雙相障礙患者的未治療期綜述

任興，張印南，李慧

雙相障礙是指以既有躁狂或輕躁狂發(fā)作又有抑郁發(fā)作為特點的一類心境障礙。在一般人群中，雙相障礙I型(BD-I)和BD-II的估計終生患病率分別為1.06%和1.57%[1]。患者多在青年時期發(fā)病，此后反復發(fā)作、遷延不愈，其慢性病程與高患病率和死亡率相關[2]。與抑郁障礙相比，雙相障礙的臨床表現(xiàn)及病程更為復雜，常被漏診和誤診，使其治療更加困難，預后也更差。不良的臨床預后包括頻繁的復發(fā)和住院、高自殺率和共病率、情緒不穩(wěn)等，這些都與雙相障礙患者未經(jīng)正規(guī)治療的時間長短相關。

未治療疾病的持續(xù)時間(duration of untreated illness,DUI)是精神障礙從發(fā)病到首次接受正規(guī)治療的時間間隔。它最初主要被用于研究精神分裂癥，后來越來越多地擴展到情感障礙等疾病中[3-5]，其中以雙相障礙和抑郁障礙的相關研究最多。目前，為了更準確的定義雙相障礙的未治療期(duration of untreated bipolar disorder,DUB)，DUB逐漸被推薦用來取代雙相障礙患者中DUI的概念[6-8]。情感障礙未治療期的研究近年在國外逐漸興起，國內(nèi)關于這方面的綜述或?qū)嵶C研究都很少，本文對雙相障礙的DUB進行綜述。

1 DUB的概念

在這些研究中，DUB的概念并非完全一致。有的研究側重于從首次發(fā)病到明確診斷的時間[9]，有的側重于發(fā)病到首次住院或任何治療，有的將DUB定義為發(fā)病到開始予心境穩(wěn)定劑治療的時間[8]。而在更多的研究中，通常將DUB定義為首次情緒癥狀發(fā)作到進行適當?shù)男木撤€(wěn)定治療的時間[3,6-7,10-11]。適當?shù)男木撤€(wěn)定治療包括心境穩(wěn)定劑，也包括某些穩(wěn)定心境效果良好的非典型抗精神病藥，它們的單用或聯(lián)合治療都是最新《加拿大抑郁和焦慮治療網(wǎng)絡/國際雙相障礙學會雙相障礙管理指南》(2018版)所推薦的[12]。另一方面，關于DUB長短的分界，目前并沒有廣泛接受的標準。雙相障礙復雜的表現(xiàn)、病程和分型為此增加了難度。不同于精神分裂癥的未治療期——精神病性癥狀出現(xiàn)到正規(guī)抗精神病治療的時間(duration of untreated psychosis,DUP)，雙相障礙DUB的評估和界定方法更加不成熟，需要被進一步研究。一項回顧性研究以伴精神癥狀的DUP 1年和雙相障礙DUB 8年的中位數(shù)分別作為長短界定[11]；而更多研究和我國精神病學協(xié)會專家委員會建議，將2年作為DUB長短的劃分界限[3,8,10]。然而，無論如何定義DUB及其長短，雙相障礙的未及時診斷和未及時治療仍是目前臨床較普遍的問題。

2 DUB的現(xiàn)狀及影響因素

2.1 DUB的現(xiàn)狀 不同患者DUB差異較大，有的可以在短時間內(nèi)得到適當治療，有的甚至終生未治療。同時，影響DUB的因素很多，不同國家和地區(qū)、甚至是同一國家的不同研究也存在較大差異。表1為一些代表性研究，這些研究主要集中在歐洲發(fā)達國家，發(fā)展中國家開展較少，其中回顧性研究占大多數(shù)，樣本量較少、亞型分布不均等問題較常見。

表1 近年各國一些研究的DUB情況(例數(shù)，%)

除表1外，其他一些研究也從不同角度調(diào)查了DUB情況。一項意大利的研究招募BD-I型115例、BD-II型186例、單相抑郁181例，發(fā)現(xiàn)DUB平均值為：BD-I型(6.76±5.34)年、BD-II型(8.1±6.0)年、單相抑郁(3.26±8.14)年[5]。一項研究入組伴有精神病性癥狀的雙相障礙患者240例，發(fā)現(xiàn)其DUB平均值為(12.18±12.43)年，DUP平均值為(3.67±5.94)年[11]。一項對27項研究的綜述篩選了9 415例雙相障礙患者，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病到首次進行醫(yī)學管理(即診斷、治療或入院，故部分包含DUB)之間的時間間隔約為5.8年[13]。

2.2 DUB的影響因素 DUB受諸多可能因素的影響，包括患者年齡、起病形式或分型、情感障礙家族史、精神衛(wèi)生服務條件等。①發(fā)病年齡較早者DUB較長，長DUB組患者年齡更大[3,6-11]。年齡雖易受混雜因素的影響，但發(fā)病年齡較早很可能是長DUB的危險因素。②研究發(fā)現(xiàn)情感障礙家族史陽性與長DUB呈正相關[7-8]，這很可能與患者及其家屬的病恥感有關，他們觀察到患類似疾病親屬的不良社會后果，從而試圖掩蓋病情、避免診治。③在起病形式或分型方面，首發(fā)以輕躁狂表現(xiàn)者不易分辨，DUB往往較長；而因為起病急、易分辨，首發(fā)為躁狂發(fā)作或伴精神癥狀者DUB常較短[6]；首發(fā)為抑郁癥者DUB也較長，這與其起病較緩、早期誤診為抑郁癥相關[7]。在類型差異上，BD-I型患者DUB顯著短于BD-II型[6,8]。④在精神衛(wèi)生服務條件方面，表現(xiàn)在城鄉(xiāng)之間、時代更迭、發(fā)展程度等。與發(fā)達國家相比，發(fā)展中國家傾向有較長的DUB[5-7]，可能是發(fā)展中國家精神衛(wèi)生服務的結構和條件較差，有效的公共衛(wèi)生途徑欠缺，延誤診治。表1中澳大利亞的研究DUB較長，與其BD-II型樣本占大多數(shù)、樣本收集較早有關[10]；而且，其重點在雙相障礙的未診斷時間(DUBP)，比DUB更長[13]。我國的DUB較低，這與其BD-I型患者占大多數(shù)，該研究為近期開展，樣本主要來自大城市等關系密切[8]。

3 DUB對雙相障礙臨床療效及預后的影響

越來越多研究發(fā)現(xiàn)，DUB長短與藥物療效及臨床預后有一定關系。不同研究得出的結果雖非完全一致，但某些方面較為類似。較長的DUB對臨床療效及預后可能的不利影響，主要體現(xiàn)在以下方面：①病程：病程持續(xù)時間與DUB呈正相關，即較長DUB的患者明顯有持續(xù)較長的慢性病程的傾向[3,8,10-11]。②發(fā)作情況：長DUB患者傾向有更短的間歇期、更多的躁狂或抑郁發(fā)作[6,10-11]及更低的完全緩解率[7]。因此，也較容易有更多的復診或住院次數(shù)。③共病和自殺方面：長DUB患者傾向有更多的自殺行為、更多的自殺未遂人數(shù)和次數(shù)[3,6]；并且，更傾向于共病其他障礙[3,7,10]。④情緒不穩(wěn)趨勢：長DUB患者可能有更強的情緒不穩(wěn)趨勢，如進展為快速循環(huán)、混合發(fā)作、藥物誘發(fā)轉躁等[3,6-7]。⑤用藥情況：長DUB患者傾向有更多的藥物治療方案的變化[10]，包括更頻繁地使用抗精神病藥[11]等。⑥社會功能方面：DUB的增加與維持就業(yè)時間縮短和感知社會支持量表評分顯著下降相關[9]，同時，長DUB也傾向于更低的功能總體評定量表得分[11]。

藥物治療作為治療雙相障礙的基礎，在解釋鋰鹽、丙戊酸鹽和某些抗精神病藥對雙相障礙的有效性方面，都被發(fā)現(xiàn)會影響神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)發(fā)生、細胞凋亡、炎癥通路和氧化生物學等[14]。可以推測，DUB對療效及預后方面的影響在機制上也類似，可能是不同長短DUB的不同神經(jīng)生物學等改變，影響了臨床后果。

4 DUB的神經(jīng)生物學機制

研究發(fā)現(xiàn)，雙相障礙可能有著某些特定的神經(jīng)生物學改變。在神經(jīng)認知方面，隨病情進展逐漸加重，記憶力、注意力、執(zhí)行能力等受損；神經(jīng)生化方面，炎性因子改變、氧化應激因子遞增、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子遞減等；神經(jīng)影像方面，前額葉皮質(zhì)體積下降、腦室體積增加等改變[15]。

目前，精神分裂癥的未治療期對患者大腦結構和功能影響的研究已取得了一些成果，而雙相障礙神經(jīng)生物學方面研究本身較少，有關DUB與雙相障礙神經(jīng)生物學關系的研究更加缺乏。一項研究招募了80例首發(fā)情感或非情感性精神病患者，以DUP中位數(shù)18周分為長短兩組，發(fā)現(xiàn)長DUP組總腦灰質(zhì)體積下降明顯，特別是在眶額區(qū)和頂葉區(qū)；以DUI中位數(shù)230周分為長短兩組，發(fā)現(xiàn)長DUI組中，左側胼胝體下回和右側楔葉的灰質(zhì)體積減小，這些區(qū)域仍位于額葉；同時長DUI組扣帶回和右側顳上回體積較大；在神經(jīng)認知能力方面，DUI與言語記憶、視覺再現(xiàn)和暗示任務之間存在相關性[16]。

一項含21項研究的薈萃分析比較了660例雙相障礙患者和770名健康對照者的灰質(zhì)體積，發(fā)現(xiàn)左前扣帶回和右側額葉-島葉灰質(zhì)減少與雙相障礙相關，但額葉-島葉的異常在疾病早期并不明顯[17]。對BD-I型患者的研究發(fā)現(xiàn)，相對于健康對照組，中期和晚期患者小腦白質(zhì)密度顯著性降低，而早期患者小腦白質(zhì)密度無明顯改變[18]。形態(tài)測量研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者側腦室和第三腦室的增大在疾病開始時并不明顯，通常在幾次情緒發(fā)作后才出現(xiàn)；同時，在雙相障礙的早期階段進行適當和充分的治療也許能防止疾病進展到晚期階段——已發(fā)生實質(zhì)上持續(xù)損害的階段[19]。精神分裂癥的研究表明，海馬體積減少和腦室擴張可能發(fā)生在首次發(fā)病之前，而與此相反，有數(shù)據(jù)表明在雙相障礙早期，大腦總體結構相對完整[20]。因此，縮短DUB這一潛在的可調(diào)控因子，對雙相障礙患者早期識別和干預是有意義的。

5 DUB的早期識別和干預

縮短DUB，可以通過識別其前驅(qū)期癥狀。目前可靠的前驅(qū)期癥狀篩查量表仍缺乏，量表如普通行為問卷、兒童雙相障礙行為檢查清單、輕躁狂人格量表、32項輕躁狂癥狀清單的預測效度得到了縱向研究的檢驗[2]。在藥物治療方面，應注意謹慎選擇種類及劑量，預防和控制不良反應，這對未來藥物治療的依從性很重要。心理社會干預方面，一項早期階段的心理治療證據(jù)圖顯示了這一領域的空白，大多數(shù)雙相障礙的循證心理治療僅用于較晚期的患者[21]。同時，對于早期階段，特別是當診斷不完全確定的時候，應限制對疾病的強調(diào)，以一種更權衡利弊的方案有效地針對確定的癥狀，而不是將藥物和基于疾病的心理治療簡單結合[22]。而在更早階段(如高危人群)，良好的心理健康教育和生活方式培養(yǎng)、提升和增強認知儲備和應對能力、促進心智成熟也許是一條更可行的途徑，這應屬于更廣義的縮短DUB的范疇，有待進一步探索。

6 總結

雙相障礙是一類常見的精神疾病，臨床分期已表明，高風險或首發(fā)期是一個需要特別積極和廣泛干預的時期，這與疾病的暫時軌跡可以被改變的希望是一致的，及時治療可能減少神經(jīng)結構和神經(jīng)認知功能的慢性改變、具有潛在的神經(jīng)保護作用[23]。目前，在雙相障礙DUB方面的研究仍較少且多為回顧性，樣本量常較小，有的研究間并不一致，未來進行更多多中心、大樣本、亞型分布均衡或針對特定亞型的研究、特別是前瞻性研究是十分必要的?？傊?，早期識別和干預，縮短DUB，是針對這類常見而復雜的疾病可以努力的一個方向。