鞍岛臍怅?，日久漸生髓中虛熱，虛火灼傷血絡，血行脈外。

3 ITP之清髓除熱法見療效

“髓熱”致ITP，病位在髓，病邪為熱邪，以清髓除熱為治療總原則，“清”之舊法貫始終，“髓”之新位見療效，分別為清肺涼髓法、清髓解毒法、填髓清熱法，同時注重補虛扶正、活血化瘀。臨證選用翟文生教授自擬方“益腎養(yǎng)血解毒方”加減治療本病，方中主要藥物為黃芪、黨參、白術、當歸、鹿角霜、天冬、仙鶴草、茜草、龜板膠、連翹、甘草、山藥。

3.1 清肺涼髓 《先醒齋醫(yī)學廣筆記·雜病·腦漏》[14]中曰：“夫髓者至精之物，為水之屬……今為濁氣邪熱所干，遂下臭濁之汁……治法先宜清肅上焦氣道……藥多取夫辛涼者，辛為金而入肺，有清肅之義，故每用以引散上焦之邪，如薄荷、荊芥、甘菊、連翹、升麻、鼠粘、天麻之屬?！狈螣嵯聜髦了?，熱邪之根本在于肺中郁熱，清肺肅熱為釜底抽薪，藥物多選金銀花、薄荷、連翹、荊芥、柴胡、桑葉、菊花等，荊芥與連翹配伍，奏清熱解毒，疏散風熱之功，驅邪達表，透邪外出，更使血歸有路。上焦肺氣宣降功能正常，全身氣機調暢，一身之氣充盛，衛(wèi)氣有力護衛(wèi)周身，抵御外邪，驅邪外出。

3.2 清髓解毒 在治療ITP過程中，丁櫻教授強調清熱解毒法，伏毒在髓證則應用清髓解毒法[10]?！陡登嘀髋啤そ浰绕凇穂15]論：“丹皮又清骨髓之熱。生地復清臟腑之炎。當歸、三七於補血之中，以行止血之法”，又論：“地骨、生地，能清骨中之熱?！迤涔撬瑁瑒t腎氣自清”，陳士鐸[5]也指出“牡丹皮……解骨中之髓熱也”。臨證多用金銀花、連翹、荊芥、菊花、蒲公英、黃芩、白花蛇舌草等藥加強清熱解毒之效；加用生地、牡丹皮、地骨皮清髓中熱，均為善入髓清熱之品，同時引清熱解毒之品深入至髓，增強清髓中伏毒之效；生地更奏止血之功，當歸、三七更補血行血。

3.3 填髓清熱 《奉時旨要·腰痛》[16]中提出髓熱治則——滋陰治法：“陰虛髓熱者宜滋水”，《本草問答》[17]則認為“補髓先補精”，并指出地黃、黃芪、菟絲子有化精補髓功效?！恶T氏錦囊秘錄》[18]論：“天冬，補虛損勞傷強髓，……止血溢妄行”，臨證重用龜甲膠歸肝腎經，滋陰養(yǎng)血止血；天冬歸肺腎經，養(yǎng)陰潤燥，二者同入腎經，共滋腎陰，龜甲膠更助養(yǎng)血，天冬更增止血之效。張介賓等[19]提出：“善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”，故加鹿角霜歸肝腎經，溫腎助陽，收斂止血，使得腎之精髓得腎陽之溫煦而化生，以達到補腎益髓的功效。陳士鐸[5]認為“欲退陰虛火動、骨蒸勞熱之癥，用補陰之藥，加地骨皮或五錢或一兩，始能涼骨中之髓，而去腎中之熱也?！惫始佑玫毓瞧?、銀柴胡等清髓之品。

4 驗案舉例

患兒女，9歲。2017年3月7日初診。患兒2個月前上呼吸道感染后皮膚出現(xiàn)出血點，至當?shù)蒯t(yī)院查血小板：11×109/L，予丙種球蛋白(10 g/d)靜脈滴注5 d，復查血小板：179×109/L，好轉出院，繼口服潑尼松(早15 mg，晚10 mg)，1周后減至每次10 mg，每日2次。3周前患兒再次上呼吸道感染后查28×109/L，于當?shù)蒯t(yī)院住院予地塞米松靜脈滴注1周后復查血小板170×109/L左右，遂出院，繼口服地塞米松片(早3.5片，晚3片，每片0.75 mg)，1周減1.5片，4 d前改為口服甲潑尼龍每次20 mg，每日1次至今。患兒家屬為求進一步系統(tǒng)治療，遂來就診。就診時見患兒可見額部、眼周個別皮膚出血點，無鼻衄、齒衄等，兼有口微渴，喜冷飲，納眠尚可，小便黃，大便干，日1次。查體：舌質紅，苔少微黃，脈細數(shù)。實驗室檢查：血常規(guī)：血小板78×109/L，白細胞、紅細胞、血紅蛋白正常。綜合考慮患兒癥狀、體征及實驗室指標，西醫(yī)診斷：原發(fā)性ITP，中醫(yī)診斷：肌衄，辨證為：髓虛熱蒸證，處方：龜甲膠、鹿角霜、當歸、天冬、牡丹皮、地骨皮、銀柴胡、白花蛇舌草、虎杖、白術各10 g，仙鶴草、茜草、黨參、山藥各15 g，黃芪20 g。服藥半個月后患兒無皮膚出血點，無鼻衄、齒衄等出血癥狀，口渴、喜冷飲癥狀較前明顯緩解，仍有小便黃，尿量可，大便干，復查血小板92×109/L，給予上方加黃芩10 g。服藥3周后，患兒出現(xiàn)鼻塞，流黃涕，咽痛，無明顯發(fā)熱、咳嗽等癥狀，復查血小板105×109/L，給予上方加荊芥、蒲公英、豨簽草各10 g。服藥半個月后患兒無明顯不適，復查血小板125×109/L，給予上方去虎杖，加鉤藤、茯苓各10 g。服藥1個月后患兒無明顯不適，繼續(xù)給予上方。服藥1個月，停藥2個月后患兒無明顯不適，查血小板174×109/L，患兒病情穩(wěn)定，繼續(xù)停藥，隨訪至今未復發(fā)。

按：ITP屬中醫(yī)學中“血證”范疇，本病案患兒以皮膚出血點為主要表現(xiàn)，兼有口微渴，喜冷飲，舌質紅，苔少微黃，脈細數(shù)。辨病為“肌衄”，辨證為髓虛熱蒸證。小兒本為稚陰稚陽之體，加之該患兒就診前使用激素治療，耗傷陰津，虛火內生，治以“填髓清熱法”，方選導師自擬方“益腎養(yǎng)血解毒方”。方中龜甲膠、鹿角霜、天冬補腎填精益髓，當歸補血活血，牡丹皮涼血活血，茜草涼血止血活血，地骨皮、銀柴胡入髓清熱、涼血除蒸，仙鶴草、白花蛇舌草、虎杖清熱解毒，黃芪、黨參、白術、山藥益氣攝血。眾藥合用共奏補髓清熱，活血止血之功。本例患兒外院應用激素不規(guī)范，應規(guī)范激素的用量、療程及減藥方法。另外，長期應用激素，患兒抵抗力低下，易合并感染，必須引起重視并積極治療。應積極處理并發(fā)癥，糾正感染及低免疫狀態(tài)。

5 討論

ITP的病因可能與免疫、感染、遺傳等因素相關,其中免疫系統(tǒng)紊亂是本病發(fā)病的基本條件[20]，血小板破壞過多和血小板生成減少是本病的主要發(fā)病機制。本病多為自限性，治療措施多取決于出血程度，而非血小板計數(shù)?，F(xiàn)代醫(yī)學認為當血小板≥20×109/L，無活動性出血表現(xiàn)，可不予治療，動態(tài)觀察血小板計數(shù)變化。在此期間，通過中醫(yī)藥治療既可有效改善血小板功能、促進血小板生成、阻止血小板過度破壞，不僅減少活動性出血次數(shù)及出血量，又可增強患兒自身抵抗能力，避免感染引起本病復發(fā)。本病以各種出血、血小板計數(shù)減少為主要臨床表現(xiàn)，治療方面往往從血治血，忽略了中醫(yī)理論中髓與血極為密切的關系。導師通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)本病病因病機離不開“熱、虛、瘀”互結，并認為“髓熱”為ITP的關鍵致病因素，其成因為六淫灼髓、伏毒在髓、髓虛熱蒸，分別采用清肺涼髓、清髓解毒、填髓清熱法。小兒體質特點決定其易感受外邪，肺為髓之上源，肺熱下傳至髓；又或感受其他邪氣，伏藏體內，形成入髓之伏毒，且郁而生熱；再或各種原因導致陰髓虧虛，虛火內生。本文所附病案謹從“髓熱”及其相關理論辨證論治，取得較好臨床療效，病情恢復后趨于穩(wěn)定，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)不良事件。綜上，從“髓熱”論治ITP既有理論可循，又具有臨床證據(jù)驗證，為本病的診療打開新的辨證思路。