圍絕經(jīng)期抑郁障礙的臨床表現(xiàn)與治療進展

鄒璐璐，孫靜，甘火琴

圍絕經(jīng)期[1]是女性生命中一個特殊時期，多為45～55歲之間，約5%會提前到40～45歲。這個時期包括女性末次月經(jīng)周期(FMP)后一段時期，世界衛(wèi)生組織定義為從月經(jīng)不調(diào)開始，一直持續(xù)到婦女進入更年期，由于卵巢卵泡功能喪失，月經(jīng)永久停止，至少閉經(jīng)1年[2]。卵巢功能逐漸衰退，激素水平變化，許多女性會出現(xiàn)感覺、情緒和認知、睡眠等多方面的改變。同時多種生活壓力和社會心理挑戰(zhàn)與這一階段的情緒障礙共同發(fā)生和重疊，增加新發(fā)抑郁障礙或有抑郁障礙病史的患者復發(fā)的風險。

1 發(fā)生率

抑郁障礙是一種高致殘性疾病，影響到全世界3億多人，婦女比男性受影響比例更高。中年女性抑郁癥狀的患病率因國家而異，中國北京為24%，土耳其為25%，臺灣為31%～38.7%，西班牙為40%，美國費城為50%，墨西哥為52%[3]。有研究[4]表明，圍絕經(jīng)期婦女抑郁障礙發(fā)生率升高,約為45%～68%，而絕經(jīng)前婦女則為28%～31%。

2 圍絕經(jīng)期抑郁障礙發(fā)病特點

抑郁障礙本身會出現(xiàn)情緒低落、興趣減退、快感缺失的核心癥狀，同時多數(shù)患者可能伴有軀體不適、認知或行為障礙；加重抑郁程度和持續(xù)時間。圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者常見不適為血管運動癥狀、睡眠和泌尿系統(tǒng)癥狀及性欲減退等改變；這些癥狀常與抑郁癥狀伴隨發(fā)生。

3 圍絕經(jīng)期特殊癥狀與抑郁障礙的關系

3.1 血管運動癥狀 血管運動癥狀是最常見的更年期癥狀之一，典型癥狀為潮熱、皮膚出汗、煩躁、心慌、焦慮不安。約50.3%～82.1%圍絕經(jīng)期女性有血管運動癥狀，頻率、持續(xù)時間和強度各有不同[5]。夜間潮熱、出汗會導致睡眠障礙，而睡眠障礙是抑郁障礙的主要表現(xiàn)，相互影響。Narari等[6]研究發(fā)現(xiàn)血管運動癥狀與抑郁癥狀正相關。波士頓一項橫斷面調(diào)查顯示，嚴重血管運動癥狀會使抑郁癥狀加重。近期Joffe等[7]的Meta分析結果表明：圍絕經(jīng)期抑郁癥狀嚴重程度與同時出現(xiàn)的雌二醇變化程度較大和孕酮缺乏水平有關，與血管運動癥狀關系不大，圍絕經(jīng)期情緒不穩(wěn)是由此時期特有的雌二醇和孕激素的潛在失調(diào)所驅(qū)動。

3.2 更年期生殖泌尿綜合征 大約40%圍絕經(jīng)期婦女出現(xiàn)應力性尿失禁、尿頻、尿急，還可出現(xiàn)陰毛及腋毛脫落、性欲減退、陰道分泌物減少、性交時出現(xiàn)疼痛等癥狀；這些癥狀群被稱為更年期生殖泌尿綜合征；可以反映雌激素缺乏時女性生殖系統(tǒng)的感覺變化，與雌激素水平下降有關，但并非絕對。

3.3 軀體癥狀和焦慮 圍絕經(jīng)期出現(xiàn)軀體不適癥狀尤為常見，其中超過三分之一女性感到難以忍受；除血管運動癥狀、更年期生殖泌尿綜合征外，心血管癥狀、睡眠障礙和軀體疼痛(頭部或關節(jié)、肌肉)也較常見，同時繼發(fā)情緒波動及焦慮，這些軀體不適與情緒問題相互影響。圍絕經(jīng)期抑郁障礙與其他時期的重度抑郁障礙有相似之處，但亦有一些特點，如軀體癥狀更為突出，與該時期性激素水平下降有一定關系。圍絕經(jīng)期焦慮癥狀發(fā)生率較高。一項10年的前瞻性研究[8]發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期前高焦慮水平的患者在圍絕經(jīng)期仍會處于高焦慮水平狀態(tài)，隨后的更年期階段改變中呈線性下降(71.4%降至30%)；而低焦慮水平的患者會在圍絕經(jīng)期晚期達到頂峰(13.5%)，絕經(jīng)后下降(12.7%)，與絕經(jīng)前(4.6%)相比仍顯著升高。焦慮癥狀可能是抑郁發(fā)作的重要指標，焦慮癥狀的評估可提前發(fā)現(xiàn)易患抑郁障礙的人群。

3.4 精神病性癥狀 一些圍絕經(jīng)期綜合征患者可出現(xiàn)精神病性癥狀，且以妄想為主。李一云等[9]對148位圍絕經(jīng)期綜合征婦女調(diào)查顯示，嫉妒妄想(38例)與鐘情妄想(46例)較多見，疑病觀念(2例)較少；而圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者多以貧窮妄想、虛無妄想多見，這可能與這一時期女性生活環(huán)境、家庭結構及心理變化有關，易出現(xiàn)敏感多疑，對人不信任，多思多慮，妄想內(nèi)容的荒謬程度及牢固性不如精神分裂癥。

4 圍絕經(jīng)期抑郁障礙病因及危險因素

多數(shù)專家認為，圍絕經(jīng)期卵巢功能逐漸減退，出現(xiàn)雌激素水平明顯變化，低雌激素水平會導致下丘腦-垂體-腎上腺軸的反饋調(diào)節(jié)，多種神經(jīng)遞質(zhì)，包括多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺(5-HT)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)及神經(jīng)肽發(fā)生改變；抑郁癥狀本身與雌激素水平?jīng)]有直接關系，但與其波動有關[10]。動物實驗[11]發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)、氨基丁酸(GABA)、BDNF水平等與圍絕經(jīng)期抑郁障礙發(fā)生有關；這些變化可能是圍絕經(jīng)期抑郁障礙發(fā)病的生物學基礎，但具體作用機制仍不夠清晰。

魏宏強等[12]研究證實，應激事件、伴焦慮癥狀、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)超重、血清總三碘甲腺原氨酸(TT3)水平低于正常及血清游離甲狀腺素(FT4)水平高于正常值；這6項參數(shù)可作為圍絕經(jīng)期抑郁障礙的危險因素。

2018年Maki等[13]一項指南中指出：較早的研究認為，抑郁癥狀是由“空巢現(xiàn)象”引起的，當子女離開家庭時，婦女可能容易出現(xiàn)抑郁癥狀。但后來的研究駁斥了這個理論，這些數(shù)據(jù)表明，當孩子離開家庭時，女性的幸福感有所增加。而許多婦女會面對一系列壓力，包括但不限于照顧年邁的父母、父母的死亡、自己和家人的疾病以及婚姻變化等各種挑戰(zhàn)。

大多數(shù)出現(xiàn)重度抑郁發(fā)作的圍絕經(jīng)期婦女既往會有過一次情緒發(fā)作。一項確定關于女性抑郁障礙危險因素的8年縱向研究中，圍絕經(jīng)期診斷抑郁障礙的可能性是絕經(jīng)前女性的2.5倍[14]，絕經(jīng)后風險降低。一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析[15]認為，絕經(jīng)年齡對發(fā)病風險有影響，絕經(jīng)年齡越大，晚期抑郁障礙的風險相應降低。對于有雙相障礙病史的女性，在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后早期，疾病發(fā)作的可能性增加。

5 治療

5.1 藥物治療 抗抑郁藥物仍然是治療圍絕經(jīng)期抑郁障礙的一線用藥；加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡指南(CANMAT2016)中，作為證據(jù)等級最高的藥物選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)、選擇性5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)有較好的療效，同時能改善圍絕經(jīng)期患者潮熱癥狀[16]。一項大型隨機雙盲試驗比較了文拉法辛和艾司西酞普蘭對使用絕經(jīng)過渡期分期系統(tǒng)(Stages of Reproductive Aging Workshop,STRAW)標準定義的圍絕經(jīng)期抑郁障礙維持期治療中并無明顯差異。另有一些研究[17]指出，絕經(jīng)前抑郁障礙患者使用SSRI效果優(yōu)于三環(huán)類或SNRI；但對絕經(jīng)后的患者研究未發(fā)現(xiàn)明顯差異。一項納入了5項隨機臨床試驗、包括1 482例符合條件的女性患者的Meta分析[18]指出，激素雖然是治療圍絕經(jīng)期血管運動癥狀的標準方法，但并非適合所有患者；帕羅西汀是唯一被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于治療血管運動癥狀的非激素類藥物；與安慰劑相比，治療組的潮熱發(fā)作明顯減少；對睡眠改善結果因僅有兩項研究報告而受到限制；沒有觀察到夜間覺醒的顯著減少。提示低劑量帕羅西汀對治療血管運動癥狀是有效的方法。

研究[19]表明，雌激素對圍絕經(jīng)期抑郁障礙有效，目前臨床實踐指南建議將激素治療限制在圍絕經(jīng)期的對癥治療上，但雌激素尚未被FDA批準用于治療圍絕經(jīng)期婦女的情緒障礙。Gordon等[20]一項關于經(jīng)皮雌二醇和微?；S體酮(TE+IMP)預防圍絕經(jīng)期抑郁障礙的隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)：①12個月的干預期中，TE+IMP組的臨床顯著抑郁癥狀(CES-D評分≥16分)發(fā)生率為17%，安慰劑組為32%；表明TE+IMP能有效防止該人群出現(xiàn)臨床顯著抑郁癥狀。重要的是，血管運動癥狀引起癥狀變化可能會混淆統(tǒng)計結果，盡管如此也得出了顯著差異的結果，說明TE+IMP有直接干預情緒的益處。②與服用安慰劑的婦女相比，更多接受TE+IMP的婦女經(jīng)歷了大量(37% vs. 13%)或長時間(15% vs. 1%)的陰道出血，這可能需要謹慎考慮TE+IMP作為治療方案的一個重要因素。早期人們會擔心激素治療會增加乳腺癌和心血管事件風險，此后的研究表明，激素治療特別是TE+IMP，以最低劑量、最短時間治療是安全的。③有抑郁癥史的婦女容易通過神經(jīng)生物或社會心理機制出現(xiàn)圍絕經(jīng)期抑郁癥狀，而這些機制不受TE+IMP的影響。

現(xiàn)有的證據(jù)支持雌二醇在圍絕經(jīng)期婦女中的抗抑郁療效，但其影響證據(jù)總體水平為C(低質(zhì)量，其中結論可能會隨著更高質(zhì)量證據(jù)的積累而改變)。因此，單一的治療可能無法達到理想效果。劉岱岳等[21]一項治療圍絕經(jīng)期抑郁癥狀的Meta分析顯示，雌激素聯(lián)合抗抑郁藥物有效性優(yōu)于單獨應用雌激素組。

5.2 非藥物治療 認知行為治療(CBT)是一種常用的心理療法，幫助患者評估和改變自己，這些認知技術與行為干預相配合。研究[22]表明，集體CBT干預對圍絕經(jīng)期抑郁障礙有效；通過放松訓練管理軀體反應的技術進行認知重組，練習解決問題及應對預期的挑戰(zhàn)，改善患者情緒，減少患者的孤獨感、害羞感，改善女性睡眠和生活質(zhì)量。為期6個月的觀察顯示，接受CBT的患者出現(xiàn)臨床顯著抑郁的比率(8.2%)明顯低于對照組(19%)。

對抑郁障礙的常規(guī)治療包括電休克療法(ECT)、經(jīng)顱磁刺激(TMS)和迷走神經(jīng)刺激，以及針對季節(jié)性情感障礙患者的光療尚缺乏針對圍絕經(jīng)期婦女進行的研究。運動療法可以減輕抑郁癥狀，但起到的作用有限[13]。

6 總結和展望

圍絕經(jīng)期是女性社會、心理、生物因素相互作用最突出的一個時期，抑郁障礙發(fā)生率顯著升高。其發(fā)病機理及表現(xiàn)可能涉及激素水平變化、社會心理因素等多重影響?，F(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)一些特殊的軀體癥狀與這一時期體內(nèi)性激素水平劇烈變化有關。激素治療雖未對抑郁障礙的治療起到直接作用，但對軀體癥狀有一定的改善，從而降低抑郁癥狀的發(fā)病率。早期多模式干預是治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的有效方法，而激素治療能否幫助女性抑郁障礙患者平穩(wěn)過渡這一時期、降低抑郁障礙的發(fā)病率，仍需做更深入的研究。