雙相障礙生物節(jié)律機(jī)制研究進(jìn)展

劉文，汪作為，黃樂(lè)萍

一項(xiàng)全球精神健康調(diào)查顯示雙相障礙影響全球約2.4%人口[1]，因其好發(fā)于成年早期，影響在經(jīng)濟(jì)中占主導(dǎo)地位的人群，因而對(duì)社會(huì)造成了巨大的壓力。雙相障礙的病因還不明確，目前也未能發(fā)現(xiàn)明確可用于其診斷的生物標(biāo)記物。有證據(jù)提示生物節(jié)律紊亂與雙相障礙的病因及發(fā)病機(jī)制相關(guān)，探究睡眠和生物節(jié)律以及血液或大腦中相關(guān)生物標(biāo)記物的變化可以推動(dòng)雙相障礙新治療靶點(diǎn)的研發(fā)。在普遍使用的《國(guó)際疾病分類》第10版(ICD-10)和美國(guó)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版(DSM-5)中，睡眠-覺(jué)醒周期的變化也是雙相障礙的診斷條目之一。為進(jìn)一步闡述雙相障礙與生物節(jié)律的相互關(guān)系，本文將介紹生物節(jié)律的概念以及其調(diào)節(jié)機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上對(duì)目前生物節(jié)律的評(píng)估工具、生物節(jié)律調(diào)節(jié)在雙相障礙治療中的應(yīng)用與進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 生物節(jié)律及其調(diào)節(jié)

1.1 生物節(jié)律的概念

生物節(jié)律是一種生物過(guò)程，它顯示24 h中生物內(nèi)在的、可塑的周期過(guò)程。生物節(jié)律由位于下丘腦前部視交叉上核(SCN)的生物節(jié)律起搏器生成，它可以調(diào)節(jié)生理節(jié)律，例如體溫、激素分泌、睡眠-覺(jué)醒周期以及情緒等的變化。生物節(jié)律系統(tǒng)由3部分組成：晝夜節(jié)律震蕩器，其節(jié)律周期大約為24小時(shí)；光及其他刺激的輸入通道，可使生物節(jié)律起搏器與環(huán)境的晝夜周期相同步；輸出節(jié)律，它受生物節(jié)律起搏器調(diào)節(jié)。生物節(jié)律是機(jī)體固有的，根據(jù)每日節(jié)律時(shí)間的調(diào)整，生物節(jié)律與環(huán)境的白晝/黑夜以及社交/活動(dòng)周期相同步。

1.2 生物節(jié)律的調(diào)節(jié)機(jī)制

視交叉上核起著“生理節(jié)律起搏器”的作用，它由一系列復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)型網(wǎng)絡(luò)組成，引導(dǎo)生物鐘基因的節(jié)律性表達(dá)，從而調(diào)控睡眠-覺(jué)醒周期、進(jìn)食行為、核心體溫、激素的分泌以及代謝等節(jié)律性的生理功能。視交叉上核通過(guò)調(diào)節(jié)褪黑素分泌來(lái)影響晝-夜循環(huán)，最有效的褪黑素標(biāo)記物是昏暗光線下褪黑素初始分泌期(DLMO)。此外，5-羥色胺能、去甲腎上腺素能和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)調(diào)節(jié)視交叉上核活動(dòng)及褪黑素分泌，增加生物節(jié)律規(guī)律性。

2 雙相障礙中生物節(jié)律的異常

2.1 雙相障礙睡眠覺(jué)醒周期異常

睡眠節(jié)律紊亂是雙相障礙常見(jiàn)的癥狀，不論其處于雙相障礙急性期還是緩解期，甚至在疾病發(fā)作前就可觀察到。有69%～99%的躁狂患者和最高可達(dá)100%的抑郁患者有過(guò)睡眠減少，而抑郁患者中還有23%～78%表現(xiàn)為睡眠過(guò)多[2]。雙相障礙患者的睡眠紊亂可有多種形式，如入睡時(shí)間與睡眠總時(shí)間延長(zhǎng)、覺(jué)醒次數(shù)增多以及睡眠質(zhì)量及效率差[3]。雙相抑郁的患者睡眠紊亂以早醒和快速眼動(dòng)睡眠密度增加為主。而躁狂患者則表現(xiàn)為delta睡眠減少以及總睡眠時(shí)間減少，在床上清醒時(shí)間增加以及快速眼動(dòng)睡眠間隔縮短。最近有一項(xiàng)研究通過(guò)比較雙相障礙患者與健康人群的語(yǔ)言智商、注意力以及執(zhí)行功能來(lái)評(píng)估認(rèn)知情況，發(fā)現(xiàn)雙相障礙伴睡眠紊亂者認(rèn)知功能明顯受損，而雙相障礙不伴睡眠紊亂者與對(duì)照組則無(wú)明顯差別[4]。還有團(tuán)隊(duì)針對(duì)雙相障礙緩解期患者的睡眠時(shí)長(zhǎng)與功能受損情況進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)存在失眠的雙相障礙患者比無(wú)失眠癥狀的雙相障礙患者抑郁癥狀更嚴(yán)重[4-5]。而對(duì)于那些總睡眠時(shí)長(zhǎng)(TST)過(guò)長(zhǎng)(>9h)的雙相障礙患者來(lái)說(shuō)，TST與語(yǔ)言學(xué)習(xí)能力以及工作記憶水平呈反比，通過(guò)治療降低總覺(jué)醒時(shí)間(TWT)與TST后，工作記憶與語(yǔ)言學(xué)習(xí)能力有所提升[4]。睡眠類型指?jìng)€(gè)體一天中傾向于活動(dòng)的時(shí)間，通常可分為“白天型”和“夜間型”。法國(guó)Boudebesse教授研究指出，雙相障礙患者的“夜間型”明顯高于健康人群或者復(fù)發(fā)性抑郁障礙患者，尤其是雙相I型?！耙归g型”患者以年輕人多見(jiàn)，抑郁癥狀更重，且更易共病其他情況，如焦慮、物質(zhì)濫用以及吸煙等[5]。關(guān)于雙相障礙快速循環(huán)的研究很少，但基于這些研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙快速循環(huán)患者比非快速循環(huán)患者更傾向于“夜間型”，并且晝夜節(jié)律更紊亂更明顯。該研究同樣指出，“夜間型”患者睡眠質(zhì)量更差，并且社會(huì)功能也更差[6]。核心體溫最低點(diǎn)是最常用的生物節(jié)律標(biāo)記物，它與與睡眠-覺(jué)醒周期緊密相關(guān)。睡眠規(guī)律者的最低核心體溫發(fā)生在睡眠后期，大約凌晨3～4點(diǎn)。然而睡眠紊亂者的核心體溫可能提前或者延遲。有報(bào)道稱雙相躁狂患者體溫相提前或延遲的比例與雙相緩解期患者以及健康人群相比無(wú)差別，但變化的幅度更大。抑郁患者則表現(xiàn)為體溫相提前以及體溫降低，并且抑郁癥狀會(huì)隨著體溫的正?；兴徑鈁7]。

2.2 雙相障礙激素分泌異常

2.2.1 雙相障礙皮質(zhì)醇異常 皮質(zhì)醇是目前研究的最多的生物節(jié)律標(biāo)記物。早已證實(shí)雙相障礙患者垂體-下丘腦-腎上腺軸(HPA)功能異常，目前發(fā)現(xiàn)這種異常狀態(tài)甚至可持續(xù)至發(fā)作緩解期。健康人群皮質(zhì)醇分泌清晨達(dá)高峰，每24 h為一個(gè)周期。而雙相障礙患者不論處于何種狀態(tài)(躁狂、抑郁或緩解期)24 h的皮質(zhì)醇分泌均顯著高于對(duì)照人群。2018年Tournikioti通過(guò)測(cè)量雙相障礙患者HPA軸并評(píng)估其神經(jīng)認(rèn)知情況發(fā)現(xiàn)，雙相I型患者視覺(jué)空間聯(lián)想的學(xué)習(xí)、記憶、計(jì)劃、注意轉(zhuǎn)移以及抑制控制的表現(xiàn)遠(yuǎn)不及健康人群，且發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇水平與患者認(rèn)知水平呈負(fù)相關(guān)。

2.2.2 雙相障礙褪黑素異常 褪黑素是目前廣泛使用的生物節(jié)律內(nèi)源性標(biāo)記物，可通過(guò)血漿以及唾液測(cè)得，也可以檢測(cè)其在尿液中的主要代謝物6-羥基硫酸褪黑素(aMT6s)來(lái)評(píng)估。多項(xiàng)關(guān)于夜間褪黑素分泌的研究報(bào)道，雙相障礙患者夜間褪黑素分泌比對(duì)照人群低，甚至雙相障礙高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體也存在褪黑素對(duì)光照反應(yīng)過(guò)度敏感的現(xiàn)象。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，雙相障礙躁狂患者與健康對(duì)照以及抑郁患者相比，其褪黑素水平在15:00至19:00期間顯著增高，幾乎達(dá)到夜間最高值的50%，而清晨7:00與之相比又明顯降低[8]。正常睡眠類型人群暗光下褪黑素分泌(DLMO)后進(jìn)入褪黑素分泌的高峰，而雙相障礙患者的DLMO相則有所延遲。

2.2.3 雙相障礙其他激素異常 抑郁期間可見(jiàn)泌乳素(PRL)分泌相提前以及分泌量降低，而PRL分泌增加則見(jiàn)于躁狂或者輕躁狂前數(shù)周以及雙相混合和快速循環(huán)狀態(tài)[7]。雙相障礙有癥狀患者還可有甲狀腺素、生長(zhǎng)激素以及尿液中其他代謝物分泌的異常。此外，睪酮可以通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合，調(diào)控配體門(mén)控離子通道以及與神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合來(lái)影響神經(jīng)功能[9]。最近中國(guó)的一篇關(guān)于首次未治療雙相障礙以及抑郁患者的神經(jīng)內(nèi)分泌研究發(fā)現(xiàn)，雙相障礙患者的睪酮分泌降低，并且與抑郁患者相比，雙相障礙患者的下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)功能更低而下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)功能更高[10]。

2.3 雙相障礙生物節(jié)律基因異常 基因研究表明雙相障礙與一些生物鐘的核心基因相關(guān)。通過(guò)基因組學(xué)研究雙相障礙及健康人群的成纖維細(xì)胞節(jié)律性基因的表達(dá)程度，發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者來(lái)源的成纖維細(xì)胞表達(dá)的BMAL1、REV-ERBα、DBP、DEC2均低于健康對(duì)照人群[11]。CLOCK基因具有單核苷酸多態(tài)性(SNP)，它影響雙相障礙患者的失眠、夜間活動(dòng)、癥狀復(fù)發(fā)率以及神經(jīng)心理表現(xiàn)。而PER3、REV-ERBa以及GSK3b基因與雙相障礙的早年發(fā)病相關(guān)[12]。這與觀察到的早年發(fā)病患者生物節(jié)律紊亂更明顯相一致。其他與雙相快速循環(huán)或者疾病易反復(fù)相關(guān)的生物節(jié)律基因還有CRY2、CLOCK、ARNTL2、 TIMELESS以及CSNK1ε。兩項(xiàng)關(guān)于雙相障礙患者睡眠類型以及生物節(jié)律基因相關(guān)性的研究證實(shí)，CLOCK基因3111T/C的變異與夜晚睡眠類型相關(guān)，并且PER3中非同義編碼的SNP以及CSNK1ε中兩個(gè)固有的SNP均與夜晚睡眠類型相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示生物節(jié)律基因的變化可能是雙相障礙患者對(duì)于節(jié)律變化高度敏感的原因，而這些都可能與疾病的發(fā)生以及復(fù)發(fā)相關(guān)。

3 雙相障礙、生物節(jié)律與免疫的關(guān)系

3.1 雙相障礙免疫異常 越來(lái)越多的證據(jù)表明雙相障礙與免疫異常相關(guān)。細(xì)胞因子可通過(guò)體積擴(kuò)散或血腦屏障上活動(dòng)的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入大腦。少突膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)發(fā)生、軸突重塑、突觸形成、突觸剪輯、突觸重塑及細(xì)胞死亡的發(fā)生，炎癥激活可以通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子及神經(jīng)毒性因子或者減少分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子而干擾上述過(guò)程[13]。近來(lái)的研究已證實(shí)雙相障礙與IL-6、sIL-6R、TNF-α、IL-8、TNF-γs、TNF-R1以及CD4+T細(xì)胞增加相關(guān)，且腦影像學(xué)提示炎癥水平與腦白質(zhì)完整性呈負(fù)相關(guān)[14-15]。Bai等通過(guò)比較雙相障礙與單相抑郁患者腦影像發(fā)現(xiàn)，雙相障礙患者在小腦小葉VIII，右殼核，左殼核，右前額葉回，舌回，左中央前回，右梭狀回，左距狀皮質(zhì)，右楔前葉、左前顳回，海馬，左額上回等12個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)減少多于UD組，且上述12個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)體積的差分別與sIL-6R及sTNF-R1水平負(fù)相關(guān)[14]。因而這些炎性因子可能是雙相障礙的潛在標(biāo)記物。

3.2 生物節(jié)律紊亂與免疫異常 生物鐘基因與炎癥相互作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，炎性結(jié)腸疾病患者及小鼠的生物鐘基因表達(dá)下降，且與患者的紅細(xì)胞沉降率(ESR)以及C反應(yīng)蛋白呈負(fù)相關(guān)[16]。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，存在生物節(jié)律紊亂的小鼠更易受到炎性的損傷[16]。Griffin等[17]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，生物鐘基因REV-ERBα缺乏可導(dǎo)致海馬小膠質(zhì)細(xì)胞激活、促炎轉(zhuǎn)錄表達(dá)增加以及星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。外周給小鼠注射脂多糖后則發(fā)現(xiàn)，REV-ERBα基因缺乏可促進(jìn)小鼠海馬區(qū)神經(jīng)炎性反應(yīng)，而當(dāng)激活該基因后則可抑制海馬區(qū)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。此外，Monje 現(xiàn)將小鼠持續(xù)置于黑暗的環(huán)境(4周)后，小鼠抑郁樣表現(xiàn)以及血清IL-6和海馬IL-1受體增加，然而敲除了IL-6(NF-KB的靶基因)的小鼠在持續(xù)置于黑暗中則未出現(xiàn)抑郁樣行為。

4 雙相障礙與生物節(jié)律以及腸道菌群的關(guān)系

4.1 雙相障礙與腸道菌群的關(guān)系 腸道微生物在人類健康中具有重要作用，發(fā)現(xiàn)證實(shí)腸道微生物群可以影響神經(jīng)發(fā)育、認(rèn)知與行為，而行為的變化也可改變腸道菌群的組成，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁樣行為[18]。腸道菌群可通過(guò)微生物抗原、細(xì)胞因子以及前列腺素等多種能穿過(guò)血腦屏障的介質(zhì)激活HPA軸，或通過(guò)影響與HPA軸活動(dòng)相關(guān)的回腸皮質(zhì)酮產(chǎn)物，進(jìn)而影響雙相障礙等精神疾病的發(fā)生及癥狀[19]。2019年胡少華等通過(guò)比較喹硫平單藥治療前后的雙相障礙患者與健康人的腸道菌群發(fā)現(xiàn)，健康人較雙相障礙患者腸道菌群的多樣性及科屬均存在差異，且雙相抑郁患者的嚴(yán)重度與菌屬豐度密切相關(guān)，而喹硫平單藥治療未能影響雙相患者腸道菌群多樣性。未治療的雙相障礙患者與健康人相比，副擬桿菌、擬桿菌、魏斯氏菌和鹽單胞菌的豐度更高，而喹硫平治療后的患者變形桿菌豐度更高。此外，還有研究指出特定的菌群種屬與雙相障礙嚴(yán)重度密切相關(guān)。糞桿菌屬與較好的軀體健康、較輕的抑郁以及較高的睡眠質(zhì)量相關(guān)[20]，而對(duì)于抗抑郁治療無(wú)效的抑郁患者則可見(jiàn)糞桿菌屬豐度降低[21]。

4.2 生物節(jié)律與腸道菌群的關(guān)系 腸道菌群與生物節(jié)律可相互影響。腸道菌群可通過(guò)其代謝物如丁酸鹽，多酚衍生物，維生素和胺調(diào)節(jié)宿主的生物節(jié)律，而睡眠、飲食模式也可對(duì)腸道菌群產(chǎn)生影響[22]。第3組固有淋巴細(xì)胞(ILC3)是炎癥、感染以及菌群代謝及合成的主要調(diào)節(jié)因子，它受光以及大腦中晝夜節(jié)律環(huán)路的調(diào)節(jié)[23]。腸道ILC3表達(dá)生物鐘基因以及ILC3相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，敲除ILC3的晝夜調(diào)節(jié)因子Arntl會(huì)破壞腸道ILC3的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致上皮反應(yīng)受損、菌群紊亂、脂代謝紊亂并增加腸道感染的易感性[23]。腸道菌群定植可影響海馬5-羥色胺的濃度，進(jìn)而影響入睡并調(diào)節(jié)下丘腦通路及皮質(zhì)醇的穩(wěn)態(tài)[24]。生物節(jié)律的紊亂同樣會(huì)影響腸道菌群的紊亂。深夜進(jìn)食會(huì)導(dǎo)致外周組織生物鐘失調(diào)，同時(shí)改變腸道菌群的多樣性及組成，并改變菌落合成及分解氨基酸的功能[25]。慢性睡眠片段化可導(dǎo)致食物攝入增加以及腸道菌群可逆的變化，進(jìn)而導(dǎo)致全身及內(nèi)臟脂肪炎癥[26]。此外，Anderson還發(fā)現(xiàn)較差的睡眠還與疣微菌門(mén)、黏膠球形菌門(mén)減少以及認(rèn)知靈活性下降相關(guān)。

5 生物節(jié)律的評(píng)估工具

(1)睡眠問(wèn)卷：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)是廣泛使用的自評(píng)量表，其評(píng)定結(jié)果與多導(dǎo)睡眠儀以及體動(dòng)儀測(cè)得的客觀數(shù)據(jù)相一致。研究發(fā)現(xiàn)PSQI和清晨綜合量表(Composite Scale of Morningness,CSM)的分值與睡眠以及生物節(jié)律變化高度相關(guān)[27]。清晨型/夜晚型問(wèn)卷(Morningness-Eveningness Questionnaire)、慕尼黑睡眠類型問(wèn)卷(Munich Chronotype Questionnaire,MCTQ)以及用于倒班者的慕尼黑睡眠類型問(wèn)卷(Munich Chronotype Questionnaire for Shift-Workers,MCTQShift)是最常見(jiàn)的用于評(píng)估睡眠類型的量表，基于健康對(duì)照的研究證實(shí)其分值與褪黑素水平以及核心溫度所反映的趨勢(shì)一致，但在患者群體中的效果則尚不清楚。生物節(jié)律除了睡眠及睡眠類型，還包括進(jìn)食、社交(工作、學(xué)習(xí)、人際關(guān)系)、運(yùn)動(dòng)情況等等?；谏缃画h(huán)境鐘的假說(shuō)，異常的社交節(jié)律可影響生物節(jié)律從而導(dǎo)致心境障礙的發(fā)生。目前有越來(lái)越多的證據(jù)證明這些社交活動(dòng)作為生物節(jié)律的影響因素之一，與睡眠障礙息息相關(guān)。

(2)神經(jīng)精神生物節(jié)律訪談評(píng)估表：神經(jīng)精神生物節(jié)律訪談評(píng)估表(BRAIN)是由巴西阿雷格里港醫(yī)院的雙相障礙團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的用于評(píng)估生物節(jié)律紊亂的量表，尤其是針對(duì)雙相障礙人群。它分為四個(gè)模塊，共計(jì)18項(xiàng)，總共72分，另有額外3項(xiàng)用于了解睡眠主導(dǎo)節(jié)律，不納入積分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明生物節(jié)律紊亂越明顯。該量表包含了睡眠、社交、活動(dòng)以及進(jìn)食模式等方面。信效度研究證實(shí)了其可行性、內(nèi)部的一致性以及與PSQI的同效性[28]。Giglio LM通過(guò)研究雙相障礙人群生物節(jié)律紊亂的功能影響發(fā)現(xiàn)，BRIAN的分值能單獨(dú)用于預(yù)測(cè)雙相障礙緩解期患者的功能情況，并且比單獨(dú)的睡眠評(píng)估更有效。

(3)體動(dòng)記錄儀與多導(dǎo)聯(lián)睡眠儀：體動(dòng)記錄儀(Actigraphy)可記錄并整合肢體的運(yùn)動(dòng)情況，通常佩戴數(shù)天至數(shù)周，從而了解評(píng)估對(duì)象的覺(jué)醒及睡眠的時(shí)間及睡眠質(zhì)量，它能提供比自評(píng)量表更客觀全面的信息。體動(dòng)記錄儀可評(píng)估入睡時(shí)間、覺(jué)醒時(shí)間、睡眠潛伏期(SL)、總體睡眠時(shí)間(TST)、入睡后覺(jué)醒時(shí)間(WASO)、睡眠效率(SE)等，但體動(dòng)記錄儀不適用于周期性肢體運(yùn)動(dòng)患者。多導(dǎo)聯(lián)睡眠儀(Polysomnography,PSG)結(jié)合了腦電圖、眼動(dòng)圖、心電圖、肌電圖、血氧含量、呼吸及氣流情況，是診斷各類睡眠相關(guān)呼吸障礙的金標(biāo)準(zhǔn)，同樣也可用于評(píng)估各類睡眠障礙[29]。

6 生物節(jié)律調(diào)節(jié)在雙相障礙治療中的應(yīng)用

6.1 心理治療

6.1.1 人際社會(huì)節(jié)律治療 睡眠-覺(jué)醒及生物節(jié)律紊亂受到社交節(jié)律的影響，并且這也可能是情感障礙癥狀以及抑郁和焦慮癥狀發(fā)作的一條重要通路。這使得社交節(jié)律成為了解雙相障礙病理生理的重要部分。人際社會(huì)節(jié)律治療(Interpersonal and Social Rhythm Therapy,IPSRT)可以促進(jìn)患者日常生活的規(guī)律性，改善社交關(guān)系，學(xué)會(huì)應(yīng)對(duì)悲傷以及解決沖突的技巧，從而使患者在社交環(huán)境中充分發(fā)揮自己的角色。目前已證實(shí)IPSRT可顯著緩解雙相障礙患者的癥狀，改善其功能，增加對(duì)情感穩(wěn)定劑的治療效果以及改善情感發(fā)病指數(shù)(AMI)[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，IPSRT通過(guò)增加社交節(jié)律和減少潛在生活誘發(fā)事件，可有效緩解抑郁或輕躁狂癥狀。

6.1.2 針對(duì)失眠的認(rèn)知行為治療 針對(duì)失眠的認(rèn)知行為治療(Cognitive-behavioral Therapy for Insomnia,CBT-I)通過(guò)教會(huì)患者識(shí)別和糾正錯(cuò)誤的想法以及行為達(dá)到治療效果。它聚焦于壓力和生活方式的管理，讓患者學(xué)會(huì)監(jiān)測(cè)自己的睡眠-覺(jué)醒周期以及活動(dòng)水平，從而決定最佳而且規(guī)律的入睡時(shí)間。有研究發(fā)現(xiàn)，與單純接受心理教育的患者相比，接受CBT-I的雙相障礙患者失眠緩解率明顯增加，輕躁狂以及躁狂的復(fù)燃率有所下降，并且在隨訪的6個(gè)月中，患者的情緒發(fā)作的天數(shù)也有所減少[31]。并且CBT-I目前已被專家推薦為雙相障礙患者以及失眠的維持治療。

6.2 時(shí)間療法 時(shí)間療法通過(guò)控制作用于生物節(jié)律的環(huán)境刺激從而達(dá)到治療效果，包括暗療、光療、睡眠剝奪療法以及睡眠相位提前療法。

6.2.1 暗療 目前已證實(shí)黑暗對(duì)于躁狂患者可以起到穩(wěn)定情緒的作用。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(ipRGCs)含有稱之為視黑素的光敏色素，可將光信號(hào)傳遞到視交叉上核。由于ipRGCs可以抑制褪黑素的作用，因此干擾ipRGCs的光線攝入也許對(duì)于穩(wěn)定生物節(jié)律有重要意義。ipRGCs對(duì)藍(lán)光(波長(zhǎng)為400～500nm的光)最敏感，因此通過(guò)佩戴眼鏡阻擋藍(lán)光達(dá)到暗療的目的[32]。最近北歐有一項(xiàng)佩戴藍(lán)光眼鏡作為抗躁狂輔助治療的研究發(fā)現(xiàn)，佩戴藍(lán)光眼鏡組的躁狂患者與對(duì)照組相比，睡眠效率在第5晚開(kāi)始明顯提升，并且睡眠中斷減少，服用安眠藥的頻率也明顯下降[33]。不僅如此，暗療聯(lián)合常規(guī)治療還可以在發(fā)作早期(前2周)比單獨(dú)常規(guī)治療更快地緩解患者的躁狂癥狀，甚至這樣的差別在治療后第3天便有所顯現(xiàn)。

6.2.2 光療 光療指在一天中適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，將眼睛暴露于適當(dāng)強(qiáng)度的光線并持續(xù)適當(dāng)時(shí)間的治療。研究發(fā)現(xiàn)，正午予以7 000 lux強(qiáng)度的白光持續(xù)45～60 min對(duì)于雙相抑郁患者最有效，與安慰劑組相比能夠顯著緩解癥狀并且提高緩解率。最近一項(xiàng)納入了6個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的META分析表明無(wú)法證實(shí)光療與對(duì)照組相比對(duì)雙相抑郁患者在抑郁的緩解率、抑郁癥狀減分率及轉(zhuǎn)躁方面具有明顯的差異，但敏感分析則顯示光療在抗抑郁方面具有顯著效果[34]。

6.2.3 睡眠剝奪治療 睡眠剝奪治療(sleep deprivation,SD)包括完全睡眠剝奪與部分睡眠剝奪。SD對(duì)每種抑郁癥狀均有快速的緩解作用，包括自殺觀念以及自殺計(jì)劃，其效果與注氯胺酮效果類似，這有可能是由于快速抑制谷氨酸能NMDA神經(jīng)遞質(zhì)所致，尤其是針對(duì)內(nèi)源性抑郁以及雙相抑郁，并且1周3次的完全睡眠剝奪導(dǎo)致雙相抑郁患者的轉(zhuǎn)相率為4.85%，與安慰劑相當(dāng)而低于抗抑郁藥的15%-25%[35]。此外，最近關(guān)于SD用于雙相抑郁急性期增效治療的META分析和系統(tǒng)綜述也證實(shí)，在藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合完全睡眠剝奪(TSD)對(duì)于雙相抑郁患者的急性期反應(yīng)起到增效作用，反過(guò)來(lái)藥物對(duì)于TSD同樣可以起到增效作用[36]。6.2.4 睡眠相位提前療法 睡眠相位提前療法(Sleep Phase Advance Therapy,SPA)認(rèn)為抑郁是由于睡眠-覺(jué)醒節(jié)律、生物鐘以及生物節(jié)律互不重合所致。SPA能夠增加抗抑郁藥物的治療效果，同時(shí)可增加并維持SD的治療效果。一項(xiàng)比較雙相I型緩解期患者的睡眠類型以及睡眠模式的研究發(fā)現(xiàn)，服用碳酸鋰的患者睡眠效率更高并且睡眠時(shí)間更長(zhǎng)，尤其是女性[37]。

6.3 運(yùn)動(dòng)療法 運(yùn)動(dòng)作為雙相障礙的輔助治療可以改善患者的預(yù)后、社會(huì)功能及生活質(zhì)量。一項(xiàng)隨訪了18個(gè)月的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)的雙相患者焦慮、失眠比例更低，而久坐的患者總體功能如自主性、職業(yè)功能、認(rèn)知功能、財(cái)務(wù)管理能力以及人際關(guān)系均更差，其18個(gè)月內(nèi)總體發(fā)作及住院次數(shù)也更多。Davy Vancampfort等發(fā)現(xiàn)每周能運(yùn)動(dòng)150 min的精神疾病患者其生活治療也更高，包括身體、心理、社會(huì)及環(huán)境等方面。

6.4 藥物治療

6.4.1 碳酸鋰 碳酸鋰是經(jīng)典的情緒穩(wěn)定劑，作為雙相障礙發(fā)作期與維持期的一線用藥，它可能可改善雙相障礙患者紊亂的生物節(jié)律。研究發(fā)現(xiàn)碳酸鋰可以延遲睡眠-覺(jué)醒相的節(jié)律并且促進(jìn)規(guī)律的日?；顒?dòng)，這可能與其影響生物節(jié)律相關(guān)基因，如NR1D1、PER2、ARNTL以及促進(jìn)褪黑素的分泌相關(guān)[28]。鋰鹽還可以通過(guò)調(diào)節(jié)GSK3β基因或者以直接或間接抑制信號(hào)復(fù)合體的方式來(lái)調(diào)節(jié)生物節(jié)律。此外，鋰鹽的治療可以快速降解Rev二醇受體蛋白酶并激活BMAL1基因，這也可能是鋰鹽能調(diào)節(jié)異常生物節(jié)律的原因[35]。

6.4.2 褪黑素受體激動(dòng)劑 褪黑素受體激動(dòng)劑如阿戈美拉汀和雷美替胺均可通過(guò)結(jié)合視交叉上核的M1及M2受體起到穩(wěn)定生物節(jié)律的作用。有小樣本的基于雙相抑郁患者的研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鋰或者丙戊酸鹽聯(lián)合阿戈美拉汀25 mg/d，治療1周后大約80%的患者癥狀有所改善。另一項(xiàng)類似的研究顯示，碳酸鋰或者丙戊酸鹽聯(lián)合阿戈美拉汀25 mg/d治療6周后64%的患者對(duì)治療應(yīng)答，當(dāng)治療持續(xù)到36周時(shí)治療應(yīng)答的患者可增加至86%，但有一些患者因轉(zhuǎn)躁、轉(zhuǎn)輕躁或者失眠而退出研究[38]。關(guān)于雷美替胺的研究顯示，雙相障礙緩解期伴有睡眠障礙的患者在原有精神類藥物上聯(lián)合8mg/d的雷美替胺，患者的復(fù)發(fā)率更低，緩解間期更長(zhǎng)，并且未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)[39]。2019年Taro Kishi在系統(tǒng)綜述中提出，雷美替胺可以用來(lái)預(yù)防雙相抑郁患者的復(fù)發(fā)，但納入研究數(shù)量較少。

6.4.3 其他藥物 丙戊酸鹽以及喹硫平也可以作為雙相障礙的心境穩(wěn)定劑，并能通過(guò)改變生物鐘相關(guān)基因從而調(diào)節(jié)生物節(jié)律。丙戊酸可以改變時(shí)相(延長(zhǎng)或者提前)，并增加Per2基因節(jié)律的振幅。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)喹硫平可以改變生物鐘基因額表達(dá)，增加Per1、Per2以及Bmall mRNA的表達(dá)[40]。

7 結(jié)語(yǔ)

雙相障礙是一種易反復(fù)、高致殘的疾病。目前其病因還不明確，但研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與生物節(jié)律紊亂有關(guān)。生物節(jié)律通過(guò)基因、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥以及腸道菌群等多方面影響雙相障礙患者疾病的發(fā)生以及睡眠、社交以及社會(huì)功能。生物節(jié)律可以通過(guò)檢測(cè)褪黑素、核心體溫以及量表來(lái)評(píng)估，從而利用多種心理、藥物及時(shí)間療法改善生物節(jié)律，從而達(dá)到治療的效果。今后研究需要深入探究雙相障礙發(fā)病機(jī)制相關(guān)的生物節(jié)律機(jī)制，有望通過(guò)生物節(jié)律客觀指標(biāo)檢測(cè)來(lái)監(jiān)測(cè)雙相障礙病情變化及復(fù)發(fā)，并開(kāi)展生物節(jié)律調(diào)節(jié)相關(guān)的治療。