右美托咪定在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)用

劉 亮，韓建閣

（天津市胸科醫(yī)院麻醉科，天津 300222）

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是新一代高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有明顯的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，現(xiàn)已被歐盟批準(zhǔn)用于ICU 成人患者的鎮(zhèn)靜麻醉中[1]。近年來，隨著心血管病患者數(shù)量的不斷增加，其外科手術(shù)實施率也日益提升，基于心血管手術(shù)的臨床高風(fēng)險，其麻醉方案的選擇尤為關(guān)鍵，是影響患者手術(shù)安全及預(yù)后質(zhì)量的重要因素[2]。目前，已有研究證實[3，4]，右美托咪定在心血管手術(shù)麻醉領(lǐng)域具有重要價值，除去良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果外，該藥物對患者圍術(shù)期血流動力學(xué)、心律失常、心肌損傷及炎性狀態(tài)均具有積極的改善作用。近年來，國內(nèi)外關(guān)于心血管手術(shù)麻醉中應(yīng)用右美托咪定的相關(guān)報道逐漸增多，現(xiàn)本文對右美托咪定在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述，旨在提供用藥參考。

1 右美托咪定的藥理特征

右美托咪定屬于G-蛋白偶聯(lián)的α2腎上腺素能激活劑。研究顯示[5]，α2腎上腺素能受體包括α2A、α2B、α2C 三種亞型，廣泛分布于中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)及全身器官血管中，而右美托咪定可通過不同受體分型作用，發(fā)揮藥效作用。α2A 主要分布于腦內(nèi)，以藍(lán)斑區(qū)域最為豐富，藍(lán)斑作為調(diào)節(jié)覺醒與睡眠的關(guān)鍵部位，在傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)整中具有重要作用。右美托咪定對α2A 具有較高選擇性，可通過激活藍(lán)斑核α2A 受體及內(nèi)源性促睡眠通路而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用，促使患者維持在非快動眼Ⅲ期自然睡眠狀態(tài)，且不產(chǎn)生呼吸抑制[6]。同時，右美托咪定還可通過α2A、α2C 受體介導(dǎo)，抑制P 物質(zhì)、谷氨酸等損傷性傳遞物質(zhì)的釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[7，8]。右美托咪定的臨床作用主要為3 種受體激動后產(chǎn)生的共同效應(yīng)，其親和力高，藥效作用顯著。

2 右美托咪定在心血管手術(shù)麻醉中的作用機制

2.1 維持血流動力學(xué)穩(wěn)定 在心血管手術(shù)麻醉中，氣管插管等步驟可刺激機體誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，引起血兒茶酚胺濃度水平增高，出現(xiàn)血壓升高、心動過速等血流動力學(xué)改變，由此可導(dǎo)致心肌耗氧量增加，引起心肌缺血的發(fā)生[9，10]。右美托咪定對人體血壓指標(biāo)的影響存在雙相性，其給藥劑量與速度是決定血壓變化的重要前提[11]。小劑量緩慢給藥可減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦干藍(lán)斑核交感神經(jīng)興奮性，同時增強其副交感神經(jīng)的興奮性，以便作用于突觸前α2腎上腺素能受體，抑制去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）的釋放，以此降低血液循環(huán)中兒茶酚胺（catecholamines）水平，促使血漿NA 呈劑量依賴性下降，進(jìn)而抑制交感神經(jīng)活性，降低血壓水平[12]。大劑量較快輸注時，可使藥物作用于血管平滑肌上的α2腎上腺素能受體，導(dǎo)致血管收縮，引起血壓上升[13]。此外，快速輸注給藥可在短時間內(nèi)達(dá)到較高的藥物濃度，當(dāng)右美托咪定血漿濃度≥1.0 μ/L 時，可引起平均動脈壓（mean artery pressure，MAP）水平的升高[14]。綜上，右美托咪定對血壓水平的影響需依賴其給藥劑量與速度，應(yīng)用小劑量緩慢持續(xù)輸注可產(chǎn)生較為穩(wěn)定的血流動力學(xué)效應(yīng)。

2.2 防治圍術(shù)期心律失常 心律失常（arrhythmia）是心血管手術(shù)常見并發(fā)癥之一，主要是由于竇房結(jié)激動異常，導(dǎo)致激動傳導(dǎo)緩慢、阻滯或異常通道傳導(dǎo)引起的心臟搏動異常情況[15]。右美托咪定則可通過抑制交感神經(jīng)，興奮副交感神經(jīng)，致使心率減慢，同時，該藥可引起外周血管收縮，導(dǎo)致反射性心率下降，具有一定的負(fù)性心率作用[16]。研究顯示[17]，右美托咪定可延長竇性文氏周期長度、竇房結(jié)恢復(fù)時間及PR間期，這與其對竇房結(jié)及房室結(jié)功能的抑制作用存在一定相關(guān)。有研究認(rèn)為[18]，右美托咪定可用于治療先天性心臟病手術(shù)中的快速心律失常，能有效降低患兒心率，促使其轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律?；诖?，臨床可應(yīng)用右美托咪定防治圍術(shù)期快速心律失常的發(fā)生，但其應(yīng)用機制尚需臨床的進(jìn)一步研究。

2.3 心肌保護(hù) 部分心血管外科手術(shù)屬于心臟直視手術(shù)，其術(shù)中需阻斷循環(huán)，以提供無血術(shù)野，便于心內(nèi)操作，在此期間，需通過體外循環(huán)建立臨時循環(huán)系統(tǒng)，即體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）系統(tǒng)，以維持周身血液循環(huán)[19]。但CPB 期間機體內(nèi)環(huán)境暴露可引起補體、單核/巨噬細(xì)胞的激活，同時，在強烈的手術(shù)刺激下，可誘發(fā)高應(yīng)激反應(yīng)及交感神經(jīng)的過度興奮，導(dǎo)致心肌氧供/氧耗狀態(tài)的失衡，加重心肌缺血，甚至誘發(fā)心肌梗死[20]。而右美托咪定可明顯抑制應(yīng)激反應(yīng)與交感神經(jīng)興奮，降低心肌氧耗，有利心肌氧供/氧耗的平衡[21]。此外，術(shù)中使用右美托咪定還可提供一定的心肌保護(hù)作用，通過跨壁血流的分布調(diào)節(jié)，促使心外膜血流向缺血的心內(nèi)膜區(qū)域移動，保證心內(nèi)膜心肌供血[22]。同時，該藥還可通過降低心率，延長心室舒張期，以此增加冠狀動脈血流灌注，減少心內(nèi)膜心肌缺血情況。據(jù)蘇鴻莉等[23]研究指出，將右美托咪定應(yīng)用于小鼠心臟手術(shù)麻醉中，可通過PI3K/AKT 信號通路的活化，抑制其心肌細(xì)胞凋亡，有利于減輕疼痛、發(fā)揮心肌保護(hù)作用。結(jié)合以上可知，右美托咪定在心血管外科手術(shù)麻醉中具有較好的心肌保護(hù)作用。

2.4 抗炎作用 在心血管手術(shù)中，其手術(shù)操作與體外循環(huán)系統(tǒng)的刺激，可誘發(fā)大量炎性反應(yīng)，嚴(yán)重情況下可引起全身炎性反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的出現(xiàn)，對患者圍術(shù)期器官功能具有較大影響[24]。而研究證實[25]，右美托咪定具有一定的抗炎作用，可明顯抑制炎性反應(yīng)，但其抗炎機制尚不清楚。胡雅娟等[26]就右美托咪定對體外循環(huán)下心臟手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能及炎性因子、氧化應(yīng)激介質(zhì)的影響進(jìn)行了探究，其結(jié)果顯示，右美托咪定可明顯降低患者圍術(shù)期氧化應(yīng)激及炎性指標(biāo)，緩解術(shù)后認(rèn)知功能損害，效果顯著。同時，蔣洪宇等[27]研究顯示，右美托咪定可明顯減少體外循環(huán)下心內(nèi)直視手術(shù)患者的炎性反應(yīng)。綜上所述，右美托咪定在血管手術(shù)麻醉中具有較好的抗炎作用，可降低手術(shù)及體外循環(huán)引起的應(yīng)激炎性反應(yīng)，有利于患者預(yù)后效果的改善。

3 右美托咪定在心血管手術(shù)麻醉中的臨床應(yīng)用

3.1 心臟瓣膜置換術(shù) 心臟瓣膜置換術(shù)（heart valve replacement）是心臟瓣膜病的主要治療方式，可通過人工瓣膜替換病變瓣膜達(dá)到治療目的，但該手術(shù)引起的應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致心、肺、腎等器官損害，對患者預(yù)后生存具有重要影響，其麻醉方案尤為關(guān)鍵[28]。薛國劍等[29]就右美托咪定對心臟瓣膜置換術(shù)患者腦代謝影響及腦保護(hù)作用進(jìn)行了探究，結(jié)果顯示，右美托咪定可保持患者的術(shù)中頸靜脈血氧飽和度，減少其動脈-頸內(nèi)靜脈血氧含量差及腦氧攝取率，降低體內(nèi)血漿S100-β 蛋白及神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平。由此可見，右美托咪定有利于心臟瓣膜置術(shù)患者腦氧代謝情況的改善，可有效減少其術(shù)中腦缺血及缺氧狀態(tài)，具有一定的腦保護(hù)作用。此外，廖益永等[30]研究指出，右美托咪定用于CPB 下心臟瓣膜置換術(shù)中，可穩(wěn)定血流動力學(xué)，抑制炎性反應(yīng)，進(jìn)而降低手術(shù)對患者心、肺、腦及細(xì)胞免疫功能的影響。以上研究均說明，在心臟瓣膜置換術(shù)的麻醉過程中，右美托咪定鎮(zhèn)痛效果理想，對患者血流動力學(xué)水平及圍術(shù)期器官功能均具有較好的保護(hù)作用，可作為理想的麻醉輔助藥物。

3.2 冠狀動脈旁路移植術(shù) 冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）是心外科常見重大手術(shù)，也是現(xiàn)階段治療冠心病的最佳手段[31]。該手術(shù)進(jìn)行中，麻醉與手術(shù)刺激可造成機體兒茶酚胺與其他應(yīng)激激素水平的上升，引起術(shù)中心率加快、血壓升高等表現(xiàn)，導(dǎo)致患者心肌氧耗量增加，致使患者心肌缺血癥狀加重。袁素等[32]人針對右美托咪定對全麻低溫心肺轉(zhuǎn)流下CABG 圍術(shù)期的心肌保護(hù)作用進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示右美托咪定可緩解圍術(shù)期心率及血壓的下降，同時抑制血漿肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、腎上腺素（E）及去甲腎上腺素（NA）濃度的上升，降低圍術(shù)期心肌缺血的發(fā)生風(fēng)險，具有較好的心肌保護(hù)作用。殷亨明等[33]就不同劑量右美托咪定對老年冠狀動脈旁路移植術(shù)患者應(yīng)激反應(yīng)及心腦組織的保護(hù)作用進(jìn)行了探究，結(jié)果指出，右美托咪定可顯著降低老年冠狀動脈旁路移植術(shù)患者的圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)其心腦功能，其中，高劑量用藥可明顯減少患者的心動過緩與血壓降低次數(shù)，同時降低術(shù)后6 h 皮質(zhì)醇、血管緊張素Ⅱ、S100-β 水平及腦氧攝取率，但蘇醒時間相對較長。此外，王鶴昕等[34]研究認(rèn)為，右美托咪定可減少體外循環(huán)下老年CABG 患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，具有一定的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用。結(jié)合以上研究可知，右美托咪定在冠狀動脈旁路移植術(shù)麻醉中具有較高應(yīng)用價值，可發(fā)揮理想的心肌保護(hù)作用及神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用，對患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)、心腦功能及術(shù)后認(rèn)知障礙均具有積極的改善意義。

3.3 小兒先天性心臟病手術(shù) 先天性心臟病患兒需及早手術(shù)，其年齡越大，預(yù)后越差，通過手術(shù)矯正可幫助其心臟解剖回到正常結(jié)構(gòu)，以此達(dá)到治療目的。但患兒大多年齡偏小，手術(shù)對其機體損傷較大，易出現(xiàn)嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，可導(dǎo)致一定的腦損傷風(fēng)險[35]。已有研究證實[36]，右美托咪定應(yīng)用于兒童心血管手術(shù)中，可抑制交感神經(jīng)及竇房結(jié)功能，預(yù)防心率失常的發(fā)生，且無明顯呼吸抑制作用，在圍術(shù)期鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛中具有良好效果。李渭敏等[37]對右美托咪定骶管內(nèi)注射用于小兒先天性心臟病手術(shù)中的鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行了臨床研究，結(jié)果顯示，與嗎啡組相比，右美托咪定組Ramsay 鎮(zhèn)靜評分明顯更高，面部表情加行為綜合評分法（FLACC）疼痛評分則無較大差異，雖然兩組術(shù)后24、48 h 舒芬太尼消耗量、靜脈鎮(zhèn)痛泵有效按壓次數(shù)并無統(tǒng)計學(xué)差異，但右美托咪定組惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于嗎啡組。由此可見，右美托咪定骶管注射用于小兒先天性心臟病手術(shù)鎮(zhèn)痛效果良好，雖未減少舒芬太尼用量，但不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，安全性高。且黎必萬等[38]研究指出，右美托咪定可提高全電視胸腔鏡下小兒先天性心臟病手術(shù)患兒圍拔管期血流動力學(xué)的穩(wěn)定性，降低蘇醒期躁動的發(fā)生，同時減輕術(shù)后疼痛，對患兒蘇醒期安全性的保障具有重要意義。綜上所述，右美托咪定在小兒先天性心臟病手術(shù)麻醉中具有理想的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，可有效維持患兒血流動力學(xué)穩(wěn)定，保證臨床安全。

3.4 小兒心導(dǎo)管介入手術(shù) 心導(dǎo)管介入手術(shù)是指在數(shù)字減影血管造影技術(shù)（digital subtraction angiography，DSA）引導(dǎo)下，通過導(dǎo)管等特殊器材進(jìn)入人體心臟及大血管內(nèi)的心臟病治療方式，該手術(shù)需在對呼吸無明顯影響的前提下進(jìn)行深度鎮(zhèn)靜，以保證臨床操作的精確性與安全性。Ramkiran S[39]對丙泊酚、氯胺酮聯(lián)合右美托咪定在小兒心導(dǎo)管介入術(shù)中的應(yīng)用價值進(jìn)行了前瞻性研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于丙泊酚聯(lián)合氯胺酮麻醉方案，右美托咪定的加入可有效減慢患兒心率，同時降低蘇醒時間與呼吸道支持比例，患兒局麻期間及圍術(shù)期的體動行為明顯減少，對其血流動力學(xué)的穩(wěn)定維持具有重要作用。且Goyal R[40]研究認(rèn)為，在先天性心臟病患兒介入手術(shù)中應(yīng)用右美托咪定，可有效避免呼吸抑制的發(fā)生，大大保證了患兒的呼吸道通暢，通過腦電雙頻指數(shù)（Bispectral Idex）監(jiān)測進(jìn)行劑量調(diào)整，有利于藥效作用的維持與調(diào)節(jié)，大大提升患兒手術(shù)安全性。此外，研究證實[41]，右美托咪定在小兒心導(dǎo)管術(shù)麻醉維持中的效果理想，且安全性高，可有效減少患兒的術(shù)后躁動，大大提升了患兒的術(shù)后蘇醒質(zhì)量。綜合以上研究可知，右美托咪定可減少心導(dǎo)管介入手術(shù)患兒的呼吸抑制風(fēng)險，維持其血流動力學(xué)穩(wěn)定，對其術(shù)后蘇醒質(zhì)量的提升具有重要價值。

4 總結(jié)

右美托咪定的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果理想，其在心血管手術(shù)中具有穩(wěn)定血流動力學(xué)、抗心律失常、心肌保護(hù)及抗炎等作用，通過右美托咪定在心臟瓣膜置換術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)、小兒先天性心臟病手術(shù)及小兒心導(dǎo)管介入手術(shù)等麻醉方案中的應(yīng)用研究可知，右美托咪定對此類心血管手術(shù)患者的手術(shù)安全及預(yù)后效果均具有積極的改善價值，其應(yīng)用優(yōu)勢顯著，前景廣闊，但關(guān)于安全劑量及具體作用機制的明確，尚需臨床的進(jìn)一步探索證實。