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    NLR、PLR 在慢性阻塞性肺疾病進(jìn)展、預(yù)后中的相關(guān)研究

    2022-11-23 17:57:57何冬蘭
    醫(yī)學(xué)信息 2022年11期
    關(guān)鍵詞:阻肺粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞

    何冬蘭,李 文

    (1.廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 湛江 524023;2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,廣東 湛江 524002)

    慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD)簡稱慢阻肺,是以持續(xù)氣流受限為特征的慢性炎癥疾病。由于慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)因素的持續(xù)暴露和人口老齡化,預(yù)計(jì)未來幾十年慢阻肺的負(fù)擔(dān)將會(huì)增加[1]。2018 年全球疾病負(fù)擔(dān)(global burden of disease,GBD)數(shù)據(jù)表明,雖然慢阻肺每10萬人群的標(biāo)準(zhǔn)化傷殘調(diào)整壽命年明顯下降(66.4%),但其在負(fù)擔(dān)最重的前25 個(gè)疾病中仍位居第3 位,僅次于缺血性心臟病和腦卒中[2]。我國40歲以上人群慢阻肺患病率高達(dá)13.7%,其死亡率和疾病負(fù)擔(dān)單病種排名均居第3 位[3]。慢性炎癥是慢阻肺的特征性改變,其主要涉及肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞(主要是TC1、TH1 和TH17 細(xì)胞)以及從循環(huán)中招募的固有淋巴樣細(xì)胞的數(shù)量增加,而炎癥細(xì)胞中以中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥為主[4]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是指患者以呼吸道癥狀加重為特征的臨床事件,其癥狀變化程度超過日常變異范圍,并導(dǎo)致藥物治療方案的改變,通常由呼吸道感染誘發(fā)[1,5]。在急性加重期,低水平的炎癥反應(yīng)會(huì)急劇升高,在炎癥趨化因子作用下,大量中性粒細(xì)胞被激活并粘附于呼吸道內(nèi)皮細(xì)胞,進(jìn)而誘導(dǎo)泌絲氨酸蛋白酶等釋放,導(dǎo)致肺泡的破壞,加速肺氣腫的進(jìn)展[6,7]。此外,血小板一定程度上調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),而血小板介導(dǎo)的炎癥因子釋放亦是慢阻肺重要的發(fā)病機(jī)制之一,也是慢阻肺預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[8],并在慢阻肺發(fā)展過程中呈現(xiàn)血小板和中性粒細(xì)胞升高,而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的現(xiàn)象。本文主要就中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比(platelet to lyrnphocyte ratio,PLR)與慢阻肺病情進(jìn)展、預(yù)后相關(guān)的研究進(jìn)行綜述,以期為臨床治療提供參考。

    1 NLR 在COPD 中的預(yù)測價(jià)值

    NLR 是兩種不同卻又相互補(bǔ)充的免疫途徑相關(guān)細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值,綜合了兩個(gè)不同作用的炎癥系統(tǒng),因此其較兩個(gè)單一的指標(biāo)(中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞)具有更好的預(yù)測作用[9]。國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明[10-13],NLR 在慢阻肺穩(wěn)定期升高,在病情加重時(shí)進(jìn)一步升高。一項(xiàng)關(guān)于NLR 與慢阻肺的前瞻性研究中共納入148 例研究對(duì)象,其中慢阻肺急性加重組59 例、穩(wěn)定期組61 例及28 名健康對(duì)照組,結(jié)果顯示慢阻肺急性加重組中NLR 值明顯高于穩(wěn)定期組和健康對(duì)照組,且慢阻肺急性加重期患者恢復(fù)期NLR 值顯著降低[14]。另一項(xiàng)回顧性研究中同樣發(fā)現(xiàn)[15],與慢阻肺穩(wěn)定期及健康人群相比,急性加重期慢阻肺患者NLR 顯著升高;此外NLR 值與C 反應(yīng)蛋白呈顯著正相關(guān)(P<0.001),說明NLR 是類似于C 反應(yīng)蛋白的炎癥指標(biāo)。可見,NLR 不僅可似傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)CRP 一樣反映炎癥過程,還可隨病情嚴(yán)重程度的改善而下降,是反映炎癥嚴(yán)重程度和預(yù)測預(yù)后的有效指標(biāo)。對(duì)于慢阻肺患者NLR 升高的可能解釋是慢阻肺患者體內(nèi)持續(xù)存在慢性炎癥反應(yīng)及免疫功能受損,在急性加重期低水平的炎癥反應(yīng)急劇升高,炎癥反應(yīng)進(jìn)一步放大,中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比例失衡,進(jìn)而引起NLR 明顯升高[16]。

    Lu FY 等[17]研究發(fā)現(xiàn),1 年內(nèi)急性加重≥2 次的慢阻肺患者的NLR 值明顯高于急性加重<2 次的慢阻肺患者,且在Logistic 回歸模型分析顯示,NLR 值與預(yù)后不良發(fā)生率均呈正相關(guān)(P<0.05),這可能與慢阻肺患者反復(fù)感染、免疫功能進(jìn)一步下降,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間明顯失衡有關(guān)。關(guān)于NLR診斷慢阻肺急性加重的截?cái)嘀捣矫?,Sakurai K 等[18]對(duì)274 例慢阻肺患者進(jìn)行了為期3 年的觀察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR=2.7 是預(yù)測慢阻肺中度或重度加重的最佳截?cái)嘀?。而另一研究則顯示[19],NLR 升高與慢阻肺急性加重期的診斷臨界值是3.34,其敏感度、特異度和曲線下面積的中位數(shù)分別為80%、86%和0.86。綜上說明,NLR 值升高與慢阻肺急性加重密切相關(guān),是預(yù)測急性加重的有效指標(biāo),但關(guān)于診斷價(jià)值及截?cái)嘀捣矫妫捎诨颊咦陨硪蛩丶巴饨缫蛩氐挠绊?,無法統(tǒng)一衡量,仍需結(jié)合患者實(shí)際情況分析。

    中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的相互作用可導(dǎo)致持續(xù)性肺組織損傷,推進(jìn)慢阻肺進(jìn)展,影響慢阻肺的預(yù)后生存價(jià)值。Yao C 等[20]對(duì)303 例AECOPD 患者的回顧性研究中分析了NLR 和PLR 預(yù)測AECOPD 患者住院死亡率的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)AECOPD 死亡組的NLR和PLR 水平高于AECOPD 存活組(P<0.05);NLR=6.24 時(shí),NLR 預(yù)測住院死亡率的敏感度、特異度和AUC 值(分別為81.08%、69.17%和0.803)優(yōu)于PLR=182.68 時(shí)的靈敏度、特異度和AUC 值(分別為64.86%、58.27%和0.639),聯(lián)合NLR 和PLR 時(shí)的最佳AUC 值為0.8。Teng F 等[21]研究表明,NLR 預(yù)測28 d 死亡率準(zhǔn)確性明顯高于白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的準(zhǔn)確性。Xiong W 等[22]研究認(rèn)為,當(dāng)NLR 截止值為3.3 時(shí),慢阻肺急性加重后2 年內(nèi)死亡概率增加接近4 倍。另有研究中認(rèn)為[23],NLR 聯(lián)合PLR 或嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測慢阻肺預(yù)后具有協(xié)同作用,可提高診斷的敏感性及特異性,說明NLR 在隨炎癥嚴(yán)重程度變化時(shí),可體現(xiàn)炎癥細(xì)胞對(duì)肺組織的損傷程度,其預(yù)測價(jià)值優(yōu)于單一炎癥指標(biāo)。而PLR雖然是兩種炎癥細(xì)胞的綜合反應(yīng),但由于血小板與感染程度呈負(fù)相關(guān)[24-27],嚴(yán)重感染會(huì)出現(xiàn)血小板下降,從而降低PLR 的預(yù)測價(jià)值??偟膩碚f,NLR 在預(yù)后尤其死亡率方面具有一定的優(yōu)勢,聯(lián)合其他炎癥指標(biāo)綜合分析可提高預(yù)測慢阻肺死亡率的準(zhǔn)確性。

    2 PLR 在COPD 中的預(yù)測價(jià)值

    PLR 是血小板與淋巴細(xì)胞的比值,亦可反映慢阻肺的炎癥程度,是慢阻肺病情變化的預(yù)測指標(biāo)。在慢阻肺急性加重期,炎癥反應(yīng)或感染程度較重,機(jī)體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)大量的炎性介質(zhì)或細(xì)胞因子,激活血小板,出現(xiàn)血小板聚集、黏附導(dǎo)致其消耗和破壞,進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體骨髓生成、釋放血小板,呈現(xiàn)血小板升高現(xiàn)象[28,29]。

    有研究表明[30-32],PLR 在慢阻肺中亦呈現(xiàn)與NLR 相似的上升趨勢。El-Gazzar AG 等[33]研究發(fā)現(xiàn),慢阻肺穩(wěn)定期患者的NLR 值和PLR 值(分別為2.24±0.56 和157.1±28.36)明顯高于對(duì)照組的NLR值和PLR 值(分別為1.31±0.23 和102.82±3.99,P<0.0001),而急性加重期NLR 值和PLR 值又明顯高于穩(wěn)定期(P<0.0001),且慢阻肺急性加重期PLR 中位數(shù)可能是穩(wěn)定組的3.5 倍。Liu X 等[34]關(guān)于PLR 與COPD 的研究中也證實(shí),PLR 值與慢阻肺病情加重呈顯著正相關(guān),是在調(diào)整參數(shù)后Logistic 回歸模型中仍相關(guān)的可靠相關(guān)指標(biāo),且PLR 聯(lián)合性別、COPD 年份和SGRQ 評(píng)分可增加預(yù)測慢阻肺加重的準(zhǔn)確性(最佳AUC 值為0.806)。血小板亦參與慢阻肺發(fā)生、發(fā)展的過程,除去重癥感染對(duì)血小板的影響,慢阻肺炎癥反應(yīng)過程中會(huì)刺激骨髓中的血小板生成,循環(huán)中血小板計(jì)數(shù)將增加。因此PLR 作為血小板和淋巴細(xì)胞的綜合指標(biāo),亦可類似于NLR 值隨病情加重而升高,是預(yù)測慢阻肺急性加重的有效指標(biāo)。

    PLR 也是慢阻肺預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。Kumar P等[35]研究發(fā)現(xiàn),PLR 與90 d 死亡顯著相關(guān),PLR≥235 預(yù)測90 d 死亡率的敏感度為63%,特異度為74%。El-Gazzar AG 等[33]研究中得出類似結(jié)論,PLR是預(yù)測COPD 死亡率的有效指標(biāo),但其敏感性不如NLR。另有研究表明[36,37],PLR 值與住院死亡率無明顯關(guān)系,其涉及的機(jī)制可能是血小板數(shù)量與感染的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[24],在慢阻肺急性加重期存在血小板的破壞與生成,當(dāng)嚴(yán)重感染時(shí)其破壞大于生成,血小板不升反降,從而影響NLR 作用,因此PLR 的靈敏度低于NLR,甚至不相關(guān)。此外,PLR 在慢阻肺合并肺結(jié)核方面有一定預(yù)測價(jià)值。一項(xiàng)納入87 例COPD 并發(fā)肺結(jié)核患者和83 例COPD 不合并肺結(jié)核患者作為對(duì)照的回顧性研究中認(rèn)為[38],PLR>216.82 時(shí)是區(qū)分COPD 合并肺結(jié)核的最佳臨界值(敏感性92.4%,特異性84.5%,陽性預(yù)測值91.6%,陰性預(yù)測值86.2%,AUC 值為0.87),且相關(guān)性高于NLR(AUC 值為0.74,P<0.05)。

    3 其他血常規(guī)參數(shù)在COPD 中的預(yù)測價(jià)值

    此外,紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width,PDW)和平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)作為血小板活化指標(biāo),也會(huì)隨著慢阻肺加重而改變,是慢阻肺急性加重的預(yù)測指標(biāo),其涉及的機(jī)制可能是炎癥反應(yīng)明顯時(shí),炎癥因子可通過抑制促紅細(xì)胞生成素誘導(dǎo)的紅細(xì)胞成熟過程,進(jìn)而刺激造血,使得RDW 增大。另一方面,炎癥過程激活的血小板會(huì)從圓盤狀變化為矛狀,從而導(dǎo)致偽足的出現(xiàn),使其體積變大,導(dǎo)致MPV 增大[39]。值得注意的是,血小板與感染嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),慢阻肺合并嚴(yán)重感染時(shí)可出現(xiàn)MPV 縮小,因此可結(jié)合血小板參數(shù)綜合分析。近年來,不少關(guān)于血小板參數(shù)比值與COPD 的研究,如PLT 與MPV 比值<20 認(rèn)為可能是AECOPD 患者住院死亡的危險(xiǎn)因素。此外,單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(MLR)、嗜酸性粒細(xì)胞與嗜堿性粒細(xì)胞比值(EBR)亦認(rèn)為在急性加重和(或)預(yù)后方面具有診斷價(jià)值[23,28,40]。

    4 總結(jié)

    由于慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)因素的持續(xù)暴露和人口老齡化,慢性阻塞性肺疾病的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)負(fù)擔(dān)逐漸加重。影響COPD 患者預(yù)后的關(guān)鍵是慢阻肺急性加重,是COPD 患者住院和死亡的最常見原因。尋找與COPD急性加重相關(guān)的潛在炎性標(biāo)志物,對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估、提前干預(yù)乃至避免COPD 急性發(fā)作是目前COPD 的研究熱點(diǎn)。近年來,因血常規(guī)參數(shù)獲取成本低,可行性強(qiáng),被廣泛應(yīng)用于臨床疾病。目前,NLR、PLR 在肺部疾病包括COPD 方面的潛在價(jià)值不斷被探索發(fā)現(xiàn),尤其NLR、PLR 在COPD 病情進(jìn)展及預(yù)后方面的預(yù)測作用突出。但由于血小板與感染程度呈負(fù)相關(guān),在嚴(yán)重感染的慢阻肺患者中預(yù)測效果欠佳,需結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合分析。對(duì)于截?cái)嘀捣矫妫捎谘芯勘尘安煌?、研究以回顧性、單中心研究為主、機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)多變、個(gè)體差異性大及藥物對(duì)血常規(guī)參數(shù)的影響,導(dǎo)致結(jié)果參差不齊,影響其在預(yù)測慢阻肺急性加重及預(yù)后方面的準(zhǔn)確性。聯(lián)合多項(xiàng)炎癥指標(biāo)可提高診斷的準(zhǔn)確性;但聯(lián)合指標(biāo)的選擇和聯(lián)合價(jià)值有待進(jìn)一步研究。未來仍需要針對(duì)COPD 不同時(shí)期及不同狀態(tài)下的患者進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性、多中心性研究,以便更好的應(yīng)用血常規(guī)中的炎癥指標(biāo)實(shí)現(xiàn)在慢阻肺患者中的應(yīng)用價(jià)值??傊?,NLR、PLR 在慢阻肺患者病情加重、預(yù)后方面均具有臨床應(yīng)用價(jià)值,但NLR 準(zhǔn)確性優(yōu)于PLR,聯(lián)合多項(xiàng)炎癥指標(biāo)可提高預(yù)測慢阻肺急性加重及預(yù)后的準(zhǔn)確性。

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