早期評(píng)估及預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效的研究進(jìn)展

葉步云 陳凱怡 錢達(dá)

作者單位： 310053浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（葉步云陳凱怡） 215501蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院（常熟市第一人民醫(yī)院）（錢達(dá)）

乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）最早在1982年由FREI[1]提出。BONADONNA等[2]在1990年進(jìn)行了乳腺癌NACT臨床試驗(yàn)，肯定了其在乳腺癌治療中的療效和地位，自此NACT開始廣泛用于乳腺癌臨床實(shí)踐并趨于規(guī)范。NACT被認(rèn)為是局部晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并越來越多地應(yīng)用于早期乳腺癌患者的治療，主要目的是降低腫瘤大小、分期和分級(jí)，使原本需要進(jìn)行乳房全切的患者獲得保乳治療機(jī)會(huì)，改善乳房外觀和術(shù)后生活質(zhì)量。此外，NACT還能對(duì)化療藥物進(jìn)行初步藥敏實(shí)驗(yàn)，指導(dǎo)術(shù)后化療。

1 NACT的臨床現(xiàn)狀

目前，NACT期間的評(píng)估主要通過輔助檢查，NACT療效評(píng)估的基線數(shù)據(jù)主要包括體格檢查、乳腺超聲、鉬靶、MRI及穿刺活檢標(biāo)本。檢查管理包括：（1）每次化療開始前均應(yīng)對(duì)乳腺進(jìn)行體格檢查，每個(gè)療程最好有B超評(píng)估；（2）必要時(shí)每?jī)蓚€(gè)周期MRI檢查可以協(xié)助B超進(jìn)行監(jiān)測(cè)；（3）術(shù)前最好進(jìn)行MRI檢查，有助于精準(zhǔn)評(píng)估療效，判斷是否適合保乳[3]。NACT療效一直是臨床工作者的關(guān)注重點(diǎn)，如何提高NACT療效、早期篩選出對(duì)NACT耐藥的患者是最重要的兩個(gè)方面。治療后的病理完全緩解率（pathologic complete remission，pCR）常常作為NACT的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但不同個(gè)體差異常常導(dǎo)致不同的療效，在B-18和B-27這兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)NACT后的pCR僅有13%和26%，有10%～20%患者對(duì)NACT不敏感，甚至約5%出現(xiàn)進(jìn)展[4]。pCR對(duì)于不敏感的患者缺乏指導(dǎo)意義而有其局限性，患者一旦介入NACT，治療早期仍沒有一個(gè)明確的檢查指標(biāo)來反映治療療效。對(duì)NACT的療效進(jìn)行早期評(píng)估，早期對(duì)NACT不敏感的乳腺癌患者能夠準(zhǔn)確、及時(shí)、個(gè)性化改變治療方案，使其免于因無效治療而產(chǎn)生潛在的短期和長(zhǎng)期不良后果.

病理學(xué)作為反映是否存在腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，在NACT前后有重要地位，ZHANG等[5]發(fā)現(xiàn)2個(gè)NACT周期后的穿刺病理對(duì)整體反應(yīng)具有良好的預(yù)測(cè)效果。但在NACT期間不同周期獲取病理違反倫理和常規(guī)醫(yī)療規(guī)范，治療效果較好的腫瘤在幾個(gè)周期后瘤體大小退縮也會(huì)限制穿刺病理的開展，故而NACT期間缺乏病理學(xué)評(píng)估，使得NACT期間的監(jiān)測(cè)手段主要依靠體格檢查和醫(yī)學(xué)影像學(xué)評(píng)估。

2 影像學(xué)檢查的評(píng)估及早期預(yù)測(cè)

2.1 體格檢查及鉬靶 在NACT期間評(píng)估最常用的方法包括體格檢查、乳房鉬靶和B超。早先CROSHAW等[6]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用常規(guī)方法預(yù)測(cè)新輔助pCR時(shí)，體格檢查的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性（57%）明顯低于乳腺鉬靶（74%）、超聲（79%），體格檢查受檢查者主觀影響難以形成統(tǒng)一的客觀指標(biāo)。乳腺鉬靶在評(píng)估治療后殘留腫瘤較體格檢查更敏感，但特異性較低，可能低估治療反應(yīng)的程度，也容易受周圍組織扭曲等情況影響降低測(cè)量精度。

2.2 超聲 乳腺超聲作為乳腺疾病檢查的常用手段，在乳腺癌治療早期有著不可替代的作用。早在VON MINCKWITZ等[7]的臨床試驗(yàn)中，2個(gè)NACT周期后B超的前后腫瘤大小變化以50%為界區(qū)分了早期應(yīng)答反應(yīng)和早期非應(yīng)答反應(yīng)，可以作為評(píng)價(jià)NACT療效的指標(biāo)。但是GEPARTRIO試驗(yàn)以50%為影像學(xué)評(píng)估分界線來區(qū)分早期應(yīng)答和非應(yīng)答患者，結(jié)果顯示其預(yù)測(cè)有一定局限性，不可避免地將部分NACT有效果但未達(dá)到50%的患者排除在外，在腫瘤異質(zhì)性和患者個(gè)體差異等諸多因素作用下，50%的分界標(biāo)準(zhǔn)是否準(zhǔn)確合理，此方面研究仍然較少.

不僅是腫瘤大小變化，超聲的功能成像技術(shù)可以描述腫瘤的生物學(xué)特征，在這些方面同樣表現(xiàn)出對(duì)NACT反應(yīng)的預(yù)測(cè)能力。FALOU團(tuán)隊(duì)通過超聲發(fā)現(xiàn)4個(gè)NACT周期后的腫瘤剛度變比是療效反應(yīng)的一個(gè)潛在預(yù)測(cè)因素[8]，前4個(gè)周期有反應(yīng)患者的腫瘤剛度降低約20%。SINGH[9]團(tuán)隊(duì)的后續(xù)研究將這個(gè)預(yù)測(cè)周期提前到2個(gè)周期，還進(jìn)一步明確了2個(gè)NACT周期的平均剛度變化以45.5 kPa（20.53%）作為截?cái)嘀悼梢灶A(yù)測(cè)NACT療效，敏感度為76.9%，特異度為80%。然而，目前還沒有在SINGH團(tuán)隊(duì)基礎(chǔ)上根據(jù)硬度變化來改變?nèi)橄侔┲委煵呗缘那罢靶愿深A(yù)試驗(yàn)，仍需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行精確化、標(biāo)準(zhǔn)化的驗(yàn)證.

除此以外，彩色多普勒超聲可以評(píng)估瘤內(nèi)血管分布及灌注情況[10]，通過觀察早期血管指標(biāo)變化可以很好預(yù)測(cè)最終病理反應(yīng)。定量超聲[11]、超聲造影[12]等超聲技術(shù)也可以通過相關(guān)指標(biāo)變化分析腫瘤特征來監(jiān)測(cè)NACT早期療效。然而，超聲不足以反映腫瘤組織細(xì)胞學(xué)改變，且受操作者影響較大，在NACT期間常需進(jìn)行乳腺M(fèi)RI來協(xié)助評(píng)估。

2.3 MRI 乳腺M(fèi)RI評(píng)估NACT療效較乳腺鉬靶、超聲更準(zhǔn)確，特別是腫瘤大小的評(píng)估[13]。前瞻性ACRIN6657/I-SPY試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，早期MRI體積變化可能是pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，能夠較早預(yù)測(cè)治療反應(yīng)[14]。然而，MRI可能會(huì)高估或低估殘余病變大小，其準(zhǔn)確性還取決于腫瘤的形態(tài)、組織學(xué)分型和腫瘤收縮模式[15]。新興的MRI技術(shù)結(jié)合了擴(kuò)散、代謝、缺氧等功能信息，提高了磁共振的準(zhǔn)確性。定量擴(kuò)散加權(quán)成像MRI（DWI-MRI）和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（DCE-MRI）是NACT期間乳腺癌表征和治療監(jiān)測(cè)的可靠技術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，4個(gè)NACT周期后腫瘤ADC變化情況對(duì)pCR具有一定的早期預(yù)測(cè)能力[16]，DCE-MRI檢測(cè)NACT早期4～6周定量增強(qiáng)病灶體積分別識(shí)別了29%、67%、4%的部分緩解、病情穩(wěn)定、病情進(jìn)展病例[17]。同時(shí)，2個(gè)周期后的DCE-MRI可以定量模擬腫瘤異質(zhì)性的早期變化[18]，可以較好區(qū)分早期無反應(yīng)患者。

2.4 18F-FDG PET/CT 18F-FDG PET/CT是一種更敏感的特異性工具，用于無創(chuàng)評(píng)估腫瘤代謝，可以提供治療信息。2012年一項(xiàng)研究通過運(yùn)用18F-FDG PET/CT技術(shù)發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)答患者2個(gè)NACT周期后代謝性腫瘤體積（MTV）和總病變糖酵解（TLG）水平明顯降低，而非應(yīng)答患者并未觀察到這種變化[19]。最近有研究人員提出，乳腺癌2個(gè)NACT周期后FDG的攝取變化是NAC反應(yīng)的一個(gè)良好預(yù)測(cè)因子[20]，為其臨床早期運(yùn)用提供了依據(jù)。

3 檢驗(yàn)學(xué)的早期預(yù)測(cè)

近年來，研究發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物有助于識(shí)別早期應(yīng)答者，甚至可以區(qū)分早期應(yīng)答反應(yīng)和延遲反應(yīng)，而這些生物標(biāo)志物可以是來自腫瘤本身，比如多種蛋白質(zhì)、各種生物因子，也包括外周血細(xì)胞、臨床和病理特征等[21]。

3.1 血清學(xué) 有研究發(fā)現(xiàn)，NACT前血清中高循環(huán)HOTAIR與腫瘤惡性程度相關(guān)，高循環(huán)HOTAIR患者獲得臨床緩解和病理完全緩解更少[22]。SUN等發(fā)現(xiàn)，乳腺癌治療前血清γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（GGT）對(duì)NACT療效和不良反應(yīng)有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值[23]，乳腺癌患者接受NACT前，低水平GGT顯著提高了pCR。TRIBUKAIT等[24]觀察NACT患者發(fā)現(xiàn)，被NACT破壞的腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放血清胸苷激酶1（TK1），其水平與腫瘤體積的損失明顯相關(guān)，第2周期NACT前后的TK1水平可以指導(dǎo)患者的治療方案，并決定化療敏感性。

3.2 血液學(xué) 除血清層面的變化之外，外周血細(xì)胞的特點(diǎn)或變化也可以用于預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)NACT療效。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（LMR）[25]、白蛋白與堿性磷酸酶比值（AAPR）[26]都可以很好地預(yù)測(cè)NACT療效。血標(biāo)本具有臨床獲取簡(jiǎn)單便捷的特點(diǎn)，常常用于疾病的管理和監(jiān)測(cè)，可以用于每個(gè)周期的治療評(píng)估，隨著科研技術(shù)的進(jìn)步具有較高的研究?jī)r(jià)值。

4 基因?qū)用骖A(yù)測(cè)NACT療效

癌癥基因水平一直是臨床醫(yī)師和前端科研關(guān)注的焦點(diǎn)。既往研究顯示，免疫組化生物標(biāo)志物（Ki-67[27]、ER、HER2和PD-L1等）與NACT敏感性和長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)。使用一代測(cè)序技術(shù)分析三陰性乳腺癌（TNBC）pCR組和n-pCR組發(fā)現(xiàn)，10個(gè)參與同源重組通路的DNA修復(fù)基因的突變狀態(tài)在NACT中成功區(qū)分了應(yīng)答性腫瘤和非應(yīng)答性腫瘤[28]。通過驗(yàn)證，DNA修復(fù)基因突變的TNBC患者pCR達(dá)77.8%。也有大量回顧性研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌中細(xì)胞干性基因擴(kuò)增的病例可以在NACT中獲益[29]。PFEIFER等[30]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)接受蒽環(huán)類藥物治療的患者，BRCA1突變攜帶者更易達(dá)到pCR反應(yīng)，而CHEK2攜帶者治療效果相對(duì)較差。另外，一些小分子RNA（miR-429[31]、miR-451[32]等）和一些長(zhǎng)鏈非編碼RNA（LncRNA BCAR4[33]）也被發(fā)現(xiàn)可以用于預(yù)測(cè)NACT療效。然而，這些病理基因?qū)W層面的指標(biāo)多數(shù)在NACT干預(yù)前發(fā)揮預(yù)測(cè)作用，很少發(fā)現(xiàn)用于監(jiān)測(cè)NACT療效上。

5 局限性

雖然很多預(yù)測(cè)手段都有早期預(yù)測(cè)價(jià)值，但有一項(xiàng)納入22個(gè)項(xiàng)目包括1,827例乳腺癌患者的研究[34]也提出了質(zhì)疑，DCE-MRI中擴(kuò)散系數(shù)ADC不能預(yù)測(cè)乳腺癌患者對(duì)NACT的反應(yīng)，反應(yīng)組和非反應(yīng)組的ADC值有明顯重疊，認(rèn)為單一預(yù)測(cè)手段的準(zhǔn)確性和普適性需要在更大的樣本中進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)合多手段的預(yù)測(cè)模型具有更高研究?jī)r(jià)值.

多學(xué)科預(yù)測(cè)模式的興起，旨在通過降低偏倚、多個(gè)預(yù)測(cè)手段結(jié)合提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。WOITEK等[35]發(fā)現(xiàn)，1個(gè)NACT周期后13C標(biāo)記的乳酸-丙酮酸通過細(xì)胞代謝與內(nèi)源性乳酸池之間的13C標(biāo)記發(fā)生了交換，同時(shí)通過DCE-MRI聯(lián)合核素標(biāo)記從而正確識(shí)別出患者對(duì)治療的反應(yīng)。另外，WANG等[36]發(fā)現(xiàn)超聲彈性成像聯(lián)合血清ATF5可以預(yù)測(cè)NACT療效。還有研究運(yùn)用擴(kuò)散光譜學(xué)（DOS）結(jié)合多普勒超聲成像對(duì)化療作用下乳腺癌氧態(tài)進(jìn)行研究，運(yùn)用無創(chuàng)檢查和可視化能力為治療效果監(jiān)測(cè)提供了新的優(yōu)勢(shì)[37]。由此可見，各種指標(biāo)的整合可以提高病理評(píng)估和療效預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，然而目前的共識(shí)是基于回顧性臨床研究，仍舊需要進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究來指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

6 小結(jié)與展望

在乳腺癌NACT期間，影像學(xué)檢測(cè)已經(jīng)成為臨床醫(yī)師作出決策判斷的輔助工具，但目前仍沒有一個(gè)較為可靠的指標(biāo)來區(qū)分早期NACT療效。乳腺癌NACT期間的腫瘤大小及特征變化仍需依賴體格檢查和X線、超聲、鉬靶、磁共振等影像學(xué)檢查來直接或間接評(píng)估。近年來，普遍認(rèn)為2個(gè)周期的常規(guī)影像學(xué)檢查變化可以預(yù)測(cè)NACT療效，以便能夠較早地篩選NACT無應(yīng)答患者。同時(shí)，腫瘤退縮過程中血管的變化以及腫瘤細(xì)胞死亡后引起的血清學(xué)及血液學(xué)改變也逐漸成為檢測(cè)NACT初期反應(yīng)的指標(biāo)。筆者認(rèn)為，單因素預(yù)測(cè)NACT療效的研究得到初步證實(shí)，但仍需更大樣本量研究的驗(yàn)證，加大患者入組情況可能使現(xiàn)有的一些有效指標(biāo)出現(xiàn)假陽性的可能。建立準(zhǔn)確且合理的預(yù)測(cè)模型需要納入多個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，比如影像學(xué)聯(lián)合血清學(xué)等來構(gòu)成更合理的評(píng)價(jià)網(wǎng)絡(luò)和預(yù)測(cè)模型，在未來臨床檢測(cè)NACT反應(yīng)性中具有重要意義和廣泛應(yīng)用前景，使得不同的患者可以根據(jù)合理的量表檢測(cè)獲得個(gè)體化治療方案和指導(dǎo)意見。