COVID-19流行下的輸血安全

譚 琪，段曉瓊綜述，閆錫鵬，陳利民審校

0 引 言

SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的以肺部病變?yōu)橹鞯募膊》Q為新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus Infection Disease-19,COVID-19)。COVID-19的大流行給人類的健康與生活造成了不可估量的影響與損失，給醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來了前所未有的挑戰(zhàn)。我國的血液中心(中心血站)，在血液的采集、供給、安全保障及促進臨床合理用血等方面起著重要的作用。COVID-19嚴重影響了輸血領(lǐng)域的實踐效率與安全保證，包括獻血減少導(dǎo)致的血液短缺、血液產(chǎn)品的安全性問題、重癥監(jiān)護病房血產(chǎn)品需求增加、病毒經(jīng)血傳播風(fēng)險等問題。保證血制品的安全性與充足性，是COVID-19流行背景下全球輸血醫(yī)學(xué)部門所要應(yīng)對的困難與挑戰(zhàn)。本文將從輸血醫(yī)學(xué)角度對SARS-CoV-2的特點、經(jīng)輸血傳播的證據(jù)和獻血實踐活動三方面來充分闡明在目前COVID-19流行的背景下，獻血和輸血仍然是安全的，從而打消大眾的顧慮，解決臨床血液產(chǎn)品供需不平衡、用血困難等問題。

1 SARS-CoV-2的特征

冠狀病毒可分為四個屬：α、β、γ、δ，目前已知α、β可感染哺乳動物[1]。此次爆發(fā)的SARS-CoV-2屬于β-CoV的新成員[2]。膜蛋白將單股正鏈RNA包裹在其中，形成球形的病毒顆粒，表面有刺突蛋白(S蛋白)向外突起。S蛋白是病毒感染細胞的關(guān)鍵觸發(fā)部位，通過與宿主細胞表面的ACE2受體結(jié)合從而介導(dǎo)病毒入胞。目前已知有七種冠狀病毒可導(dǎo)致人類疾病，其中四種僅僅引起普通感冒樣癥狀，3種β-冠狀病毒，能夠?qū)е聡乐氐暮粑兰膊?，包?002年在中國廣東出現(xiàn)的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和2012年在沙特阿拉伯出現(xiàn)的中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)，曾引起嚴重大流行，具有顯著的發(fā)病率和死亡率[3]，嚴重威脅人類健康。序列分析表明，SARS-CoV-2的基因組序列與SARS-CoV具有80%的同源性[4]。SARS-CoV-2也可感染下呼吸道，但其臨床癥狀較SARS和MERS輕[5]。

至于SARS-CoV-2的來源，目前尚無定論。有研究認為該病毒可能起源于蝙蝠冠狀病毒，通過中間宿主不斷進化獲得種間傳播能力而傳播給人類[6]，但人與人之間通過呼吸道飛沫傳播和接觸傳播是目前造成大流行的主要傳播途徑[7]。SARS-CoV-2感染人的上呼吸道上皮細胞，可從多種呼吸道液體如唾液、支氣管肺泡灌洗液、鼻咽拭子和咽拭子中分離出來[8]，氣溶膠粒子不是主要的傳播途徑[9]，結(jié)膜[10]和糞便[11]也可傳播，血液傳播的證據(jù)不足，尚無證據(jù)表明SARS-CoV-2可經(jīng)母嬰垂直傳播和性傳播[12]。

目前，尚無特異性抗新冠藥物[13]，控制傳染源，切斷傳播途徑，保護易感人群仍然是控制重大傳染病的有效手段，如隔離和檢疫癥狀性感染者與密切接觸者，保持社交距離、非必要不聚集、加強手和環(huán)境衛(wèi)生、注意個人防護、接種疫苗、治療感染者。全民接種疫苗以便形成群體免疫，結(jié)合特異性抗病毒藥物是目前控制COVID-19最有效的手段。

2 新型冠狀病毒經(jīng)血液傳播的證據(jù)不足

輸血不僅是一種臨床治療手段如創(chuàng)傷、產(chǎn)科、腫瘤、血液病、消化道出血等疾病的治療都離不開輸血，但輸血是一把“雙刃劍”，血液中潛在的病原體，特別是未常規(guī)篩查的病原體及新發(fā)、再發(fā)、突發(fā)病原體都有可能對輸血造成安全風(fēng)險，特別是輸血傳播疾病殘余風(fēng)險。預(yù)防各種血液傳播疾病也是輸血行業(yè)從業(yè)人員最基本、最重要的一項任務(wù)。PCR技術(shù)的發(fā)展提高了樣本中病毒核酸的檢出率[14]，由于在部分新冠確診患者、無癥狀感染者甚至獻血人群的血液中都發(fā)現(xiàn)一定比例的核酸陽性(RNAemia, RNA血癥)，人們對輸血是否會傳播SARS-CoV-2存在擔(dān)憂是完全正常的。

理論上，任何能在血液中存在的病原體都有經(jīng)血液(輸血)傳播的風(fēng)險[15]。雖然SARS-CoV-2在通常情況下主要感染人的呼吸道上皮細胞，但許多臨床研究顯示能在COVID-19確診者血液中檢測到SARS-CoV-2的核酸，而且RNA血癥與疾病嚴重程度相關(guān)，在患者血液中檢出病毒核酸，往往預(yù)示患者病情較為嚴重[16-17]。在COVID-19爆發(fā)流行期間的無償獻血人群中也發(fā)現(xiàn)一定比例的病毒核酸陽性個案[18]，提示SARS-CoV-2經(jīng)血傳播風(fēng)險不容忽視。此外，SARS-CoV-2感染后到出現(xiàn)癥狀的平均潛伏期為0～14d[19]，導(dǎo)致癥狀前期感染者和無癥狀感染者獻血成為可能，使獲得可能具有感染性的血液的幾率進一步增加。另一項研究也表明，SARS-CoV-2可在外周血單核淋巴細胞(PBMCs)中增殖，這使我們不得不擔(dān)憂通過輸血傳播病毒的可能[20]。但是到目前為止，SARS-CoV-2經(jīng)輸血傳播的可能性僅僅是理論上的，因為無輸血傳播的報道，即使接受了SARS-CoV-2確診患者癥狀前所獻的血液，受血者也未被感染[21]。與SARS-CoV-2同屬的另外兩個β-冠狀病毒：SARS 和 MERS,也無經(jīng)血傳播的報道。

對于SARS-CoV，2003年5月世界衛(wèi)生組織建議即使目前尚未發(fā)現(xiàn)一例經(jīng)血液傳播的病例出現(xiàn)，我們也不能排除SARS經(jīng)血液傳播的風(fēng)險。理論上，對于所有的血液產(chǎn)品如全血、血小板、紅細胞、白細胞、新鮮冰凍血漿等，SARS-CoV都有經(jīng)其傳播的風(fēng)險[22]。2002年-2003年SARS流行期間，中國廣東省無經(jīng)血液傳播的病例報道，北京紅十字血液中心檢測了四千多份樣本(半數(shù)為在SARS-CoV期間街頭志愿獻血的樣本)未發(fā)現(xiàn)SARS-CoV的隱性感染者，更無顯性感染者[23]。Schmidt對3三萬多份獻血者的血液樣本進行檢測，未發(fā)現(xiàn)核酸檢測陽性的樣本,此外，2003年一份報告稱可在發(fā)病9 d后的患者血漿中檢測出極低濃度的病毒RNA[24]，但仍然無報道經(jīng)輸血傳播的案例。最終，2009年，美國血庫協(xié)會(AABB)對SARS-CoV補充說明，在所有的SARS確診病例中，無通過血液傳播的案例[25]。

MERS-CoV流行期間，中東和韓國的研究表明約30%的病例在確診時和50%的病例在確診后一周可以檢測到RNA血癥，其血清病毒載量約103到105copies/mL[26]。根據(jù)MERS-CoV的經(jīng)驗，SARS-CoV-2感染也可能會出現(xiàn)短期和相對低水平的RNA血癥期[27]。但是在血液中檢測到SARS-CoV-2 RNA與血液具有傳染性并不等同[28]，即使能在血漿或者血清中檢測到病毒成分，但至今尚未有SARS-CoV和MERS-CoV通過血液成分或者血液相關(guān)產(chǎn)品傳播的報道。這是否表明SARS-CoV-2也會因為某種人類尚未認識的機制不會經(jīng)過血液(輸血)傳播呢？

SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的COVID-19流行初期，武漢曾報道其第一批入院的41名患者中的6名(15%)存在RNA血癥[3]，隨即將檢測標準改為“在咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液等標本中可檢測出新型冠狀病毒核酸”，提示SARS-CoV-2經(jīng)血液傳播的可能性。Chen等[29]跟蹤調(diào)查57名SARS-CoV-2確診患者，其中6名隨后出現(xiàn)了病毒血癥，最早在發(fā)病后第6天。一項對家族聚集性COVID-19病例的研究發(fā)現(xiàn)，5個有癥狀的家庭成員中只有1位在血清中檢測到了病毒RNA[30]。另一研究采用RT-PCR檢測18例SARS-CoV-2患者，只有1名重癥患者檢測到RNA血癥[31]。另一項對在獻血后被確診的7名韓國獻血員的血液儲存樣本進行檢測，也沒有檢測到SARS-CoV-2 RNA[21]。武漢曾報道在其7425名獻血者中僅有4名為RNA陽性，且所有的RNA含量均很低，也未證實感染性病毒的存在[32]。湖北省對94342名獻血者的SARS-CoV-2 RNA篩查也未發(fā)現(xiàn)任何RNA陽性[33]。另一方面，Zhou等[34]對5位癥狀后18～29 d的COVID-19患者的血液樣本進行檢測，均未能檢測到RNA血癥。Kim[35]等的研究表明RNA血癥傾向于在癥狀后10d內(nèi)達到高峰，隨之下降。故RNA血癥在感染的早期出現(xiàn)，持續(xù)時間較短，且其值接近RT-qPCR的檢測下限[29]。以上研究表明SARS-CoV-2的RNA血癥發(fā)生概率小，含量低且時間短。此外，Kwon等[21]和Cho等[36]報道了獻血者在獻血后被診斷為COVID-19的案例，Kwon的獻血者均無RNA血癥，Cho的獻血者未測試是否有RNA血癥，但兩個研究中的所有受血者均未有COVID-19病例,由此看來，SARS-CoV-2通過血液傳播的風(fēng)險似乎可忽略。不同的血液制品的相對病毒載量不同，且血液中存在的SARS-CoV-2能否經(jīng)血液的加工處理和儲存后仍然保持感染性，這目前也無從得知[31]。綜上所述，經(jīng)血液(輸血)傳播SARS-CoV-2的可能性是比較小的，很大可能僅僅是理論上的。

3 獻血活動中的安全措施

COVID-19流行期間，因為城市的封鎖政策和政府制定的相關(guān)預(yù)防措施如避免不必要的聚集與外出造成了血液來源減少的問題。意大利的一項報道稱其國家血液中心在3月的2-8日共輸出-1886單位的血液產(chǎn)品[37]。美國紅十字會因為擔(dān)心SARS-CoV-2傳播給住院患者，所以取消了近4000次獻血活動，同時取消了醫(yī)院的采血活動[38]。這就造成了獻血量的大幅度減少，臨床用血困難。為了最大程度降低在獻血、輸血、實驗室檢測過程中傳播病毒的風(fēng)險，保護受血者、獻血者和實驗室人員的安全，相關(guān)部門已經(jīng)制定出一系列措施，從獻血前、獻血中、獻血后等多方面來降低病毒的傳播風(fēng)險。如獻血前血站多方位廣泛宣傳無償獻血科普知識與新冠病毒防疫知識、積極開展預(yù)約獻血[39]、采集有無相關(guān)接觸史旅居史和癥狀、增加獻血前核酸檢測和體檢[39]；獻血中分段分時分流安排獻血人數(shù)、選擇空氣流通性好且寬敞的空間進行獻血活動[22]、增強血站工作人員身體健康的摸排、增加所有接觸表面的定期消毒和保持場所通風(fēng)[40]；獻血后鼓勵獻血者匯報或主動追蹤獻血后信息[41]、對血液及血制品進行病毒的滅活[42]、完善輸血科在標本接收檢測和滅菌的流程、加強工作人員進出實驗室防護流程等[39]。

4 結(jié) 語

目前普遍認為COVID-19主要經(jīng)呼吸道飛沫和接觸傳播，盡管還無確切證據(jù)表明其不會經(jīng)血液(輸血)傳播，但到目前為止尚未有輸血傳播的報道，也未在血液中發(fā)現(xiàn)完整的具有感染性的病毒，僅少數(shù)病例存在短暫且低水平的RNA血癥，而且通過血液中心與醫(yī)院在輸血前、輸血中和輸血后各個環(huán)節(jié)的層層把控與市面上相當(dāng)多的病原滅活技術(shù)，我們推測目前COVID-19通過血液或者血液制品傳播的概率很小，幾乎可忽略不計，但是這也僅僅是靠一些事實性證據(jù)推測的，到底是否經(jīng)血液傳播及其具體的機制還有待進一步查證，同時我們也希望能有更多預(yù)防SARS-CoV-2經(jīng)血液傳播的舉措提出和技術(shù)開發(fā)，從而讓獻血者與輸血者及工作人員消除顧慮，以便解決臨床血液產(chǎn)品供需不平衡、用血困難等問題。