急性缺血性腦卒中的藥物治療

王躍慧

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300480）

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke）發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要是由于腦組織血液供應(yīng)障礙，缺血、缺氧造成局限性腦組織損傷、壞死[1]。藥物治療急性缺血性腦卒中，主要是通過改善供血，采取擴(kuò)張血管、溶栓、調(diào)節(jié)血液循環(huán)、側(cè)支循環(huán)建立、血管重構(gòu)，恢復(fù)腦缺血區(qū)血液供應(yīng)。隨著研究的深入，尤其是臨床對(duì)缺血性腦卒中病因、發(fā)病機(jī)制以及病理生理變化研究的日趨精進(jìn)，治療藥物種類不斷趨于多樣化。目前，急性缺血性腦卒中藥物治療仍然無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[2]，不同藥物治療療效存在差異，具有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。本文就急性缺血性腦卒中西藥、中藥治療進(jìn)展作一綜述，以期為急性缺血性腦卒中患者的臨床治療提供更加科學(xué)與豐富的指導(dǎo)。

1 西藥治療

1.1 溶栓藥物 溶栓治療是急性缺血性腦卒中常用的一種有效手段。目前，臨床上采用的溶栓藥物分為三代，第一代主要是尿激酶、鏈激酶等屬于纖維蛋白溶解劑，可溶解血栓，但是存在變態(tài)反應(yīng)、抗藥性的風(fēng)險(xiǎn)，臨床治療效果不理想。第二代主要是重組組織型纖溶酶原激活物、組織型纖溶酶原激活物。第三代替奈普酶、阿替普酶、瑞替普酶等是對(duì)第一代和第二代溶栓藥物的改造，具有溶栓率高、半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)，但是在有效時(shí)間窗和劑量方面仍然不成熟。Tang SC 等[3]的研究分別采用尿激酶和重組組織型纖溶蛋白酶原激活劑治療，結(jié)果顯示重組組織型纖溶蛋白酶原激活劑治療后患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分低于對(duì)照組，但出血發(fā)生率大于對(duì)照組。由此表明，靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中具顯著的應(yīng)用效果，但是存在出血的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用具有一定的局限性。王廣杰[4]的研究觀察了阿替普酶和替奈普酶治療急性缺血性腦卒中效果，結(jié)果顯示阿替普酶降低腦出血的概率與替奈普酶基本一致，但替奈普酶引起的凝血、纖溶系統(tǒng)的破壞少于阿替普酶。故與阿替普酶比較，替奈普酶具有更好的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。但是當(dāng)前關(guān)于替奈普酶治療急性缺血性腦卒中的研究處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)，具體的有效性、安全性需要臨床進(jìn)一步的研究。

他汀類藥物具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，但治療急性缺血性腦卒中臨床療效仍然存在爭(zhēng)議，尤其是靜脈溶栓聯(lián)合他汀類藥物是否可改善預(yù)后，或者是否會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)等方面爭(zhēng)議較大。Wang P 等[5]的研究指出靜脈溶栓聯(lián)合辛伐他汀治療急性缺血性腦卒中，可有效降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，但是溶栓治療后出血發(fā)生率高于單純靜脈溶栓治療患者。由此可見，應(yīng)用他汀類藥物可能增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，但他汀類藥物治療整體獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，可減輕神經(jīng)功能缺損，一定程度改善預(yù)后。因此，在選擇溶栓藥物治療時(shí)，必須充分評(píng)估適應(yīng)證和禁忌證，對(duì)存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以確保治療的安全性。

1.2 抗栓藥物

1.2.1 抗血小板藥物 隨著臨床不斷地研究，抗血小板藥物的不斷涌現(xiàn)，抗血小板在治療和預(yù)防缺血性腦卒中發(fā)揮著顯著的效果。研究顯示[6]，血管內(nèi)皮損傷后，血小板會(huì)發(fā)生聚集，造成血液微循環(huán)障礙，增加缺血、梗死的風(fēng)險(xiǎn)。抗血小板藥物可抵抗血小板聚集，減少血栓和血凝塊形成，促進(jìn)局部血液循環(huán)。王艷芳等[7]的研究分別給予安慰劑和阿司匹林治療急性缺血性腦卒中，結(jié)果顯示阿司匹林組患者病死率、神經(jīng)功能缺損評(píng)分均低于安慰劑組。因此，采用阿司匹林治療急性缺血性腦卒中具有一定的療效，可降低病死率，改善患者預(yù)后，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。但是對(duì)于部分不耐受的患者，臨床需要選擇其他抗血小板藥物。氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷屬于新型抗血小板藥物，普拉格雷不經(jīng)過肝臟代謝，起效快速，與血小板表面受體可逆性結(jié)合從而發(fā)揮更強(qiáng)的抗血小板聚集作用。吳慧君等[8]的研究比較了阿司匹林和氯吡格雷治療急性缺血性腦卒中的作用，結(jié)果顯示氯吡格雷治療不良事件發(fā)生率相對(duì)降低，但兩者總出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而普拉格雷在我國還處于臨床試驗(yàn)階段，尚未上市。由此可見，抗血小板藥物治療急性缺血性腦卒中具有一定療效，但是均存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)，如何科學(xué)合理選擇，還需要臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.2.2 抗凝藥物 肝素主要作用機(jī)制是抑制凝血因子，并通過與抗凝血酶作用間接抑制凝血酶，還可與血管壁相互作用，抵抗血小板黏附，從而實(shí)現(xiàn)抗凝的作用。Wang W 等[9]的研究分別采用阿司匹林和肝素注射液治療急性缺血性腦卒中，結(jié)果顯示肝素治療患者病死率、血小板聚集率低于阿司匹林，但出血發(fā)生率高于阿司匹林。因此，肝素治療急性缺血性腦卒中具有一定療效，可提高患者生存率，但是有引起出血的風(fēng)險(xiǎn)，在應(yīng)用過程中應(yīng)予以重視。急性缺血性腦卒中給予抗凝藥物治療可改善患者血液高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓的形成。但是在某些患者治療中存在顱內(nèi)出血現(xiàn)象，會(huì)降低患者獲益[10]。因此，如何選擇抗血凝藥物治療急性缺血性腦卒中仍然存在爭(zhēng)議，需要臨床不斷地研究證實(shí)。

1.3 腦血管擴(kuò)張藥物 臨床腦血管擴(kuò)張藥物的種類較多，主要包括受體拮抗劑、非特異性平滑肌松弛藥、鈣通道阻滯藥等[10]。目前，已有研究證實(shí)[11]，對(duì)于缺血性腦卒中后早期進(jìn)行擴(kuò)容，雖然其稀釋血液的作用有利于降低肺栓塞及下肢深靜脈血栓形成，但其對(duì)于近期或遠(yuǎn)期的死亡率及神經(jīng)功能結(jié)局均無明顯影響。在一般情況下，血管擴(kuò)張藥物在擴(kuò)張病灶缺血部位血管的同時(shí)，也會(huì)擴(kuò)張病灶外非缺血部分腦血管，從而增加腦水腫風(fēng)險(xiǎn)[12]。對(duì)此，臨床腦血管擴(kuò)張藥物不建議應(yīng)用于急性期缺血性腦卒中治療。但是也有學(xué)者[13]認(rèn)為，卒中輕微、發(fā)病緩慢患者可使用腦血管擴(kuò)張藥物，以改善病灶血液循環(huán)。因此，腦血管擴(kuò)張藥物治療急性缺血性腦卒中需要臨床進(jìn)一步研究證實(shí)其有效性、安全性。

1.4 神經(jīng)保護(hù)劑藥物 神經(jīng)保護(hù)劑藥物主要作用于腦血管，對(duì)神經(jīng)元發(fā)揮直接、間接地保護(hù)作用，是神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)方案的重要藥物，可通過降低細(xì)胞內(nèi)鈣超載、抑制炎癥反應(yīng)、清除氧自由基等機(jī)制發(fā)揮作用，從而實(shí)現(xiàn)多途徑保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能，減輕神經(jīng)功能缺損，預(yù)防和降低急性缺血性腦卒中后遺癥。羅孜賢[14]采用促紅細(xì)胞生成素治療急性缺血性腦卒中，結(jié)果顯示治療后患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分明顯降低，且還可抑制丙二醛，改善血管內(nèi)皮功能和腦組織缺血狀態(tài)，從而有效保護(hù)腦組織。但是目前臨床相關(guān)研究較少，具體的應(yīng)用效果還需要進(jìn)一步深入研究。

硫酸鎂用于院前急救是安全的，并且允許在腦卒中癥狀發(fā)作后2 h 內(nèi)開始使用，但其并沒有改善患者后遺癥的效果[15]。因?yàn)殒V離子在體內(nèi)參與多種酶聯(lián)反應(yīng)，是三磷酸腺苷代謝的關(guān)鍵，可一定程度保護(hù)神經(jīng)。鎂離子會(huì)降低鈣離子的表達(dá)，從而改善氧化還原反應(yīng)，進(jìn)一步減輕丙二醛水平，減輕腦組織損傷。目前，國內(nèi)在硫酸鎂對(duì)腦缺血的神經(jīng)保護(hù)方面的研究甚少，國外研究顯示是一個(gè)很有前景的藥物。

丁苯酞屬于新型藥物，可抑制腦組織損傷，促進(jìn)炎癥因子吸收，快速恢復(fù)缺血區(qū)域血供，進(jìn)一步減少神經(jīng)功能損傷[16]。周曾等[17]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加丁苯酞治療急性缺血性腦卒中，結(jié)果顯示觀察組總有效率為95.65%，高于對(duì)照組的82.61%，且TNF-α、IL-6、IL-8、CRP 水平均低于對(duì)照組。由此提示丁苯肽可降低炎癥因子水平，促進(jìn)炎癥吸收，抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步減輕神經(jīng)功能損傷，為患者的良好康復(fù)奠定基礎(chǔ)。此外，觀察組臨床不良反應(yīng)發(fā)生率為6.52%，與對(duì)照組的8.69%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明丁苯肽不會(huì)增加不良反應(yīng)，應(yīng)用安全可靠。同時(shí)Johnston SC 等[18]的研究采用依達(dá)拉奉治療急性缺血性腦卒中，結(jié)果顯示觀察組總有效率高于對(duì)照組，NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，血清超敏C 反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸水平均低于對(duì)照組。由此表明，依達(dá)拉奉可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，減輕炎癥反應(yīng)，且不良反應(yīng)少，具有良好的應(yīng)用有效性和安全性。雖然，這些神經(jīng)保護(hù)劑藥物在臨床應(yīng)用取得了一定的療效，但是臨床仍無統(tǒng)一應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，神經(jīng)保護(hù)藥的臨床應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究。

2 中藥治療

隨著中醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥在臨床疾病治療中得到廣泛應(yīng)用。中醫(yī)治療以辨證論治為基礎(chǔ)，從發(fā)病機(jī)制出發(fā)，可實(shí)現(xiàn)標(biāo)本兼治的目的。在中醫(yī)學(xué)中缺血性腦卒中屬于“中風(fēng)”的范疇，痰瘀互阻是主要發(fā)病機(jī)制[19]。王雷宇等[20]的研究納入98 例急性缺血性腦卒中患者，分別給予常規(guī)西醫(yī)常規(guī)治療和西藥聯(lián)合化痰通腑湯治療，結(jié)果顯示治療組治療總有效率高于對(duì)照組，神經(jīng)功能缺損評(píng)分低于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。由此可見，中醫(yī)治療急性缺血性腦卒中可提高臨床治療療效，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，且不會(huì)增加臨床不良反應(yīng)，具有顯著的應(yīng)用有效性和安全性。同時(shí)萬海同等[21]的研究也證實(shí)，采用疏血通脈膠囊治療急性缺血性腦卒總有效率為89.45%，高于對(duì)照組的76.84%，日常生活能力評(píng)分高于對(duì)照組。該結(jié)論也進(jìn)一步證實(shí)采用中醫(yī)藥治療急性缺血性腦卒中具有確切的治療效果，可提高患者日常生活能力，進(jìn)而改善患者生活質(zhì)量。疏血通脈膠囊主要成分是三七、薤白、地龍、瓜蔞皮、冰片，具有化痰熄風(fēng)、祛瘀，疏血通脈的功效，與腦卒中痰瘀互阻致病理論相適應(yīng)。同時(shí)可以促進(jìn)血液循環(huán)，抑制血小板聚集。加之冰片具有開竅醒神、清熱止痛之功效，并且可引藥上腦絡(luò)。故，疏血通脈膠囊有疏血通脈，痰瘀同治、祛痰通脈、化痰熄風(fēng)的功效。疏血通脈膠囊采用痰瘀辨證論治，臨床療效顯著。此外，本方選用的藥物都是具有良好的改善腦循環(huán)作用，并且每味藥物均無毒，臨床用藥安全無不良反應(yīng)。范崇桂等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丹參多酚酸鹽治療急性缺血性腦卒中的神經(jīng)功能損傷評(píng)分均低于對(duì)照組，日常生活能力評(píng)分高于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，表明丹參多酚酸鹽治療急性缺血性腦卒中可改善患者神經(jīng)功能及日常生活能力?？傊?，中醫(yī)治療急性缺血性腦卒中效果確切，且不良反應(yīng)少，具有良好的可行性和安全性。

3 總結(jié)與展望

急性缺血性腦卒中早期藥物治療具有重要的臨床價(jià)值。雖然無特效治療藥物，但是溶栓、抗栓、腦血管擴(kuò)張、神經(jīng)保護(hù)等西藥治療可有效改善神經(jīng)功能缺損，減輕患者臨床癥狀，實(shí)現(xiàn)較理想的治療效果。而中醫(yī)從發(fā)病機(jī)制入手，通過辨證論治，實(shí)現(xiàn)標(biāo)本兼治的目的，也具有一定效果。因此，中醫(yī)和西醫(yī)在急性缺血性腦卒中癥狀改善方面各有特色，聯(lián)合應(yīng)用中西醫(yī)藥物治療，可揚(yáng)長(zhǎng)避短、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，從而全方位改善急性缺血性腦卒中神經(jīng)功能缺損癥狀，減少患者的并發(fā)癥和復(fù)發(fā)率。同時(shí)隨著新型抗急性缺血性腦卒中藥物領(lǐng)域的不斷研究，以及改變了以往的單一靶點(diǎn)作用及單純作用機(jī)制，趨向綜合評(píng)價(jià)策略，轉(zhuǎn)向神經(jīng)血管保護(hù)方向，維護(hù)機(jī)體正常腦細(xì)胞功能及信號(hào)傳遞動(dòng)態(tài)性。但是基于神經(jīng)血管單元而研制的藥物較少，目前只有匹諾塞林?？傊剿鞣乐文X卒中后出血轉(zhuǎn)化及治療出血轉(zhuǎn)化所引發(fā)的病理改變的藥物，為抗急性缺血性腦卒中新藥研發(fā)提供新策略，開辟新的治療途徑，是當(dāng)前抗急性缺血性腦卒中研究的新方向。