妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥膽汁酸的變化及其意義

楊政倫 宣榮榮 周彭 周玉平

作者單位： 315020寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（楊政倫 宣榮榮周彭 周玉平）315201寧波大學(xué)消化疾病研究所（周玉平）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期孕婦特有的疾病，對母體的影響主要以肝功能損害、皮膚瘙癢為主，隨著胎兒及其附屬物的娩出，臨床癥狀可迅速緩解。ICP主要影響妊娠結(jié)局，易造成流產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫，甚至胎死宮內(nèi)。ICP孕婦產(chǎn)下的新生兒患有心肌炎及肺損傷的可能性也較大[1-2]。目前，臨床診斷ICP主要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，但仍無法做到精準(zhǔn)預(yù)測，血清總膽汁酸的測定為主要診斷依據(jù)，不過也存在局限性。該文主要針對膽汁酸的變化特點及其對母兒的影響、作用機(jī)制進(jìn)行簡單綜述。

1 總膽汁酸變化及其代謝譜測定的臨床意義

2015年《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[3]中ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)瘙癢，無其他原因解釋；（2）血清總膽汁酸水平≥10 μmol/L；（3）部分患者膽汁酸水平正常，但血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平輕、中度升高；（4）產(chǎn)后瘙癢，肝功能異常消失。當(dāng)血清總膽汁酸≥40 μmol/L可以診斷為重度ICP。膽汁酸的主要功能是促進(jìn)脂肪和脂溶性維生素的吸收，維持體內(nèi)的膽固醇平衡、內(nèi)外源性有毒物質(zhì)的排泄以及脂質(zhì)代謝和能量消耗[4]。血清膽汁酸水平主要反映肝膽系統(tǒng)疾病，比如發(fā)生妊娠期急性脂肪肝、妊娠合并病毒性肝炎、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥時，血清總膽汁酸都會升高，故血清總膽汁酸用于診斷ICP的特異性并不高。但是，不同疾病對應(yīng)的膽汁酸譜并不相同。目前，液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）是生物樣品中膽汁酸圖譜分析的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。通過色譜分析對膽汁酸進(jìn)行精確檢測，對臨床診斷具有重要意義[6].

AMPLATZ等[7]通過采用反相高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對血漿、血清等多種生物標(biāo)本中的未結(jié)合和G-/T-結(jié)合的膽汁酸進(jìn)行了靈敏、定量的測定，發(fā)現(xiàn)這種方法可以在人和嚙齒動物中檢測到詳細(xì)的膽汁酸譜，而且所需樣本量較低。我國學(xué)者采用應(yīng)用高效液相色譜法將分成9類的膽汁酸進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，ICP患者血清膽汁酸以甘氨膽酸（GCA）和甘氨鵝脫氧膽酸（GCDCA）增高為主，約為正常孕婦的20倍，GCA/GCDCA約為 3.5/1?；加幸腋蔚脑袐D膽酸（CA）、鵝脫氧膽酸（CDCA）、脫氧膽酸（DCA）比ICP孕婦高，而在另一項關(guān)于臍血膽汁酸譜分析的研究中發(fā)現(xiàn)，輕度ICP患者臍血中牛磺膽酸（TCA）較健康妊娠組升高，重度ICP患者臍血中TCA、GCA、TCDCA 較健康組和輕度ICP組均升高[6，8]。相似的研究也有證實，ICP患者血清中DCA、牛磺脫氧膽酸（TDCA）、TCA、甘氨脫氧膽酸（GDCA）和總膽汁酸的濃度顯著高于健康妊娠對照組[9]。由此可見，在血清學(xué)層面上ICP患者的膽汁酸具有特異性.

除血清膽汁酸分析之外，尿液的膽汁酸檢測也具有相應(yīng)優(yōu)勢[10-11]。由于尿膽汁酸不受膽汁排空的影響，因此不必在禁食后獲得，且尿液分析為無創(chuàng)檢測，患者的依從性會更佳。研究發(fā)現(xiàn)，正常孕婦的尿膽汁酸水平高于血清膽汁酸，而與正常孕婦相較，盡管ICP患者的腎臟膽汁酸排泄總量增加，但I(xiàn)CP患者的尿膽汁酸與血清膽汁酸并無明顯差異，可能與ICP患者的膽汁酸排泄不足相關(guān)[12]。硫酸化是人類清除膽汁酸的主要途徑，所以尿液中的膽汁酸主要以硫酸化的形式存在。有研究顯示，ICP患者的尿液中硫酸化二羥基甘氨酸膽汁酸（di-GBA-S）、甘氨酸膽酸3-硫酸鹽（GCA-3S）、硫酸化二羥基?；撬崮懼幔╠i-TBA-S）和牛磺酸膽酸3-硫酸鹽（TCA-3S）均較正常孕婦明顯升高，認(rèn)為GCA-3S可作為ICP診斷的生物標(biāo)志物，因其敏感度和特異度均較高[13-14]，這對今后的研究方向有重要意義。

2 膽汁酸升高對母胎健康及妊娠結(jié)局的影響

ICP對孕婦的影響可表現(xiàn)為血清膽汁酸水平的升高，刺激皮膚感覺神經(jīng)末梢從而引起皮膚瘙癢，血清膽紅素水平的升高會使皮膚出現(xiàn)黃疸。ICP孕婦不僅皮膚可以表現(xiàn)出病變，而且由于肝內(nèi)膽汁的淤積，膽鹽向腸道分泌不足，導(dǎo)致維生素 K吸收下降，使肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ的量減少，還易發(fā)生產(chǎn)后出血。隨著妊娠時間的增加，ICP孕婦還可出現(xiàn)葡萄糖不耐受和血脂的異常，并且這些變化可能會影響后代[15-16]。ICP對胎兒的影響比其對母體的影響更嚴(yán)重，在正常妊娠環(huán)境中胎兒膽汁酸水平高于母血水平，胎兒產(chǎn)生的膽汁酸可通過胎盤轉(zhuǎn)運至母體并排泄出體外，從而維持母胎膽汁酸的動態(tài)平衡。而ICP孕婦的肝細(xì)胞對膽汁酸的攝入、轉(zhuǎn)運和排泄存在障礙，母血膽汁酸水平可升高至正常值的十倍甚至百倍，使得胎兒膽汁酸向母體轉(zhuǎn)運減少，母血中的高膽汁酸反而可以通過胎盤逆轉(zhuǎn)運至胎兒體內(nèi)。ICP孕婦體內(nèi)高膽汁酸可使正常的胎兒膽汁酸向母體轉(zhuǎn)運發(fā)生障礙，膽鹽沉積在胎盤部位，導(dǎo)致胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞增生，絨毛腔狹窄，血流灌注減少，胎盤絨毛表面血管可發(fā)生痙攣，進(jìn)一步使得胎兒的血供不足、胎兒缺氧，甚至發(fā)生宮內(nèi)窘迫[17].

關(guān)于ICP患者的妊娠結(jié)局，有研究表明總膽汁酸在40.0～99.9 μmol/L、TBA為 100 μmol/L時，其水平與羊水胎糞污染風(fēng)險增加相關(guān)；總膽汁酸≥100 μmol/L時，其水平與死產(chǎn)風(fēng)險增加相關(guān)[18]。與正常孕婦相比，患有ICP的孕婦發(fā)生早產(chǎn)和死產(chǎn)的風(fēng)險均較高[7]，還可能增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、羊水胎糞污染、新生兒窒息及圍產(chǎn)兒死亡等風(fēng)險[19]。值得一提的是，即使在最近胎兒檢測正常的情況下，死產(chǎn)也可能突然發(fā)生。

3 膽汁酸升高導(dǎo)致母胎不良結(jié)局的機(jī)制研究

ICP患者發(fā)生胎兒早產(chǎn)可能與轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF -β1）及轉(zhuǎn)化生長因子β1受體（TGF-βR1）的低表達(dá)有關(guān)，TGF-β1在母體妊娠期能抑制T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）產(chǎn)生腫瘤壞死因子α（TNF-α）。因此，TGF -β1具有抗炎性，當(dāng)胎盤轉(zhuǎn)化生長因子降低時，免疫相關(guān)的細(xì)胞因子分泌增多，可能對胎兒造成損害[20]。此外，缺氧也使ICP變得更復(fù)雜，缺氧導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子α（HIF-1α）在ICP胎盤中的表達(dá)增加[21]，而HIF-1α增加會使P53 水平上升，HIF-1α和P53的失衡可能導(dǎo)致胎兒缺氧和死胎[22].

Na+-K+-ATP酶又稱為Na+-K+-ATP泵，其作為細(xì)胞膜中存在的一種特殊蛋白，可以分解ATP供能，維持鈉鉀離子的主動轉(zhuǎn)運。有研究表明，ICP孕婦的紅細(xì)胞Na+-K+-ATP 酶較健康妊娠婦女下降，且ICP孕婦的胎兒存在氧化-抗氧化平衡失常，其臍血中丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）較正常孕婦高，兩者的綜合作用可能是造成胎兒窘迫的一個重要原因[23]。通過構(gòu)建的ICP模型發(fā)現(xiàn)，ICP的胎兔心肌細(xì)胞中的MDA增加、SOD下降，存在氧化損傷和細(xì)胞凋亡[24]，因此考慮膽汁酸可能對心肌細(xì)胞造成損害。也有研究表明，總膽汁酸過高會對胎兒肺部毛細(xì)血管造成損傷，當(dāng)肺循環(huán)阻力增大時導(dǎo)致胎兒肺損傷[25]。動物實驗證明，孕鼠膽汁酸水平與Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞線粒體數(shù)密度，肺泡面積、板層體數(shù)密度呈負(fù)相關(guān)，能夠更好地理解肺損傷的機(jī)制[26]。

4 小結(jié)與展望

ICP雖對母體的影響較小，主要表現(xiàn)在皮膚瘙癢及肝功能損傷，但對胎兒的影響卻是致命的，臨床上需重視該疾病的診斷，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。目前，ICP的診斷主要以膽汁酸的實驗室檢查為主，可以利用色譜法分析膽汁酸的變化譜，與其他妊娠合并肝損傷疾病進(jìn)行鑒別，比如妊娠合并乙肝、妊娠合并膽汁淤積等，但該方法并未在臨床上普遍應(yīng)用。有研究還對孕婦尿液中的膽汁酸進(jìn)行分析，為進(jìn)一步的研究打開了新思路。基于不同膽汁酸變化譜及其不同體液、排泄物生物標(biāo)本的膽汁酸臨床與基礎(chǔ)研究，可能是未來深入研究的重要方向。