艾滋病低病毒血癥的影響因素及臨床意義研究進展

呂海偉，劉 莉，盧洪洲

（1.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠 233030；2.復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201508）

雖然目前艾滋病還沒有有效預(yù)防的疫苗以及治愈的方法，但抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（anti-retroviral therapy，ART）徹底改變了對人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者的管理。ART能夠有效地抑制病毒復(fù)制，通過最大限度和持久地降低患者體內(nèi)的病毒水平，使患者的CD4+T淋巴細胞（簡稱CD4細胞）水平得到有效恢復(fù)，從而獲得免疫重建以及維持免疫功能。ART可將血漿病毒載量（viral load，VL）控制在極低水平（20copies/ml以下），從而有效延長HIV-1感染者的生命［1］。盡管接受ART的HIV感染者的存活率繼續(xù)提高，但他們的總體死亡率仍高于一般人群［2］。在一些個體中，盡管堅持抗病毒治療且沒有出現(xiàn)病毒耐藥性突變，血漿病毒載量在一定程度上仍然可以檢測到。低水平病毒血癥（low level viremia，LLV），定義為在接受至少24周的ART后，連續(xù)兩個或兩個以上病毒載量在50～1000copies/ml之間，估計患病率在5%～30%［3，4］。偶爾檢測到的間歇低病毒血癥被定義為病毒波動（blip）［5］，而連續(xù)檢測到的LLV被定義為持續(xù)性低水平病毒血癥（persistent low level viremia，pLLV）［6］。到目前為止，LLV的標(biāo)準(zhǔn)定義和臨床意義尚不完全清楚。不同經(jīng)濟水平的國家和地區(qū)對于LLV的定義存在差異。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）指南［7］，LLV被定義為病毒載量在（50～1000）copies/ ml之間。美國DHHS （the Department of Health and Human Services，DHHS）指南［8］，LLV 被定義為 VL在（50～200）copies/ml之間。歐洲艾滋病指南［9］（the European acquired immune deficiency syndrome Clinical Society，EACS），LLV 被定義為VL在（20～50）copies/ml之間。pLLV臨床意義的研究結(jié)果也不一致，一些研究表明pLLV導(dǎo)致病毒學(xué)失敗的風(fēng)險更高，但另一些研究結(jié)果并不支持這一結(jié)論［10-12］。雖然病毒blip也很常見，但目前還不清楚它是否會預(yù)測病毒治療失敗或增加病毒學(xué)治療失敗的風(fēng)險［13，14］。

1 艾滋病低病毒血癥的臨床意義

1.1 艾滋病低病毒血癥對病毒學(xué)失敗的影響 由于目前全球?qū)Σ《緦W(xué)失敗的標(biāo)準(zhǔn)沒有一個共識，所以對于同一水平的病毒載量是否被定義為病毒學(xué)失敗有差異。一項研究［15］將LLV定義為ART期間患者的VL為（50～1000）copies/ml，在此區(qū)間進一步分為高水平（400～1000）copies/ml，HLLV、中水平（200～400）copies/ml，MLLV和 低 水 平（50～200）copies/ml，LLLV三組。任何持續(xù)時間內(nèi)，HLLV組發(fā)生VF的風(fēng)險均增加，危險度隨時間延長而增加。此外，任何水平的LLV（持續(xù)時間大于3個月）聯(lián)合HBL也顯示VF風(fēng)險增加。相比之下，在MLLV組和低LLLV組中，即使在持續(xù)時間大于12個月的組中VF的風(fēng)險也沒有增加。Fleming J等人［16］的一項研究，LLV被定義為ART期間患者的VL為（51～500）copies/ml，其中VL在（51～200）copies/ml（aHR 1.83［1.10，3.04］）和VL在（201～500）copies/ml（aHR 4.26［2.65，6.86］）均與VF有關(guān)，特別是有ART治療史的患者。對無ART治療史患者亞組的敏感性分析結(jié)果表明，VL在（51～200）copies/ml的亞組中LLV 不再與VF相關(guān)（aHR 1.61［0.45，1.11］）。Gaifer Z等人［17］的一項研究，VF定義為在VL小于50copies/ml后，VL無法達到或維持在200 copies/ml的水平以下。年齡、HIV感染持續(xù)時間、治療前VL、治療前CD4+計數(shù)、ART依從性和服用NNRTI均與繼發(fā)病毒學(xué)失敗相關(guān)。與VL小于50 copies /ml相比，LLV導(dǎo)致病毒學(xué)失敗的風(fēng)險增加（HR 4.43［95% CI，1.26-15.55］P=0.02）。將LLV定義為ART期間患者的VL為（50～200）copies/ml，與VL低于50copies/ml的患者相比，存在LLV的患者VF的風(fēng)險更大。Claudie Laprise［11］的研究顯示即使在對潛在混雜因素進行調(diào)整后，與同期VL低于檢測限的患者相比 ，LLV（50～199）copies / ml持續(xù)6個月，VF的風(fēng)險也增加一倍（HR，2.22；95%CI，1.60～3.09）。在LLV持續(xù)9或12個月的患者中，也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。LLV持續(xù)在（50至999）copies/ ml之間與VF風(fēng)險增加相關(guān)。Esber A等人［18］的研究顯示pLLV≥200copies/ ml的患者與無法檢測到VL的患者相比，其發(fā)生VF的風(fēng)險增加了一倍（pLLV 200-499：HR，1.81［95%CI，1.08-3.02］；pLLV 500-999：HR，2.36［95%CI，1.52-3.67］）。一項研究［19］顯示（200～499）copies/ ml水平的LLV與AIDS事件/死亡（aHR 2.89；95%CI，1.41-5.92）和VF（aHR，3.25；95%CI：1.77-5.99）相關(guān)。（50～199）copies/ml水平的LLV患者組中，未發(fā)現(xiàn)LLV與艾滋病事件/死亡（aHR，1.84；95%CI：0.89-3.82）和病毒學(xué)失敗（aHR，1.42；95%CI：0.78至2.58）［23］相關(guān)。有許多因素可能造成研究結(jié)果存在差異，如HIV RNA檢測方法的不同和對于病毒學(xué)失敗的定義不同等。但高水平的低病毒血癥可以增加病毒學(xué)失敗的風(fēng)險可以確定。

1.2 艾滋病低病毒血癥對病死率的影響 雖然低病毒血癥增加病毒學(xué)失敗的風(fēng)險，但其對艾滋病患者的病死率是否有影響仍需探究。Vandenhende MA等人［20］的研究結(jié)果顯示LLV 在（200～499）copies/ ml之間與VF密切相關(guān)（aHR 3.97，95%CI，3.05-5.17）。LLV在（50～199）copies/ ml之間與VF弱相關(guān)（aHR 1.38，95%CI 0.96-2.00）。但均與艾滋病死亡事件無關(guān)（aHR 1.13，95%CI 0.81-1.68；aHR 0.95，95%CI，0.62-1.48）。

一項研究［21］將VL在（50～999）copies/ml之間定義為低病毒血癥。與VL＜50copies/ml相比，LLV與病死率增加相關(guān)（aHR 2.2，95% CI 1.3-3.6）。LLV 在50～199 copies /ml之間的患者中也觀察到同樣的相關(guān)性（aHR 2.2，95% CI 1.3-3.8），但LLV在（200-999）copies /ml之間與病死率增加無統(tǒng)計學(xué)意義（aHR 2.1，95% CI，0.96-4.7）。LLV 在（50～999）copies/ml之間與艾滋病或嚴(yán)重非艾滋病事件的風(fēng)險增加無關(guān)，亞組分析中，LLV 在（200～999）copies/ml之間與嚴(yán)重非艾滋病事件相關(guān)（aHR 2.0，95% CI，1.2-3.6）。與病毒抑制患者相比，LLV 在（200～999）copies/ml之間的患者發(fā)生嚴(yán)重非艾滋病事件的風(fēng)險更高［25］。

2 艾滋病低病毒血癥的影響因素

目前對于艾滋病低病毒血癥的影響因素尚不確定，綜合現(xiàn)有研究，應(yīng)該不是單一因素決定，而是由多種因素共同作用的結(jié)果。Zhang T［15］等人在中國的一項研究，LLV被定義為ART期間患者的VL為（50～1000）copies/ml，結(jié)果顯示年齡越大、一線ART持續(xù)時間越短、采用司他夫定（D4T）+拉米夫定（3TC）+奈韋拉平（NVP）或含有DDI（去羥肌苷）的2NRTI（核苷類藥物反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）+NNRTI（非核苷類藥物反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑） 治療方案、基線VL水平越高、基線CD4+細胞計數(shù)越低、病毒B亞型，出現(xiàn)LLV的風(fēng)險更大。Leierer G等人［22］的一項研究將VF定義為VL超過200copies/ml，所有小于此數(shù)值可量化的VL被分類為LLV，結(jié)果同樣顯示接受ART治療前VL較高且治療時間較短的患者發(fā)生LLV的風(fēng)險較高，但發(fā)生VF的風(fēng)險并沒有增加。Taramasso L等人［23］的研究顯示pLLV的患者ART的依從性較低，既往接受過多種治療方案或有病毒學(xué)失敗的經(jīng)歷。Goupil de Bouillé J［24］的研究結(jié)果也表明，在控制了潛在的混雜因素后，依從性下降5%，LLV的風(fēng)險將增加大約10%。但LLV與特定的抗病毒藥物如NNRTI之間沒有相關(guān)性。在Palich R等人［25］研究中，LLV被定義為ART期間患者的VL為（21～200） copies/ml，結(jié)果顯示pLLV與病毒耐藥或血藥濃度不足不相關(guān)。雖然我們對低病毒血癥的影響因素仍在探索階段，但現(xiàn)有證據(jù)表明接受ART前VL較高、ART時間較短、依從性較低和ART前CD4+計數(shù)越低的患者發(fā)生LLV的風(fēng)險更大。因此，應(yīng)當(dāng)盡可能避免這些危險因素，維持持續(xù)的病毒學(xué)控制。

3 小結(jié)

雖然現(xiàn)在我們對低病毒血癥發(fā)生的具體原因仍不清楚，目前的研究結(jié)果提示一些因素可能與低病毒血癥的發(fā)生相關(guān)，如服藥期間的依從性、ART前的CD4+細胞水平、VL等?？梢酝ㄟ^盡早開始抗病毒治療和提高患者依從性預(yù)防低病毒血癥的發(fā)生。持續(xù)的LLV可能會導(dǎo)致VF的發(fā)生，不僅會危害患者的健康狀況，也會增加疾病防治的難度。LLV會導(dǎo)致抗病毒治療失敗，增加耐藥性風(fēng)險，導(dǎo)致后續(xù)治療方案的選擇性變少，甚至可能增加患者病死率。LLV可增加社會中病毒的傳播風(fēng)險，尤其是性傳播。所以對于接受ART的患者，要持續(xù)維持病毒學(xué)控制、提高依從性，減少低病毒血癥的發(fā)生。