鼻咽癌生物靶向及免疫治療研究進(jìn)展

薛 飛，吳明海綜述，王 銳，王志頤審校

0 引 言

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，以我國華南諸省以及東南亞地區(qū)最為常見。由于鼻咽部解剖位置比較隱蔽，且NPC早期癥狀不明顯，不易在起病早期被發(fā)現(xiàn)，一旦確診多數(shù)患者已經(jīng)是鼻咽癌腫瘤中晚期[1]。鼻咽癌腫瘤細(xì)胞絕大多數(shù)對放療高度敏感，頭頸部局部放射治療是其最有效的治療手段，早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，多數(shù)NPC患者預(yù)后良好[1-2]。但對于局部晚期和/或復(fù)發(fā)NPC患者，由于鼻咽部解剖位置特殊，治療起來比較困難[2-3]。近年來隨著NPC發(fā)病機(jī)制中相關(guān)信號通路的研究越來越深入，針對NPC細(xì)胞不同信號通路的分子靶向及免疫治療途徑也日新月異。一些NPC患者晚期局部復(fù)發(fā)或出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移，也可通過針對性的分子靶向治療以求控制縮小腫瘤大小，減輕癥狀，緩解痛苦[4]。本文對目前鼻咽癌生物靶向及免疫治療的種類、機(jī)制、療效等研究進(jìn)展作一綜述。

1 表皮生長因子受體

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)屬于一種酪氨酸蛋白激酶受體，其在多種腫瘤組織中高表達(dá)或異常表達(dá)，EGFR的激活與腫瘤細(xì)胞的增殖、化生、血管生成和細(xì)胞凋亡等密切相關(guān)。在鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展過程中，EGFR扮演著重要的角色，NPC患者如存在EGFR突變，多數(shù)預(yù)后不良。因此，EGFR可作為判斷鼻咽癌預(yù)后的重要指標(biāo)，另外也可以作為鼻咽癌分子靶向治療的重要靶點之一，尤其對于局部晚期或放療后復(fù)發(fā)的NPC患者來說，提供了一種可選擇的治療手段[5]。

表皮生長因子受體靶向藥物，既可從“上游介入”，在EGFR信號通路的胞外區(qū)阻斷配體與受體的結(jié)合，還可從“下游干擾”，在細(xì)胞內(nèi)區(qū)干擾下游信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)。表皮生長因子受體靶向藥物包括單克隆抗體、EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)、抗體偶聯(lián)藥物等[6-7]。

臨床上針對EGFR靶點應(yīng)用廣泛且非常有效的藥物是EGFR單克隆抗體，如西妥昔單抗(Cetuximab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)和帕尼單抗(Panimab)等，均已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)，可用于治療存在EGFR突變的局部晚期鼻咽癌患者，臨床療效比較滿意[8-9]。

EGFR酪氨酸激酶抑制劑已上市的有吉非替尼(Gefitinib)，EGFR-TKI可通過阻斷ATP與EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，達(dá)到靶向治療腫瘤的目的。在一項Ⅱ期臨床研究中，雖然NPC患者對吉非替尼具有良好的耐受性，但是接受吉非替尼治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移NPC患者均未達(dá)到臨床完全或部分緩解，因此，目前的研究結(jié)果認(rèn)為不建議將其用于治療鼻咽癌[10]。

2 抗血管生成藥物

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)在鼻咽癌腫瘤組織中高表達(dá)，NPC患者血漿中的VEGF水平和腫瘤組織的微血管密度(microvessel density，MVD)正相關(guān)，且VEGF高表達(dá)的NPC患者對放射治療的敏感性比較低，預(yù)后相對更差[11-12]。

抗血管生成抗體藥物貝伐單抗(Bevacizumab)是靶向VEGF的人源化單克隆抗體，有研究表明其對于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者有一定幫助。一項Ⅱ期臨床研究用紫杉醇、卡鉑聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗治療NPC患者，雖然沒有明顯延長患者的腫瘤無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)和總生存期(overall survival，OS)，但是觀察到在治療期間可使NPC患者的腫瘤明顯縮小，提示貝伐單抗可以作為新輔助化療和同步化療的聯(lián)合用藥[13]。

抗血管生成藥物阿帕替尼(Apatinib)是高選擇性的VEGFR-2受體拮抗劑，為我國自主創(chuàng)新研制，2014年已被我國FDA批準(zhǔn)用于晚期胃癌的治療，其靶向治療鼻咽癌的臨床研究相對比較少。有研究表明，阿帕替尼在局部晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NPC患者的治療過程中，具有較高的客觀應(yīng)答率和良好的安全性[14]。阿帕替尼聯(lián)合其他免疫檢查點抑制劑或化療藥物治療NPC的臨床療效和安全性有待進(jìn)一步的臨床觀察和研究。

重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度，Endostar)是我國自主研發(fā)的抗血管生成靶向藥物，其通過抑制鼻咽癌腫瘤組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，減少新生血管生成，起到抑制腫瘤生長的作用，進(jìn)而增強(qiáng)NPC放化療的治療效果。有研究觀察了局部晚期鼻咽癌標(biāo)準(zhǔn)化放療中加入恩度的可行性和安全性，提示研究對象對常規(guī)放化療聯(lián)合恩度方案表現(xiàn)出良好的耐受性和依從性，研究組的客觀應(yīng)答率略高，但是長期療效與對照組差異并不顯著，目前認(rèn)為只能作為晚期復(fù)發(fā)NPC患者的一種供選擇的輔助治療手段[15]。

3 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點是完整T細(xì)胞實現(xiàn)其免疫功能所必須具備的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)蛋白，但在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中T細(xì)胞的免疫檢查點表達(dá)增加，導(dǎo)致T細(xì)胞針對腫瘤細(xì)胞的免疫功能減退，最終出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞免疫逃避現(xiàn)象。目前已知研究較多且已應(yīng)用到臨床上的免疫檢查點包括PD1、CTLA4等。作用于以上靶點的藥物作為免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)，可阻斷T細(xì)胞的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)信號，增強(qiáng)宿主對抗腫瘤細(xì)胞的機(jī)體正常免疫反應(yīng)[16]。

在PD-1/PD-L1通路中，程序性死亡蛋白1(programmed death 1，PD-1)表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞及髓系細(xì)胞，其有兩個配體，即程序性死亡分子配體-1(programmed death ligand 1，PD-L1)和PD-L2。PD-L1和PD-L2在抗原提呈細(xì)胞都有表達(dá)，PD-1主要作用在免疫反應(yīng)的效應(yīng)階段，是目前研究和應(yīng)用的主要免疫檢查點。PD-1與PD-L1的結(jié)合可以介導(dǎo)T細(xì)胞活化的共抑制信號，抑制T細(xì)胞的殺傷功能，對人體免疫應(yīng)答起到負(fù)調(diào)節(jié)作用。以PD-1/PD-L1為靶點的PD-1/PD-L1抑制劑，作為一種對抗腫瘤的免疫療法，目前已有藥物在臨床上獲得批準(zhǔn)應(yīng)用，如納武單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)和帕姆單抗(Pembrolizumab)等，這些藥物總體上安全性良好，治療過程中不良反應(yīng)事件發(fā)生率非常低[17]。

PD-1/PD-L1抑制劑作為單一療法治療局部晚期復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移的NPC患者，在約20-30%的患者中可觀察到總體上產(chǎn)生了客觀的腫瘤縮小反應(yīng)，但PD-L1表達(dá)在NPC預(yù)后中的預(yù)測作用仍有待進(jìn)一步研究確定。與其他實體瘤一樣，細(xì)胞毒性化療的組合策略、放射治療、免疫檢查點抑制劑、EBV靶向細(xì)胞治療和其他免疫調(diào)節(jié)劑等的綜合治療，能夠使局部晚期復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移的NPC患者獲得更大的收益，改善其臨終前的生活質(zhì)量[18-19]。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)是一種調(diào)節(jié)分子，該跨膜受體屬于白細(xì)胞分化抗原的一種，通過共刺激信號可以在初始激活后抑制T細(xì)胞的效應(yīng)器功能[20]。CTLA-4分布在T細(xì)胞表面，能夠與CD28競爭性結(jié)合B7分子配體，其與B7分子結(jié)合后T細(xì)胞出現(xiàn)反應(yīng)性降低或無反應(yīng)性，該免疫反應(yīng)負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制與全身多種惡性腫瘤，尤其是實體瘤的免疫逃逸機(jī)制密切相關(guān)[20-21]。

CTLA-4抑制劑，即針對CTLA-4的全人類單克隆抗體，如已獲FDA批準(zhǔn)應(yīng)用的伊匹單抗(Ipilimumab)，被證明可提高晚期轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者的T細(xì)胞功能和抗腫瘤反應(yīng)，對于腦轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者亦有療效，且安全性高[22]。在鼻咽癌患者中，CTLA-4的表達(dá)與EBV的存在有關(guān)，且CTLA-4的高表達(dá)與NPC患者疾病進(jìn)展和較差的總體生存率顯著相關(guān)[23]。在晚期復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移NPC患者中，CTLA-4抑制劑聯(lián)合其他靶向治療、放療、化療以及其他免疫檢查點激動劑/拮抗劑的各種組合療法，可能會明顯提高CTLA-4阻斷治療的效果[20, 23-24]。

此外，還有許多其他免疫檢查點抑制劑處于基礎(chǔ)實驗和臨床研究階段，這些ICI作用的靶點有T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白(TIGIT)[25]、T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3(TIM3)[26]、淋巴細(xì)胞激活基因-3蛋白(LAG-3)[27]、自然殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIRs)[28]等，這些ICI治療對于鼻咽癌患者是否有效，仍有待進(jìn)一步基礎(chǔ)實驗和臨床研究。

4 細(xì)胞治療

細(xì)胞治療，又稱為過繼性細(xì)胞免疫治療(adoptive cell therapy，ACT)，其臨床研究應(yīng)用的歷史已有四十年左右，發(fā)展過程亦經(jīng)歷了很多階段，目前仍在不斷推陳出新之中[29]。根據(jù)ACT發(fā)現(xiàn)的先后順序，依次有：自體淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(lymphokine-activated Killer，LAK)、自體腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(tumor infil-trating lymphocytes，TIL)、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer，CIK)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)等多種細(xì)胞免疫治療手段。近期研究比較熱門的經(jīng)基因修飾改造的細(xì)胞免疫治療方法也屬于一種ACT療法，其包括嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞(chimeric antigen receptors T cell，CAR-T)、T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞(T cell receptor-engineered T cells，TCR-T)以及嵌合抗原受體-自然殺傷細(xì)胞(chimeric antigen receptors NK cell，CAR-NK)等多種細(xì)胞免疫療法[29-30]。

細(xì)胞治療在臨床上應(yīng)用于抗腫瘤的研究目前非常多，ACT最初是出現(xiàn)在輸血醫(yī)學(xué)中的一個新領(lǐng)域，涉及輸注淋巴細(xì)胞后以介導(dǎo)抗腫瘤、抗病毒或抗炎作用。近年來該領(lǐng)域已迅速發(fā)展到商業(yè)批準(zhǔn)的嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)T細(xì)胞等新的階段，CAR-T療法已用于治療白血病和淋巴瘤。但該領(lǐng)域仍面臨著很多挑戰(zhàn)，同時也有望讓免疫細(xì)胞治療再次煥發(fā)青春[31]。

鼻咽癌過繼性細(xì)胞免疫治療的研究主要在T細(xì)胞相關(guān)免疫治療領(lǐng)域，多數(shù)與EB病毒潛伏膜蛋白(latent membrane protein，LMP)有關(guān)，LMP可在NPC發(fā)生發(fā)展的過程中促進(jìn)癌細(xì)胞與周圍基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，并對腫瘤侵襲、血管生成發(fā)揮著免疫調(diào)節(jié)作用[32]。有研究結(jié)果表明，在針對EBV陽性鼻咽癌患者的細(xì)胞免疫治療中，含有共同核心基序集的不同TCR序列的存在與針對EBV陽性NPC的CTL免疫治療的有效反應(yīng)相關(guān)[32-33]。一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，對于局部晚期EB病毒陽性NPC患者，采用聯(lián)合化療和EBV特異性T細(xì)胞免疫治療的方案，有效率可達(dá)71.4%，同時需要合理選擇化療藥物，并考慮到化療對全身免疫反應(yīng)和后續(xù)的細(xì)胞免疫治療結(jié)果的影響[34]。

5 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗，亦稱癌癥疫苗，目前大致可以分為：全細(xì)胞疫苗、腫瘤多肽疫苗、基因工程疫苗、抗體腫瘤疫苗這四大類。癌癥疫苗通過利用抗原呈遞細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞，給T細(xì)胞遞送特異性抗原表位，來誘導(dǎo)特異性的免疫應(yīng)答，調(diào)動機(jī)體的主動免疫過程。某些腫瘤與特定的病毒感染誘發(fā)密切相關(guān)，病毒相關(guān)抗原有望成為良好的靶標(biāo)，EBV陽性的鼻咽癌細(xì)胞可表達(dá)EBV潛伏膜蛋白(LMP)、EB病毒核抗原1(EBNA1)等，基于此的NPC疫苗研究正在進(jìn)行中[35-36]。一些研究表明，采用基于EBV的治療性疫苗預(yù)防EBV相關(guān)癌癥，尤其是鼻咽癌，取得了初步的成功[36-37]。

未分化型NPC患者普遍存在EBV感染，由于EBV表達(dá)潛在的靶向腫瘤的相關(guān)病毒抗原，使其成為NPC細(xì)胞免疫治療的合適候選靶標(biāo)。EBV相關(guān)疫苗介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)，最終可誘發(fā)過繼性細(xì)胞免疫，如細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)、自然殺傷細(xì)胞(NK)和樹突狀細(xì)胞(DC)等。細(xì)胞免疫可能在啟動個體免疫系統(tǒng)和降低腫瘤獲得性耐藥等方面發(fā)揮作用，從而使之前失敗的化療方案再次敏感，取得良好的治療效果[38-39]。

6 結(jié) 語

綜上所述，鼻咽癌的生物分子靶向和免疫治療目前臨床上已有應(yīng)用，針對NPC進(jìn)行靶向治療的常見靶點有PD-1/PD-L1、EGFR、VEGF/VEGFR、PI3K/mTOR、CDK等，相關(guān)分子靶向藥物已有多個獲準(zhǔn)上市，并經(jīng)臨床試驗證實對局部晚期和/或復(fù)發(fā)NPC患者有效，NPC作為治療適應(yīng)癥已被部分藥物納入[40]。以上各種針對鼻咽癌的生物靶向及免疫治療方法，雖然在局部晚期和/或復(fù)發(fā)NPC患者的姑息治療過程中取得了一定的療效，但總體上仍不能明顯改善晚期復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移NPC患者的預(yù)后和最終不良結(jié)局，僅能觀察到治療期間鼻咽部腫瘤和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的縮小[41]。針對鼻咽癌的分子靶向治療仍需不斷創(chuàng)新研究，以探尋更高效的分子靶向治療策略。