重癥急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制與內(nèi)鏡治療研究

只茂葉

（天津市靜海區(qū)醫(yī)院普通外科，天津 301600）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是臨床常見急腹癥，屬于急性胰腺炎最兇險分型[1]。相較于輕癥急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）與中度重癥急性胰腺炎（moderatesevere acute pancreatitis，MSAP）而言，SAP 病情變化相對較快，其病情兇險、并發(fā)癥多、死亡率高，對患者生命健康及生存質(zhì)量均具有嚴(yán)重影響[2]。目前，SAP 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其病因復(fù)雜，可涉及多個方面，屬于多因素共同參與的發(fā)病體系，因而防治較為困難。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，其在SAP 及其合并癥的治療過程中發(fā)揮著越來越重要的作用，該技術(shù)可利用微創(chuàng)、可視等優(yōu)勢，避免開腹手術(shù)帶來的創(chuàng)傷，保證療效的同時，有效縮短了患者的治療時間，更為安全可行[3]?，F(xiàn)階段，隨著內(nèi)鏡診療方案的不斷完善，該技術(shù)已廣泛應(yīng)用于SAP 的診治方案中?，F(xiàn)本研究結(jié)合重癥急性胰腺炎的病因與發(fā)病機(jī)制，對其內(nèi)鏡治療進(jìn)展做一綜述，旨在為該病的治療研究提供可靠參考，概述如下。

1 重癥急性胰腺炎病因

SAP 病因涉及膽源性疾病、酒精、高三酰甘油血癥（hypertriglyceridemia）、高鈣血癥（hypercalcemia）、藥物、手術(shù)及創(chuàng)傷等[4]。其中，膽源性疾病是SAP 發(fā)生的主要病因，包括膽道結(jié)石、炎癥等，可發(fā)生于各個年齡段，臨床發(fā)病率高。隨著近年來人們生活水平不斷提高和娛樂環(huán)境的不斷改善，酒精已成為SAP 形成的重要原因，此類酒精性SAP 多見于青年男性，且我國發(fā)病人數(shù)遠(yuǎn)低于西方國家。此外，不少學(xué)者指出，高三酰甘油血癥是SAP 的常見原因之一，其原發(fā)性病因為Ⅰ型、Ⅳ型、Ⅴ型家族性高脂血癥（familialhyperlipidemia），繼發(fā)性病因則包括糖尿病、飲食習(xí)慣、酗酒、肥胖、口服避孕藥、妊娠、甲狀腺功能減退癥等，與SAP 的發(fā)生存在密切相關(guān)。與此同時，高鈣血癥也是引起SAP 的重要病因，該疾病多繼發(fā)于甲狀旁腺功能亢進(jìn)、結(jié)節(jié)病、維生素D 中毒、惡性疾病及過量補(bǔ)鈣等情況之后，可通過鈣沉積于胰管內(nèi)引發(fā)阻塞，同時引起胰蛋白酶原（trypsinogen）活化，導(dǎo)致SAP 發(fā)生?，F(xiàn)階段，藥物是引起SAP的重要病因之一，包括劑量依賴性或非劑量依賴性，相關(guān)藥物包括皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、磺胺、四環(huán)素、6-巰基嘌呤、5-氨基水楊酸、地達(dá)諾新、甲基多巴、呋塞米、奧曲肽等，停用藥物是治療此類SAP 的主要方式。此外，手術(shù)與創(chuàng)傷可擠壓胰腺實質(zhì)，導(dǎo)致胰管內(nèi)壓力過高，造成胰腺損傷，進(jìn)而引發(fā)SAP?？梢姡琒AP 病因復(fù)雜，臨床需給予針對性干預(yù)。

2 重癥急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制

2.1 胰酶自身消化機(jī)制 “胰腺胰酶自身消化學(xué)說”是SAP 的公認(rèn)發(fā)病機(jī)制，主要是指胰酶在腺泡細(xì)胞內(nèi)異常激活而導(dǎo)致的自我消化過程，是引起胰腺炎疾病的基本發(fā)病機(jī)制[5]。研究顯示[6]，胰管梗阻、十二指腸液或膽汁反流、乙醇作用于胰腺腺泡及Oddi 括約肌等均是引起胰蛋白酶原異位激活的重要原因，活化的胰蛋白酶可進(jìn)一步激活其他蛋白酶，進(jìn)而造成胰腺的自身消化現(xiàn)象。多項研究發(fā)現(xiàn)[7，8]，胰蛋白酶在SAP 患者器官損害過程中具有關(guān)鍵作用，激活的胰蛋白酶不僅可破壞胰腺組織本身，引起出血及胰腺組織壞死等后果；同時還可破壞血管內(nèi)皮屏障，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致血管通透性增高，造成臟器出血等情況，對SAP 患者多項器官功能均具有較大影響。

2.2 炎癥機(jī)制 急性胰腺炎可引起局部或全身炎性反應(yīng)，這與白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）等炎性因子的過度生成有關(guān)，以上因子可相互關(guān)聯(lián)、相互影響，通過瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)促使炎癥擴(kuò)散，導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、多器官功能障礙甚至死亡等不良后果的出現(xiàn)[9]。白細(xì)胞介素中，IL-1 為胰腺組織炎癥初期產(chǎn)生的細(xì)胞因子之一，在SAP 發(fā)病早期可發(fā)揮重要作用；而IL-6、IL-8 等促炎因子水平的升高與SAP 嚴(yán)重程度顯著相關(guān)；此外，IL-2、IL-10 等抗炎因子水平的異常下降，是導(dǎo)致體內(nèi)抗炎與促炎失衡的重要原因[10]。PAF是由內(nèi)毒素及細(xì)胞因子誘導(dǎo)的磷脂介質(zhì)，具有廣泛生物活性，可提高血管通透性、促使血小板及白細(xì)胞凝聚，致使血小板聚集，并釋放氧自由基、TNF-α、白介素及花生四烯酸等產(chǎn)物，是導(dǎo)致SAP 微循環(huán)障礙的重要物質(zhì)[11]。TNF-α 則屬于原始促炎遞質(zhì)，是引起繼發(fā)性炎性因子的重要趨化因子，對體內(nèi)炎性因子水平的調(diào)節(jié)具有重要作用[12]。以上炎性因子的啟動子基因均存在NF-κB 的結(jié)合位點(diǎn)，其表達(dá)可受到NF-κB 的調(diào)控。抑制NF-κB 可在整體水平上降低促炎因子的表達(dá)[13]。

2.3 氧化應(yīng)激機(jī)制 急性胰腺炎可引起白細(xì)胞的過度激活，導(dǎo)致氧爆發(fā)，造成氧自由基的大量釋放，而氧自由基及其衍生物在胰腺損害過程中可發(fā)揮重要作用[14]。其中，過氧化氫（hydrogen peroxide）、超氧化物（superoxide）等物質(zhì)可損傷微血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起微血管痙攣，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，是造成細(xì)胞損害的主要原因[15]。同時，以上衍生物還可促使白細(xì)胞黏附，引起胰腺微循環(huán)紊亂。氧自由基的大量產(chǎn)生可導(dǎo)致腺泡細(xì)胞破壞，引起胰酶胞內(nèi)激活，導(dǎo)致急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）胰腺損傷惡性循環(huán)的產(chǎn)生，致使病情加重，引發(fā)SAP[16]。

2.4 感染 胰腺壞死感染和全身膿毒癥是SAP 后期的主要問題，它構(gòu)成急性胰腺炎的第2 個死亡高峰，大量臨床資料分析，胰腺繼發(fā)感染都是混合型感染，其致病菌多為寄居在宿主腸道內(nèi)的革蘭氏陰性桿菌、厭氧菌和真菌。正常情況下，腸道菌群在腸道屏障的阻隔下，難以易位到腸外組織中，而急性胰腺炎可造成腸壁血液灌注下降，導(dǎo)致腸黏膜缺血再灌注，由此增高其通透性[17]。同時，急性胰腺炎患者多伴有不同程度的腸道運(yùn)動功能障礙及細(xì)菌過度生長情況。在以上綜合機(jī)制作用下，腸道菌群及內(nèi)毒素極可能通過血液循環(huán)及淋巴系統(tǒng)進(jìn)入腹腔，經(jīng)膽道及胰膽管逆行感染等途徑進(jìn)行易位，進(jìn)一步刺激巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致炎性因子的過量產(chǎn)生，對胰腺等臟器形成二次打擊，促使SAP 形成，嚴(yán)重情況下可出現(xiàn)多器官功能衰竭[18]。

2.5 胰腺腺泡內(nèi)鈣超載機(jī)制 急性胰腺炎患者多存在血鈣濃度下降等情況，提示其胰腺損傷與鈣離子的分布異常等原因有關(guān)[19]。正常情況下，細(xì)胞內(nèi)鈣離子可保持穩(wěn)定狀態(tài)，而急性胰腺炎的出現(xiàn)，可引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能損害，引起鈣離子通道的異常開放，細(xì)胞外鈣離子在電化學(xué)梯度趨勢下，可經(jīng)此通道流入細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子的超負(fù)荷狀態(tài)。同時，細(xì)胞內(nèi)鈣離子異常可引起胰腺腺泡細(xì)胞中鈣-鎂ATP酶活性降低，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子水平的進(jìn)一步增高，致使SAP 形成。李敏利等[20]研究顯示，在急性胰腺炎大鼠模型中，腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高可導(dǎo)致胰腺水腫、壞死等現(xiàn)象。而Huang W 等[21]研究顯示，通過上調(diào)胰腺組織中鈣-鎂ATP 酶mRNA 的表達(dá)，可減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載現(xiàn)象，進(jìn)而減輕胰腺組織病變程度。由此可知，胰腺腺泡內(nèi)鈣超載是導(dǎo)致SAP 的重要因素。

2.6 其他 胰腺炎早期多伴有毛細(xì)血管缺血、淤血及微血栓形成等微循環(huán)障礙，可導(dǎo)致胰腺細(xì)胞缺血、缺氧及缺血再灌注損傷等情況出現(xiàn)，在SAP 形成及胰腺外器官損傷過程中均具有重要參與作用[22]。其中，一氧化氮作為內(nèi)皮細(xì)胞衍生的重要舒張血管物質(zhì)，適量的內(nèi)源性一氧化氮具有舒張血管平滑肌的作用，可增加胰血流量，促使微循環(huán)改善；而過量的一氧化氮則可引起血管過度擴(kuò)張，導(dǎo)致血流淤滯，造成微循環(huán)障礙加重，引起胰腺組織損傷[23]。此外，隨著相關(guān)研究的不斷深入，大量報道指出，腺泡細(xì)胞對自身損傷的反應(yīng)是決定其急性胰腺炎發(fā)病程度的重要因素。其中，輕癥急性胰腺炎多伴隨胰腺腺泡細(xì)胞的廣泛凋亡，而SAP 患者多表現(xiàn)為胰腺腺泡細(xì)胞的廣泛壞死，凋亡則極少[24]。由此可推測，細(xì)胞凋亡可能是胰腺腺泡對自身損傷的有利反應(yīng)，通過凋亡的方式阻止胰腺壞死的發(fā)生，有利于病情進(jìn)展的控制。

3 重癥急性胰腺炎的內(nèi)鏡治療

3.1 內(nèi)鏡技術(shù)在重癥急性胰腺炎中的應(yīng)用 內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是通過十二指腸鏡將導(dǎo)管從十二指腸乳頭插入，由活檢管道插入造影導(dǎo)管，注入造影劑后行X 線攝片，以顯示胰膽管結(jié)構(gòu)，對膽系結(jié)石、胰膽管梗阻等病灶的檢出具有重要意義[25]。目前，ERCP 多偏重于胰膽管疾病的診治，但該技術(shù)屬于侵入性檢查，存在出血、穿孔等不良風(fēng)險，且適用性有限，因此診斷應(yīng)用逐漸減少，現(xiàn)多用于胰膽管疾病的治療方案中。現(xiàn)階段，內(nèi)鏡治療多應(yīng)用于引流、去除梗阻、膽管減壓等環(huán)節(jié)，可防治胰腺炎的進(jìn)一步發(fā)展，具有反復(fù)性強(qiáng)、并發(fā)癥少、病死率低等優(yōu)勢，在膽源性SAP 治療中具有更高優(yōu)勢[26]。蘇春等[27]對急性膽源性胰腺炎早期行ERCP 治療的療效進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示與保守治療組相比，內(nèi)鏡治療組患者的腹部疼痛緩解時間、住院時間及血淀粉酶、肝功能、C 反應(yīng)蛋白的恢復(fù)時間均明顯更短，且并發(fā)癥發(fā)生率明顯更低，表明SAP 早期內(nèi)鏡治療安全有效，不僅治愈率高、并發(fā)癥低，且對機(jī)體創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，是安全有效的微創(chuàng)治療方法。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound，EUS）這一現(xiàn)代化技術(shù)也廣泛應(yīng)用于臨床該技術(shù)可將內(nèi)鏡與超聲相結(jié)合，將微型高頻超聲探頭安置于內(nèi)鏡頂端，通過內(nèi)鏡觀察消化道病變的同時，借助超聲進(jìn)行實時掃描，以此獲取消化道結(jié)構(gòu)組織學(xué)特征及周圍超聲圖像；同時可有效避免腸道氣體的干擾，有助于診斷水平的提升，配合介入治療可獲得理想療效[28]。溫靜等[29]對超聲內(nèi)鏡下經(jīng)胃、十二指腸乳頭引流治療胰腺假性囊腫的有效性和安全性進(jìn)行了研究，其結(jié)果顯示超聲內(nèi)鏡下經(jīng)胃、十二指腸乳頭穿刺置管引流術(shù)治療胰腺假性囊腫的成功率達(dá)94.9%，囊腫完全消失率為83.9%，并發(fā)癥發(fā)生率為19.5%，安全可行。胡鋒等[30]研究顯示，內(nèi)鏡介入聯(lián)合生長抑素治療可改善SAP 患者的臨床癥狀，調(diào)節(jié)患者的血清炎性因子水平，減少并發(fā)癥的發(fā)生，有利于胃腸功能恢復(fù)，其療效優(yōu)于常規(guī)治療。陳少華等[31]研究指出，內(nèi)鏡介入聯(lián)合腹腔鏡灌洗治療SAP，有助于促進(jìn)臨床癥狀緩解，改善血清學(xué)指標(biāo)，控制全身炎癥反應(yīng)，提高治療效果?？梢?，將內(nèi)鏡技術(shù)應(yīng)用于SAP治療中可獲得顯著效果，有助于患者病情的改善。

3.2 內(nèi)鏡技術(shù)在重癥急性胰腺炎并發(fā)癥中的應(yīng)用目前，關(guān)于SAP 早期內(nèi)鏡治療已初步達(dá)成共識，但該病多伴有局部并發(fā)癥的出現(xiàn)，包括急性胰周液體積聚（acute peripancreatic fluid collection，APFC）、急性壞死物積聚（acute necrotic collection，ANC）、胰腺假性囊腫（pancreatic pseudocyst，PPC）、胰腺包裹性壞死（walled-off necrosis，WON）及感染性胰腺壞死（infected pancreatic necrosis，IPN）等，對病情進(jìn)展及治療效果均具有較大影響[32]。針對以上并發(fā)癥的發(fā)生，現(xiàn)建議及早開展內(nèi)鏡介入治療。沈永華等[33]納入了103 例行內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下穿刺引流術(shù)的胰周液體積聚患者，其中29 例放置金屬支架，66 例置入塑料支架，10 例行ERCP 并放置胰管支架，結(jié)果顯示101例（98.1%）治療成功，共發(fā)生并發(fā)癥14 例（13.6%），無死亡及穿孔、出血、胰瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥，可見內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下經(jīng)上消化道穿刺引流治療胰周液體積聚安全可靠。張筱茵等[34]對經(jīng)皮引流和內(nèi)鏡引流治療胰腺假性囊腫153 例的療效和安全性進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示經(jīng)皮引流與超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下引流均是安全、有效的引流方式，其中超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下引流患者的住院時間相對較短，優(yōu)勢更為明顯。此外朱勇等[35]證實，內(nèi)鏡下經(jīng)胃壞死組織清創(chuàng)術(shù)治療重癥急性胰腺炎并包裹性壞死患者療效肯定。但據(jù)劉方等[36]研究指出，相較于胰腺假性囊腫，包裹性壞死的內(nèi)鏡治療更為困難，所需塑料支架數(shù)量更多，且術(shù)后住院時間更長。另外，王金金等[37]對超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下支架置入引流術(shù)治療感染性胰腺壞死的臨床價值進(jìn)行了探究，結(jié)果顯示超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下支架置入引流術(shù)治療感染性胰腺壞死療效確切，安全可行，有助于患者術(shù)后生活質(zhì)量的改善。以上研究表明內(nèi)鏡技術(shù)在SAP并發(fā)癥中也具有積極的治療價值。

4 總結(jié)

SAP 病因復(fù)雜，包括膽源性疾病、酒精、高三酰甘油血癥、高鈣血癥、藥物、手術(shù)及創(chuàng)傷等因素，其發(fā)病機(jī)制可涉及胰酶自身消化、炎性因子、氧化應(yīng)激、腸道細(xì)菌易位及胰腺腺泡內(nèi)鈣超載等方面，屬于多因素參與的疾病，其病情進(jìn)展迅速，伴有較高的致殘、致死風(fēng)險，需早期積極治療。近年來，隨著微創(chuàng)醫(yī)療時代的到來，大量研究與臨床實踐發(fā)現(xiàn)，消化內(nèi)鏡在SAP 治療領(lǐng)域可發(fā)揮重要作用，通過內(nèi)鏡介入手段可提高治療的有效性及安全性，對患者臨床療效及預(yù)后生存的改善均具有重要意義，現(xiàn)已成為SAP臨床救治的重要措施。