慢性腎臟病相關(guān)神經(jīng)精神疾病的研究

鐘 旭

（天津市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，天津 300000）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是由慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓、慢性腎盂腎炎等疾病引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)及功能障礙綜合征，隨著病情惡化可逐漸進(jìn)展至終末期腎衰竭（end stage renal disease，ESRD），嚴(yán)重影響著患者的生命健康[1]。近年來(lái)，慢性腎臟病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其臨床研究也獲得廣泛關(guān)注。報(bào)道指出[2，3]，腎臟與腦之間存在明顯的交互作用，慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展可引起相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生，其中以認(rèn)知障礙、抑郁、尿毒癥性腦病及周?chē)窠?jīng)病等最為常見(jiàn)，其與患者不良結(jié)局獨(dú)立相關(guān)，是導(dǎo)致慢性腎臟病患者病情加重及死亡風(fēng)險(xiǎn)升高的重要因素。在此，本文針對(duì)慢性腎臟病相關(guān)神經(jīng)精神疾病的常見(jiàn)類(lèi)型，對(duì)其研究進(jìn)展作一綜述，以介紹慢性腎臟病患者神經(jīng)精神疾病的發(fā)生機(jī)制，為其臨床研究提供相應(yīng)參考。

1 慢性腎臟病相關(guān)神經(jīng)精神疾病的常見(jiàn)類(lèi)型

1.1 認(rèn)知障礙 認(rèn)知障礙（cognitive impairment，CI）是慢性腎臟病的常見(jiàn)合并癥之一。有數(shù)據(jù)表明[4]，慢性腎臟病患者的認(rèn)知障礙發(fā)病率是普通人的3 倍，隨著透析治療的開(kāi)展，其認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)顯著提升，且認(rèn)知損傷程度明顯加重。認(rèn)知障礙可涵蓋多個(gè)方面，包括記憶障礙、定向障礙、語(yǔ)言障礙、視空間能力受損、執(zhí)行能力下降等，對(duì)于慢性腎臟病患者而言，在其認(rèn)知功能受損過(guò)程中，執(zhí)行功能受到的影響最大，對(duì)患者生活質(zhì)量、自我健康管理、治療依從性等均具有較大影響，可導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)及死亡風(fēng)險(xiǎn)的升高[5]?；诖?，相關(guān)研究已將認(rèn)知障礙視為慢性腎臟病患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一[6]。另一方面，從社會(huì)角度而言，認(rèn)知障礙的出現(xiàn)不僅增加了患者家庭的經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)，而且為當(dāng)前公共衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)了較大挑戰(zhàn)[7]。

1.2 抑郁癥 現(xiàn)階段，抑郁等精神問(wèn)題與多種慢性病之間的相關(guān)性已獲得越來(lái)越多的關(guān)注，慢性腎臟病作為透析治療的主要群體，抑郁癥已成為該病患者的常見(jiàn)精神疾病[8]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[9]，約20%～30%的慢性腎臟病患者正經(jīng)受著抑郁癥的折磨，其癥狀若無(wú)法及時(shí)緩解，可導(dǎo)致終末期腎病的加速進(jìn)展，不僅增加了反復(fù)住院的可能性，而且大大提升了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。以往報(bào)道中，抑郁與透析患者死亡、住院風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)聯(lián)已有詳細(xì)記錄，據(jù)Shafi ST 等[10]研究指出，慢性腎臟病患者的抑郁癥狀可導(dǎo)致其腎功能損害加劇，增加住院風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)提升死亡概率。由此可見(jiàn)，抑郁發(fā)病率與其死亡率風(fēng)險(xiǎn)的增加存在顯著相關(guān)，需積極應(yīng)對(duì)。

1.3 尿毒癥性腦病 尿毒癥性腦病（uremic encephalopathy，UE）又稱(chēng)為腎性腦病，是發(fā)生于代謝性尿毒癥患者中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，通常表現(xiàn)為急性或亞急性可逆性神經(jīng)、精神癥狀，早期多伴有疲勞、注意力不集中、頭暈、頭痛、乏力、睡眠障礙等癥狀，隨著病情進(jìn)展，可引起寡言、淡漠、意識(shí)障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩等現(xiàn)象[11]。此外，重癥患者還可出現(xiàn)譫妄、木僵、昏迷、撲翼樣震顫等狀態(tài)，甚至引發(fā)癲癇，對(duì)患者生活質(zhì)量及身心健康造成了嚴(yán)重影響[12]。研究指出[13]，尿毒癥性腦病引起的神經(jīng)精神癥狀具有一定的可逆性，其影像學(xué)表現(xiàn)可涉及基底核區(qū)、皮質(zhì)或白質(zhì)等，多表現(xiàn)為腦溝、池、裂增寬及腦室擴(kuò)大等，需及早診斷，并采取積極的治療措施，以改善癥狀，降低病死率。

1.4 尿毒癥周?chē)窠?jīng)病 尿毒癥周?chē)窠?jīng)病(Uremic peripheral neuropathy，UPN）是發(fā)生于慢性腎臟病患者的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病，好發(fā)于慢性腎衰竭期，以肢體遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性感覺(jué)障礙為主要特征，多伴有肢體遠(yuǎn)端燒灼感、蟻爬感、刺痛感及瘙癢感等表現(xiàn)，以下肢癥狀最為明顯[14]。研究顯示[15]，慢性腎衰竭后6個(gè)月即可并發(fā)尿毒癥周?chē)窠?jīng)病，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及病情進(jìn)展可隨病程延長(zhǎng)而增加。此外，尿毒癥周?chē)窠?jīng)病起病較為隱匿，其進(jìn)展通常以月為單位進(jìn)行計(jì)算，而患者運(yùn)動(dòng)機(jī)能的缺失通常是疾病進(jìn)展的預(yù)示信號(hào)[16]。近年來(lái)，隨著更多診斷方式的運(yùn)用，超過(guò)60%的慢性腎衰竭患者被診斷出患有尿毒癥周?chē)窠?jīng)病，早期多以肢體遠(yuǎn)端（尤其是雙足部）疼痛、麻木等表現(xiàn)為主，可出現(xiàn)一定程度的不寧腿綜合征（restless legs syndrome,RLS），隨著神經(jīng)病變程度的不斷加重，肢體乏力、麻痹以及運(yùn)動(dòng)功能喪失等癥狀也逐漸顯現(xiàn)[17]。目前，研究指出[18]，針對(duì)尿毒癥周?chē)窠?jīng)病的出現(xiàn)，可給予足夠營(yíng)養(yǎng)及大劑量維生素進(jìn)行改善；同時(shí)，需及時(shí)開(kāi)展腎臟替代治療，以控制其病情的進(jìn)展。

2 慢性腎臟病相關(guān)神經(jīng)精神疾病的發(fā)生機(jī)制

2.1 神經(jīng)炎性機(jī)制 炎性反應(yīng)是慢性腎臟病的常見(jiàn)特征。研究指出[19]，腎臟在多種損傷性因素的作用下，可產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）等致炎因子，與促血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β)、血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）等致纖維化因子。以上物質(zhì)在體內(nèi)可形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，通過(guò)交互對(duì)話(huà)等機(jī)制相互影響，以此激活腎臟固有細(xì)胞，影響細(xì)胞外機(jī)制的產(chǎn)生與降解，最終可造成胞外基質(zhì)成分的過(guò)度堆積，同時(shí)引起腎臟固有結(jié)構(gòu)的消失，導(dǎo)致腎功能下降[20]。因此，臨床多將炎性反應(yīng)作為腎間質(zhì)纖維化的重要啟動(dòng)因素。此外，慢性腎臟病可導(dǎo)致外周血炎性因子釋放的增加，其細(xì)胞因子及趨化因子的大量釋放可破壞機(jī)體血-腦屏障（blood-brain barrier，BBB），使其通透性增加，導(dǎo)致多種代謝毒素進(jìn)入腦區(qū)，引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷[21]。其中星形膠質(zhì)細(xì)胞可參與多種功能，包括維持血腦屏障、神經(jīng)元傳遞、調(diào)節(jié)代謝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及信息傳遞等，炎癥反應(yīng)的發(fā)生可導(dǎo)致樹(shù)突改變、突觸丟失、神經(jīng)元凋亡、下丘腦功能改變及記憶功能障礙等狀態(tài)，由此引發(fā)尿毒癥性腦病、認(rèn)知障礙等并發(fā)癥的出現(xiàn)[22]，這在Yanai A 等[23]、Mazumder MK等[24]研究中均具有說(shuō)明。研究顯示[25]，隨著炎性指標(biāo)的不斷升高，體內(nèi)葡萄糖-胰島素穩(wěn)態(tài)可受到影響，由此形成慢性炎癥狀態(tài)，此類(lèi)炎性狀態(tài)可導(dǎo)致抑郁癥狀的發(fā)生。同時(shí)，抑郁癥狀可進(jìn)一步加重其炎癥反應(yīng)，二者相輔相成，對(duì)疾病進(jìn)展就有較大影響。

2.2 毒物儲(chǔ)留機(jī)制 腎功能減退可導(dǎo)致多種代謝毒素的蓄積，包括硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate,IS）、尿酸、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）等，此類(lèi)毒物被認(rèn)為與腦耗氧的抑制作用及呼吸酶活性產(chǎn)物等機(jī)制有關(guān)，隨著胍類(lèi)化合物等蓄積量的不斷增多，其高血壓及缺血性腦損傷的易感性將大大增加，由此可引起神經(jīng)毒性及血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致缺血性腦改變，造成尿毒癥性腦病的形成[26]。同時(shí)，在尿毒癥病例中，胍濃度越高，其抽搐及癲癇等發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)越高，其中肌酐、肌醇、甲基胍及琥珀酸等胍類(lèi)物質(zhì)可激活N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor antibody，NMDAR antibody）的興奮性，進(jìn)而激活γ-氨基丁酸A（γ-aminobutyric acid A，GABAA）受體，最終抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，干擾神經(jīng)傳導(dǎo)功能，引起外周神經(jīng)病變，導(dǎo)致尿毒癥周?chē)窠?jīng)病的發(fā)生[27]。Akman C 等[28]研究表明，代謝毒物儲(chǔ)留是引發(fā)尿毒癥性腦病的重要危險(xiǎn)因素；且Camargo CRS 等[29]研究顯示，毒物蓄積與尿毒癥周?chē)窠?jīng)病的發(fā)生存在密切相關(guān)。以上研究均有效證實(shí)了毒物儲(chǔ)留機(jī)制在尿毒癥性腦病、尿毒癥周?chē)窠?jīng)病形成中的關(guān)鍵作用。

2.3 代謝紊亂機(jī)制 腎功能受損患者大腦多表現(xiàn)出代謝活性降低及耗氧量下降等特征，易引發(fā)水、電解質(zhì)、酸堿代謝及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂等情況，導(dǎo)致高血鉀、稀釋性低血鈉、低鎂、低鈣、高磷、代謝性酸中毒及血糖異常等狀態(tài)[30]。其中，低鈉血癥可引起腦細(xì)胞水腫、腦病及癲癇的發(fā)作，而高鉀血癥引起的細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積及鉀-鈣泵逆轉(zhuǎn)機(jī)制，則可造成軸突損傷及軸突去極化的出現(xiàn)。另外，高鉀與酸中毒可相互影響，進(jìn)一步加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷，影響腦神經(jīng)元代謝，同時(shí)損害正常的腦功能，導(dǎo)致尿毒癥性腦病。

2.4 其他 同型半胱氨酸作為N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體激動(dòng)劑，可增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，導(dǎo)致不寧腿綜合征的發(fā)生，進(jìn)而引發(fā)睡眠障礙，長(zhǎng)期睡眠障礙易造成抑郁情緒的產(chǎn)生。同時(shí)，睡眠質(zhì)量差可引起注意力下降、興趣喪失、疲勞感加重、反應(yīng)遲鈍等表現(xiàn)，加重患者的抑郁程度。而腎內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-agiotensis system，RAS）的異常活化也是導(dǎo)致慢性腎臟病患者抑郁的重要因素。

3 總結(jié)

認(rèn)知障礙、抑郁、尿毒癥性腦病、尿毒癥周?chē)窠?jīng)病等均是慢性腎臟病相關(guān)神經(jīng)精神疾病的常見(jiàn)類(lèi)型，不僅影響著患者的病情進(jìn)展及治療情況，且對(duì)其生活質(zhì)量及死亡風(fēng)險(xiǎn)也存在較大干擾。隨著相關(guān)研究的不斷深入，多項(xiàng)報(bào)道均證實(shí)，以上病癥的發(fā)生原因可涉及神經(jīng)炎性、毒物儲(chǔ)留及代謝紊亂等方面，其發(fā)病因素復(fù)雜、癥狀表現(xiàn)豐富。臨床可通過(guò)相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)與評(píng)估，明確慢性腎臟病相關(guān)神經(jīng)精神疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以實(shí)現(xiàn)此類(lèi)病癥的早期識(shí)別與干預(yù)，進(jìn)而控制其整體病情進(jìn)展。