抑郁障礙快感缺失的機(jī)制、評估和治療進(jìn)展

孔淑琪，呂洞賓，洪武，方貽儒

抑郁障礙是一個覆蓋全球的公共健康問題。根據(jù)最新世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全球大概有超3億人都患有不同程度的抑郁障礙[1]。美國精神病學(xué)會制定的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5版對快感缺失的定義是對全部或幾乎全部的活動失去興趣、對平常的快樂刺激失去反應(yīng)[2]?？旄腥笔г谝钟舭Y患者中普遍存在，研究顯示約有50%～80%的抑郁癥患者存在快感缺失[3]。

快感缺失作為抑郁癥的核心癥狀，被證明是抗抑郁藥治療預(yù)后差的預(yù)測因子。此外，具有快感缺失的抑郁癥患者病情更嚴(yán)重、自殺率更高，快感缺失可以作為預(yù)測自殺的風(fēng)險因子[4]。值得注意的是，快感缺乏的改善在抑郁癥狀嚴(yán)重程度和社會功能改善之間起中介作用[5]。因此，深入研究快感缺失的發(fā)生機(jī)制及尋找更有效的診療方法十分必要。

1 抑郁障礙快感缺失的發(fā)生機(jī)制

快感缺失可以分為動機(jī)缺乏、愉快感不足等，多巴胺功能與動機(jī)缺乏相關(guān)，而阿片類受體功能與愉快感不足有關(guān)，本文主要對神經(jīng)環(huán)路機(jī)制展開探討，并對免疫炎癥、神經(jīng)生物化學(xué)、神經(jīng)可塑性以及其他機(jī)制等研究進(jìn)行闡述。

1.1 神經(jīng)環(huán)路機(jī)制 獎賞系統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)和功能異常與快感缺失密切相關(guān)，是獎賞調(diào)控障礙的核心臨床特征。功能磁共振研究發(fā)現(xiàn)快感缺失明顯的抑郁癥患者左側(cè)伏隔核(nucleus accumbens，NAc)、殼核和雙側(cè)尾狀核對獎賞的反應(yīng)性降低，并與尾狀核的體積縮小相關(guān)[6]。中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)-NAc是目前最重要的快感缺失中樞的獎賞環(huán)路。多巴胺神經(jīng)元主要分布于黑質(zhì)和VTA區(qū)。多巴胺通路主要有兩條：黑質(zhì)-紋狀體通路和中腦-邊緣系統(tǒng)通路，在抑郁癥的研究中后者尤其受到關(guān)注。中腦-邊緣系統(tǒng)多巴胺獎賞通路主要由NAc及其來自VTA的多巴胺投射構(gòu)成，形成VTA-NAc環(huán)路，構(gòu)成了藥物獎賞和自然獎賞的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

NAc從VTA接受密集的多巴胺能輸入，在急性抑郁發(fā)作期，NAc的多巴胺受體阻斷是促抑郁的[7]，多巴胺受體拮抗會減少蔗糖偏好引起快感不足。在表達(dá)和蛋白水平上，NAc多巴胺受體和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體在受壓力刺激的大鼠中上調(diào)，D2家族受體表達(dá)的增加與蔗糖偏好的降低有關(guān)。對抑郁障礙患者及健康對照使用D2/3受體選擇性放射性示蹤劑[11C]雷氯必利，隨后進(jìn)行正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(PET)掃描，發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者在雙側(cè)腹側(cè)蒼白球/伏隔核、右腹側(cè)尾狀核、殼核等幾個紋狀體區(qū)域表現(xiàn)出更高的D2/3受體可結(jié)合性，并且在腹側(cè)紋狀體頭部D2/3受體的可結(jié)合性與快感缺失的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[6]。該研究利用神經(jīng)影像學(xué)直接驗(yàn)證了快感缺失與多巴胺遞質(zhì)之間的關(guān)系。

重性抑郁障礙患者體內(nèi)的VTA與紋狀體之間的獎勵學(xué)習(xí)和連接性是受損的。然而，這并不完全代表與獎勵相關(guān)的信號減弱。雖然VTA中的多巴胺能神經(jīng)元對未預(yù)測的獎勵和預(yù)期即將到來的獎勵作出反應(yīng)，但它們也對厭惡性事件作出反應(yīng)，這與VTA只發(fā)出“積極”事件的舊觀念相反[8]。另外抑郁癥患者癥狀往往表現(xiàn)為雙向(例如食欲增加或下降)，增加了解釋改變的VTA活動的額外復(fù)雜性。有實(shí)驗(yàn)證明通過影響VTA-NAc通路的多巴胺能傳遞，能夠調(diào)節(jié)動物的抑郁樣行為[9]。另外還有研究表明，應(yīng)激介導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元活動和長期的物理或社會心理應(yīng)激源，會增加VTA多巴胺神經(jīng)元活動，引起抑郁樣行為[10]。

此外，皮質(zhì)和皮質(zhì)下獎賞回路之間異常的相互作用也參與快感缺失形成，有研究者提出內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex，mPFC)興奮性增加對兩個遙遠(yuǎn)的皮質(zhì)下區(qū)域即中腦和紋狀體之間的相互作用產(chǎn)生抑制性控制，借助腦影像學(xué)發(fā)現(xiàn)抑制抑郁癥患者mPFC的過度激活，可以改善快感缺失癥狀。因此，mPFC對中腦與紋狀體的相互作用實(shí)施自上而下的控制，當(dāng)mPFC的活性升高時，mPFC中的活動可以抑制獎賞行為，從而導(dǎo)致快感不能。

1.2 免疫炎癥機(jī)制 越來越多的研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異常與抑郁癥快感缺失產(chǎn)生相關(guān)。首先，炎性細(xì)胞因子的釋放優(yōu)先影響?yīng)勝p回路和多巴胺環(huán)路，導(dǎo)致動機(jī)減少、快感缺乏。非人靈長類和嚙齒動物的研究表明，炎癥對獎賞回路和動機(jī)的影響是由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的紋狀體多巴胺減少介導(dǎo)的[11]。在快感缺失的患者外周血及腦脊液中發(fā)現(xiàn)炎癥生物標(biāo)志物如炎性細(xì)胞因子(白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子、C-反應(yīng)蛋白等)增加[12]。而在健康人中注射炎性細(xì)胞因子(如干擾素-α或炎性刺激如傷寒疫苗和內(nèi)毒素)，則出現(xiàn)了快感缺失、食欲減退等癥狀[13]。對伴有快感缺失的抑郁患者進(jìn)行抗炎治療被證明具有一定的改善作用。其次，研究發(fā)現(xiàn)快感缺失可能與神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化有關(guān)。在伴有快感缺失癥狀的抑郁小鼠的15個應(yīng)激敏感腦區(qū)中，有9個腦區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞密度升高，8個腦區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活[14]，證明小膠質(zhì)細(xì)胞在快感缺失過程中扮演著重要角色。

1.3 神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制 最近，許多研究支持谷氨酸能系統(tǒng)抗抑郁的作用，其中就包括對快感缺失的改善。在谷氨酸受體亞型中，N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)最受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，外側(cè)韁核與負(fù)性情緒的編碼以及抑郁癥的病理生理有關(guān)[15]，而外側(cè)韁核內(nèi)主要容納的便是谷氨酸能神經(jīng)元[16]。在此基礎(chǔ)上，將NMDAR拮抗劑氯胺酮通過雙導(dǎo)管輸注到先天習(xí)得性無助大鼠的外側(cè)韁核，可迅速改善其抑郁癥狀，其中就包括快感缺失；將NMDAR特異性拮抗劑2-氨基-5-膦戊酸輸注到外側(cè)韁核，也可以有效改善快感缺失癥狀，與氯胺酮的作用相似[17]。

1.4 其他相關(guān)機(jī)制 快感缺失的發(fā)病機(jī)制可能與生物節(jié)律相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)伴有快感缺失的患者常出現(xiàn)情緒日間或季節(jié)性波動、睡眠模式異常、日常社會功能受損等生物節(jié)律紊亂等表現(xiàn)[18]。此外，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的含量或比例異常也可能參與快感缺失的形成。

2 快感缺失的評估方法

2.1 評估快感缺失的相關(guān)條目 在某些量表中，可能有一條或幾條項目能夠概括性評價快感缺失程度，如蒙哥馬利抑郁評定量表第8項，陽性與陰性癥狀量表第N2項，漢密爾頓抑郁量表第7項，抑郁癥篩查量表(PHQ-9)第1項，抑郁癥癥狀快速自評量表第13項等。

2.2 評估快感缺失的專用量表 現(xiàn)有的專門用于快感缺失評估的評估工具主要包括斯奈思-漢密爾頓快感量表(Snaith-Hamilton pleasure scale,SHAPS)、多維快感缺失量表(dimensional anhedonia rating scale，DARS)、福塞特-克拉克快感量表(Fawcett-Clark pleasure capacity scale，F(xiàn)CPS)和時間性快感體驗(yàn)量表(temporal experience of pleasure scale，TEPS)等。雖然用于評估快感缺失的量表很多，但實(shí)際上只有SHAPS、FCPS和DARS在抑郁障礙樣本中進(jìn)行了經(jīng)驗(yàn)量表驗(yàn)證程序[19]。SHAPS仍然是目前測量抑郁癥快感缺失的黃金標(biāo)準(zhǔn)。DARS在中國抑郁障礙人群中做了信效度的檢測，顯示其能夠涵蓋快感缺失的各個維度，更具有臨床可行性[20]。

3 抑郁障礙快感缺失的治療方法

對伴有快感缺失的抑郁癥患者，除需盡快提升情緒外，尚需兼顧改善快感缺失。目前針對抑郁癥快感缺失的治療方法包括藥物治療、物理治療、心理治療等。

3.1 藥物治療 目前對抑郁障礙患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療，特別是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物，不能充分治療快感缺失癥狀[21]。在已上市的抗抑郁藥中，阿戈美拉汀、安非他酮、伏硫西汀在改善快感缺失方面更勝一籌。隨機(jī)對照研究及薈萃分析均支持阿戈美拉汀有效改善快感缺失癥狀，優(yōu)于艾司西酞普蘭和文拉法辛[22-23]。安非他酮可以增強(qiáng)獎賞系統(tǒng)功能而影響正性情緒處理加工，一項小樣本隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)支持安非他酮改善快感缺失癥狀比焦慮痛苦癥狀更明顯[22]。伏硫西汀是一種多模式新型抗抑郁藥，一項開放性試驗(yàn)的事后分析支持其有效改善抑郁癥者的快感缺失癥狀[5]。

早前有學(xué)者驗(yàn)證過氯胺酮在雙相抑郁患者中具有特定的抗快感缺失作用，其與大腦背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)葡萄糖代謝增加有關(guān)[24]。后來該學(xué)者將這一發(fā)現(xiàn)推廣到單相抑郁癥患者群體，發(fā)現(xiàn)快感缺失的改善與海馬和背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)葡萄糖代謝率增加及眶額葉皮質(zhì)葡萄糖代謝率減少最為相關(guān)，即使在控制總體抑郁癥狀的變化后，這些結(jié)果仍然顯著[25]。有研究報道，每周兩次經(jīng)鼻給予抑郁癥患者不同劑量S-氯胺酮能快速緩解其抑郁癥狀，且不同劑量組抑郁評分減分率均優(yōu)于安慰劑組[26]。巴西一項臨床研究表明，抑郁癥患者在靜脈注射0.5 mg/kg R-氯胺酮后40 min內(nèi)，抑郁癥狀明顯改善[27]。因此，氯胺酮在治療快感缺失上有其獨(dú)特優(yōu)勢。

3.2 物理治療

3.2.1 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS) 對伴有快感缺失的抑郁癥患者，rTMS是一種較為有效的治療方法。研究表明，rTMS通過刺激背外側(cè)前額葉皮質(zhì)可以顯著改善快感缺失，SHAPS減分率>50%[28]。

3.2.2 經(jīng)顱超聲刺激 是一種空間分辨率更高、穿透度更深的非侵入性技術(shù)，在基礎(chǔ)和臨床神經(jīng)科學(xué)中被證明是一種有效的神經(jīng)調(diào)節(jié)工具。在大鼠束縛應(yīng)激所致抑郁模型上，低強(qiáng)度的經(jīng)顱超聲刺激可以通過傳遞機(jī)械振動激活或抑制神經(jīng)元活動來改善快感缺失。

3.3 心理治療 抑郁癥行為激活療法(behavioral activation therapy for depression，BATD)旨在通過促進(jìn)系統(tǒng)地參與有價值的活動和減少回避行為來改善抑郁癥狀，可能對改善快感缺失有積極作用。已有的證據(jù)表明對于獎賞相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)功能缺陷的抑郁癥患者，BATD可能是理想的改善方式[29]。因此，BATD可以嘗試作為改善快感缺失的輔助治療手段。

4 總結(jié)

綜上所述，快感缺失是抑郁障礙的核心癥狀，與抑郁患者的藥物治療效果、生活質(zhì)量密切相關(guān)。因此探索快感缺失的發(fā)病機(jī)制從而有針對性的進(jìn)行評估和治療是必要的。針對現(xiàn)有文獻(xiàn)關(guān)于VTA-NAc通路在抑郁癥中的作用研究，研究者一致認(rèn)為VTA-NAc通路可能是理解抑郁癥病理生理學(xué)的重要神經(jīng)環(huán)路之一，因其可能涉及抑郁癥核心癥狀-快感缺失，故有可能成為未來抗抑郁治療的重要靶點(diǎn)。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活及炎性細(xì)胞因子的紊亂、腦源性神經(jīng)因子代謝異常影響到神經(jīng)系統(tǒng)對損傷的適應(yīng)能力下降、生物節(jié)律的紊亂均可能通過不同途徑影響快感體驗(yàn)。

快感缺失的評估包括自評或他評量表內(nèi)的相關(guān)條目以及專用量表。在藥物治療方面，阿戈美拉汀、安非他酮、伏硫西汀具有優(yōu)勢。非藥物治療中，rTMS、經(jīng)顱超聲刺激有效證據(jù)較多，可重點(diǎn)推薦；心理治療可操作性強(qiáng)，無明顯不良反應(yīng)，也可嘗試。另外，氯胺酮對抑郁癥患者有快速強(qiáng)勁的抗抑郁和抗自殺作用，其抗抑郁作用有關(guān)的新分子和細(xì)胞靶點(diǎn)將有助于開發(fā)基于該機(jī)制更加長效、安全的新型抗抑郁藥。