校正后甲狀腺球蛋白監(jiān)測分化型甲狀腺癌的研究進展

李志鵬，付鵬（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科，哈爾濱 150001）

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）是最常見的甲狀腺癌類型，多數(shù)患者預后良好［1］。但復發(fā)和/或遠處轉移時預后較差，是患者常見的死亡原因，聯(lián)合手術以及131I清甲治療（radioiodine remnant ablation，RRA）的綜合療法可有效降低復發(fā)率。綜合療法的治療強度（131I劑量及左甲狀腺素藥物用量）通常由疾病分期和復發(fā)危險度分級等早期的靜態(tài)指標決定［2］，可能導致患者過度治療或治療不足。療效欠佳的患者將接受多次131I治療，而累計用量增加不僅會帶來不良反應，也會提高患者新發(fā)腫瘤的發(fā)病率［3-4］。

為滿足個性化治療，美國甲狀腺學會2015年《成人甲狀腺結節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》提出治療反應分級體系［2，5］。結合患者任一時間段的血清學、影像學檢查結果，實時評估治療效果。具體分類為治療反應滿意（excellent response，ER）、血清學療效欠佳（biochemical incomplete response，BIR）、結構性療效欠佳（structural incomplete response，SIR）以及療效不確切（indeterminate response，IDR）。

治療后甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和/或甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）水平較高或顯著升高的患者歸類為BIR，Tg未見顯著異常、影像學檢查陽性的患者歸類為SIR，表現(xiàn)為BIR或SIR的患者預后差，遠處轉移、疾病持續(xù)以及RRA失敗的風險更高［6-7］。另外，部分患者在治療后會表現(xiàn)出非特異性的Tg、TgAb升高和/或全身掃描時的非特異性攝取，這類患者被評價為IDR，雖然多數(shù)患者在長期的隨訪中會保持無病狀態(tài)，但仍需嚴密監(jiān)測［2］。Tg低于0.1 ng/mL且影像學檢查陰性的患者歸類為ER，該類患者通常預后良好。

Tg是治療反應分級體系中重要的監(jiān)測指標，其水平易受到手術方式、促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、TgAb等多種因素的影響，缺乏準確性。本文以校正甲狀腺球蛋白增加其準確性為主題對近期研究進行綜述。

1 Tg的臨床意義及影響其準確性的因素

通常僅有甲狀腺組織會分泌Tg，分化程度高的DTC組織也保留有較弱的攝碘和分泌Tg能力。通過手術及RRA治療清除殘余甲狀腺組織，徹底清除Tg良性來源，使其起到腫瘤特異性標記物的作用。

作為最常用的預后監(jiān)測手段，根據(jù)患者測量時TSH水平分為2類，正常服用左甲狀腺素鈉片抑制TSH時的非刺激性甲狀腺球蛋白（non-stimulated thyroglobulin，n-sTg），停用左甲狀腺素鈉片或注射重組人甲狀腺素（recombinant human thyrotropin，rhTSH）時的刺激性甲狀腺球蛋白（stimulated thyroglobulin，sTg），其中sTg預測療效有較高的效能［8-9］。除TSH外TgAb也會影響Tg的測量。

1.1 TgAb 測定Tg通常使用放射免疫測定法或免疫測定法，原理均是依靠抗原抗體反應定量Tg水平，但考慮到TgAb及嗜異性抗體與Tg特異性結合的特點，樣本中抗體水平較高時測量值并不準確［10］。近年來，免疫測定法的改進以及質(zhì)譜法的引入使研究者逐漸認識到不同檢查方法間的局限性和優(yōu)勢，但仍然難以排除TgAb的影響［11］。

TgAb主要由淋巴細胞浸潤甲狀腺組織產(chǎn)生，主要與淋巴細胞浸潤范圍及時長有關。長期血清TgAb在手術和RRA治療后逐漸下降，初始TgAb高的患者會在較長一段時間內(nèi)表現(xiàn)為陽性，較高的TgAb使Tg測量值低于真實值，造成假陰性結果［12-13］。對于這類患者，可根據(jù)其TgAb的變化水平可初步對患者的病情進行簡單評估，TgAb持續(xù)下降提示病情穩(wěn)定，指標升高提示疾病復發(fā)［12］。

1.2 TSH TSH可促進甲狀腺素的合成和分泌，而Tg作為甲狀腺素合成的基礎物質(zhì)與甲狀腺素同步分泌［10］。因此，通過升高TSH充分刺激潛在的癌組織分泌Tg，Tg更客觀反映實際DTC組織大?。?4］。

RRA治療前3～4周需要停用左甲狀腺素進入短期甲狀腺功能減退狀態(tài)，使內(nèi)源性TSH升至25μIU/mL以上，刺激鈉/碘協(xié)同轉運體的表達，提高剩余甲狀腺組織和/或癌組織對131I的攝?。?5］。使用rhTSH也能起到提升血清TSH的作用，同時可避免患者受到甲狀腺功能減退的損害，適合腎功能差或垂體功能減退的患者使用［16］。雖然應用rhTSH與停用甲狀腺素間無明顯的療效差異，但rhTSH對Tg分泌的刺激相對較低，這類患者在后續(xù)疾病監(jiān)測時需要更加重視［9，17］。

1.2 Tg與患者治療反應的關系 Liu等［18］對影響RRA療效的因素進行了全面的研究，術后sTg是患者達到ER的有力預測因素，截斷值為3.525 ng/mL。在Wang等［19］的研究中也給出了接近的截斷值（4.595 ng/mL）。差異的原因可能在于2項研究中患者病情，通常Tg水平與殘余腺體及癌組織大小呈正相關，Wang等［19］研究隊列中遠處轉移的患者相對較多，樣本總體腫瘤負荷大，因此截斷值相對較高［20］。

劉杰蕊等［21］研究表明，治療前sTg是預測患者遠期治療反應的敏感指標，其截斷值為9.05 ng/mL；在中高復發(fā)風險患者中也觀察到類似結果［22］。另一方面，侯敏等［23］研究表明sTg＞10 ng/mL患者中，近半數(shù)患者預后較差，行RRA治療時應考慮兼顧清灶治療。

2 Tg的校正

2.1 刺激性Tg與TSH比值（TG/TSH） 患者接受RRA治療前通過停用左甲狀腺素來提高TSH水平，以促進殘余甲狀腺組織及癌組織吸收131I。Zhao等［24］研究表明，停用甲狀腺素后TSH水平高的患者預后較好，但提高內(nèi)源性TSH通常意味著長期停用左甲狀腺素治療，反而容易引起不良反應，影響生活質(zhì)量。一項研究表明，RRA治療前的內(nèi)源性TSH水平與患者療效、生存率無關，低水平血清TSH并不代表患者對碘攝取能力不足［25］。

TSH升高不僅會刺激殘余甲狀腺組織和/或癌組織分泌Tg，同時也會刺激分泌甲狀腺素，殘余組織越多，分泌的甲狀腺素也越多，并由此負反饋調(diào)節(jié)降低TSH，即Tg/TSH與殘余甲狀腺組織和/或癌組織量呈正相關［20］。此外，患者TSH變化不明顯或難以接受長期甲狀腺素撤除的患者也可通過Tg/TSH校正TSH的影響并降低患者間的差異，提高準確度。研究表明，0.085 ng/U是Tg/TSH預測患者療效的截斷值，預測疾病轉移情況也有較高價值［26-27］。

Tg/TSH預測治療反應雖然有較高的靈敏度，但上述研究隨訪時間較短，測量TSH及Tg時間不統(tǒng)一，結論差異較大（截斷值閾值在0.085～0.24之間）［28-29］，且未明確TSH對Tg的刺激作用以及停用左甲狀腺素時間的影響，Tg/TSH的測量條件仍需進一步完善。

2.2 Tg下降指數(shù) 多數(shù)研究者認為RRA治療前的sTg水平易受殘余甲狀腺影響，在發(fā)現(xiàn)DTC殘留或復發(fā)方面敏感性和特異性較差。李從心等［30］研究分析RRA后1～4周Tg的變化趨勢，治療后患者血清Tg會逐漸下降，部分患者（41%）的Tg在4周內(nèi)轉為陰性，而殘余甲狀腺較多的患者Tg下降相對緩慢。Barres等［31］研究則表明治療前后sTg變化越大，患者療效越好。有研究者提出甲狀腺球蛋白下降指數(shù)（thyroglobulin reduction index，TRI）的概念，通過計算患者治療前后Tg變化值與治療前Tg的比值，反映殘余甲狀腺的清除水平?？紤]到各個患者對TSH刺激不同程度的反應，相較于單一指標的Tg，TRI可降低各個患者之間的差異，個性化反映患者殘甲的清除情況。

TRI最佳截斷值為60%預測患者遠期療效（ER）靈敏度高，在局部晚期的DTC患者（局部浸潤或T3～T4/Nx～N1期）療效預測中有重要意義，國內(nèi)研究者也得到類似結論［32］。此外，研究表明，術后sTg＞10 ng/mL的患者可通過以60%的截斷值區(qū)分ER與非ER的患者，聯(lián)用TRI和sTg時預測遠期治療反應的價值更高［31］。

此外，考慮到部分首次治療后療效欠佳的患者會接受多次131I治療，對于該類患者后續(xù)RRA治療時TRI同樣可作為預測療效的指標［7］。TRI大于74.2%提示治療反應良好，考慮到研究對象均為SIR的患者，且二次治療的效果有限，因此截斷值相對較高［33］。而TRI低于66.5%的患者仍會表現(xiàn)為SIR，這對于指導進一步手術或清灶治療提供了依據(jù)。

3 小結與展望

當前DTC治療手段較為完善，但治療計劃是通過術后病理結果這一靜態(tài)指標來決定，導致部分患者會出現(xiàn)治療過度或不充分的情況。治療反應分級體系可動態(tài)評估預測患者療效，在指導后續(xù)治療計劃中表現(xiàn)出極高的潛力和靈活性。然而考慮到該體系仍然需Tg等指標作為評估標準，因此不可避免地受到TSH水平及Tg檢查方法的干擾。近幾年提出如TRI及Tg/TSH的概念，通過校正后的指標預測和評估患者療效時有較高的價值，相較于Tg等指標更加準確，個性化應對了患者對治療的耐受程度，給進一步完善治療反應分級體系提供了條件。