雄激素性脫發(fā)的治療進(jìn)展

高淑萍，李 剛

（1.石屏縣龍朋鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院，云南 石屏 662200；2.云南省個(gè)舊市人民醫(yī)院，云南 個(gè)舊 661000）

雄激素性脫發(fā)又稱脂溢性脫發(fā)、男性型脫發(fā)，2019年，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)美容與整形醫(yī)師分會(huì)毛發(fā)整形美容專業(yè)委員會(huì)《中國(guó)人雄激素性脫發(fā)診療指南》統(tǒng)一命名為“雄激素性脫發(fā)”（androgenic alopecia，AGA）［1］。多數(shù)AGA患者出現(xiàn)緩慢的進(jìn)行性頭發(fā)密度降低是從青春期開(kāi)始，并伴有頭發(fā)直徑進(jìn)行性變細(xì)以及頭皮油膩。有文獻(xiàn)報(bào)道［2］，在全球范圍內(nèi)，高加索人AGA患病率是最高的，而我國(guó) AGA患病率略低，男性患病率為21.3%，女性患病率為6.0%。AGA的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，由多種因素共同作用所致，包括多基因遺傳因素、雄激素代謝因素、毛囊周?chē)h(huán)境炎癥、精神因素、生活和飲食因素、環(huán)境因素以及年齡等多個(gè)方面。多基因遺傳是造成了AGA患者個(gè)體發(fā)病情況不同的主要因素，但是AGA發(fā)病的最終結(jié)果是毛囊微型化，主要是因?yàn)樾奂に卮x因素和/或毛囊周?chē)h(huán)境炎癥導(dǎo)致［3］。AGA的病理特征性改變主要為毛囊微型化和毛囊周期改變，退行期、休止期毛囊增多，生長(zhǎng)期毛囊減少，毛干粗細(xì)不均、毳毛的數(shù)目增加［4］。男性AGA主要表現(xiàn)為前發(fā)際線后移或頂部進(jìn)行性脫發(fā)，最終發(fā)展為頭皮明顯外露，并伴有頭皮油膩。女性AGA臨床表現(xiàn)主要為頭頂彌漫性稀疏，保留前額發(fā)際線。AGA雖然對(duì)患者身體健康無(wú)明顯影響，但直接影響患者的外觀，對(duì)患者的個(gè)人形象、心理健康、工作學(xué)習(xí)及社會(huì)認(rèn)同感有著極大的影響，甚至可出現(xiàn)生活質(zhì)量下降，女性尤其明顯。目前對(duì)于AGA的治療，臨床上缺乏有效、安全、快速的治療方法，現(xiàn)將從系統(tǒng)性用藥、局部給藥、激光、植發(fā)、中醫(yī)中藥、給藥途徑等多種治療手段進(jìn)行相關(guān)闡述。

1 系統(tǒng)性藥物治療

1.1 非那雄胺 非那雄胺是Ⅱ型5α還原酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制睪酮生成雙氫睪酮（dihy— drotestosterone，DHT），進(jìn)而減少對(duì)毛囊的破壞［1］。1997年，非那雄胺被FDA批準(zhǔn)用于治療男性AGA，推薦用法：口服1mg/d。通常而言，持續(xù)使用非那雄胺治療3月后毛發(fā)脫落減少，6～9月可見(jiàn)頭發(fā)逐漸生長(zhǎng)，1年后的有效率可達(dá)65%～90%，推薦治療時(shí)間至少1年或更長(zhǎng)，若規(guī)律服用1年療效不明顯則建議停藥［1］。非那雄胺可能有致畸的作用，加之其對(duì)雙氫睪酮生成的抑制作用，可能導(dǎo)致體內(nèi)雌激素水平相對(duì)升高，在理論上乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)升高［5］，因此不允許使用于女性患者。此外，非那雄胺的不良反應(yīng)主要是引起性欲降低、勃起功能障礙、射精功能障礙、男性乳房發(fā)育、過(guò)敏反應(yīng)等。通過(guò)研制不同的劑型的非那雄胺，如溶液型、凝膠、泡沫等，可能會(huì)減輕不良反應(yīng)的發(fā)生［6］。研究表明［7］，局部注射非那雄胺時(shí)，頭皮和毛囊中的藥物濃度比口服更高，能提高療效，同時(shí)還能在一定程度上降低口服帶來(lái)的不良反應(yīng)。

1.2 度他雄胺 度他雄胺是Ⅰ型和Ⅱ型5α還原酶雙重競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可以顯著下調(diào)Claudin1和β-catenin的表達(dá)，減少雙氫睪酮生成［8］。推薦低劑量為0.5mg/d，至少使用一年。其不良反應(yīng)主要有性欲下降、性欲發(fā)育不良、心境障礙、勃起功能障礙等，但低劑量使用時(shí)其不良反應(yīng)少，且停藥后可恢復(fù)正常［9］。度他雄胺較非那雄胺具有更佳的療效和耐受性，不良反應(yīng)相對(duì)也較少，因此，對(duì)于使用非那雄胺治療6個(gè)月臨床療效不佳時(shí)，度他雄胺是一種優(yōu)選的替代治療方案，但度他雄胺是否存在取代非那雄胺作為AGA患者的一線治療的可能，目前仍需進(jìn)一步研究［10-12］。度他雄胺是否能用于女性AGA的治療有待進(jìn)一步研究。

1.3 螺內(nèi)酯 螺內(nèi)酯為醛固酮受體拮抗劑，女性使用時(shí)一方面可抑制腎上腺分泌睪酮，另一方面對(duì)雙氫睪酮和雄激素受體的結(jié)合也有輕度抑制作用，但僅針對(duì)于部份AGA患者有效，用法：口服（40～200）mg/d，推薦治療時(shí)間至少1年［1］。其不良反應(yīng)主要為高鉀血癥、月經(jīng)紊亂、性欲降低、乳房脹痛、胃腸道反應(yīng)、低鈉血癥、頭痛、過(guò)敏反應(yīng)等。由于螺內(nèi)酯有導(dǎo)致男性胎兒女性化的可能性，所以絕經(jīng)前的女性服用螺內(nèi)酯治療時(shí)建議口服避孕藥，以避免懷孕［5］。

1.4 丹參酮膠囊 丹參酮膠囊是由中藥丹參提取物所制，主要成分包括隱丹參酮以及另外9種丹參提取物成分［13］。丹參酮膠囊的主要作用包括調(diào)節(jié)性激素水平、抑菌消炎、抑制皮脂腺分泌、改善局部循環(huán)。有試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)［14］，口服丹參酮膠囊治療，1次1g，3次/d，能降低體內(nèi)雙氫睪酮水平，改善頭皮微環(huán)境，減少油脂分泌，能有效治療AGA患者，和非那雄胺效果相當(dāng)，但其具有更高的安全性，不良反應(yīng)少，偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)。目前認(rèn)為丹參酮膠囊對(duì)男女AGA患者均適用，但是其遠(yuǎn)期治療效果及確切的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深人研究。

2 局部涂擦治療

2.1 米諾地爾 米諾地爾是哌啶-嘧啶的一種衍生物，主要作用為舒張血管，可以增強(qiáng)毛囊周?chē)难髁?，能促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，具體作用機(jī)制尚不明確［15］。目前常見(jiàn)的米諾地爾劑型濃度分為2%和5%，5%濃度多用于男性AGA患者，2%濃度多用于女性AGA患者，推薦使用劑量為1ml/次，2次/d，局部涂擦于患處，一般推薦規(guī)律使用6月后觀察療效，療效好繼續(xù)維持治療，療效不佳則停用，平均見(jiàn)效時(shí)間為（6～9）個(gè)月，有效率可達(dá)50%～85%［1］。米諾地爾的主要不良反應(yīng)為偶見(jiàn)刺激性皮炎、過(guò)敏、低血壓、心率及脈搏的變化。

2.2 鹽酸西替利嗪 花生四烯酸通過(guò)環(huán)氧化酶（COX）的作用可轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎谿2和前列腺素H2，再由不同的前列腺素合成酶作用下可進(jìn)一步加工生成具有生物活性的前列腺素，包括PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2和TxA2等。然而經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，PGE2和PGF2α可以促進(jìn)毛發(fā)的生長(zhǎng)，而PGD2則加劇毛囊微型化的發(fā)生和抑制毛發(fā)生長(zhǎng)［16］。鹽酸左西替利嗪能促進(jìn)人乳頭細(xì)胞（hDPC）的生長(zhǎng)、增殖，還能對(duì)PGD2-GPR44通道上相關(guān)因子COX -2、PTGDS、PGD2、PGD2R、GPR44的表達(dá)有明顯抑制作用，因此認(rèn)為鹽酸左西替利嗪能治療雄激素性脫發(fā)，促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)［17］。國(guó)外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，AGA患者禿發(fā)區(qū)局部外用1%西替利嗪后毛發(fā)的總密度明顯增加，毛發(fā)直徑增粗，而毳毛的密度顯著降低［18］。Hossein Mostafa Delaram［19］等進(jìn)行了1%西替利嗪和5%米諾地爾治療AGA的對(duì)照研究，研究結(jié)果顯示16周后，米諾地爾組和西替利嗪組的總毛密度均顯著增加，相對(duì)而言，米諾地爾組療效更顯著，但由于實(shí)驗(yàn)研時(shí)間較短，缺乏遠(yuǎn)期療效對(duì)比，需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與西替利嗪溶液有關(guān)的重大不良反應(yīng)。

多項(xiàng)研究表明［18-20］，西替利嗪對(duì)AGA患者有潛在的療效，其不良反應(yīng)少，主要為頭痛、頭昏、嗜睡、情緒不安、口干、腹部不適等，這為治療雄激素性脫發(fā)展開(kāi)了另一方面的治療思路，但具體治療劑量及遠(yuǎn)期療效仍需要進(jìn)一步研究。

3 局部注射治療

3.1 富血小板血漿 富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是使用離心的方法從全血中分離提純得到濃縮的血小板和血漿，富含多種炎性調(diào)節(jié)因子和生長(zhǎng)因子，廣泛應(yīng)用于骨科、整形外科、皮膚科、口腔科、頜面醫(yī)學(xué)和運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)；富血小板血漿中血小板濃度通常超過(guò)1000×109/L，其最佳工作濃度為全血中血小板計(jì)數(shù)的（4～7）倍［21-23］。多種生長(zhǎng)因子存在于富血小板血漿中，且血小板還可以持續(xù)分泌各種生長(zhǎng)因子長(zhǎng)達(dá)7天，從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖分化和組織生成；同時(shí)富血小板血漿中纖維蛋白網(wǎng)含量豐富，纖維蛋白網(wǎng)的立體空間結(jié)構(gòu)不僅可以為新生細(xì)胞提供立體支撐還能充當(dāng)氨基酸供體［22］；因此認(rèn)為富血小板血漿可以改善毛囊周?chē)h(huán)境的微循環(huán)和促進(jìn)毛囊生長(zhǎng)的作用。富血小板血漿治療AGA患者推薦使用方法是：在脫發(fā)區(qū)域頭皮，沿原毛發(fā)生長(zhǎng)方向平行的手法，局部注射富血小板血漿至真皮層直達(dá)毛囊根部，每月1次，連續(xù)3次以上效果較明顯［1］。富血小板血漿可聯(lián)合點(diǎn)陣激光治療，效果優(yōu)于單一治療，且每次注射量為（0.05～0.15）ml/cm2，使用總量為（1.5～12）ml時(shí)，促進(jìn)毛發(fā)再生療效更佳［22，24］，其主要的不良反應(yīng)為局部注射所致疼痛，偶見(jiàn)感染、過(guò)敏、血腫。富血小板血漿聯(lián)合其他治療方法治療AGA時(shí)療效優(yōu)于單一療法，但目前尚缺乏富血小板血漿的統(tǒng)一制備和治療方案。

3.2 A型肉毒桿菌毒素 肉毒素（botulinum toxin，BTX）由有芽孢的厭氧桿菌產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素，具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性，按其血清學(xué)和抗原特性的不同分為7型，但是，A型肉毒素的毒力最強(qiáng)，穩(wěn)定性最好，制備方便，低溫下貯存時(shí)間長(zhǎng)，因此是臨床常用的一類肉毒素［25-26］。A型肉毒素在多個(gè)領(lǐng)域均已應(yīng)用，在皮膚領(lǐng)域主要用于除皺、咬肌肥大、多汗癥、瘢痕、帶狀皰疹性神經(jīng)痛、銀屑病、家族性良性天皰瘡、雄激素性脫發(fā)等方面。使用A型肉毒素局部治療時(shí)常見(jiàn)的不良反應(yīng)為：局部注射所致疼痛、腫脹、紅斑、短暫性感覺(jué)功能障礙等，偶有口干、發(fā)熱、惡心、嘔吐等［26］。

針對(duì)72例AGA患者的一項(xiàng)研究試驗(yàn)，將受試者隨機(jī)分為治療組35例（局部注射肉毒素治療），對(duì)照組37例（口服非那雄胺），治療6個(gè)月后，兩組癥狀均明顯改善，對(duì)照組的有效率為86.5%，治療組的有效率為91.4%，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)［27］。該研究表明［27］：對(duì)于AGA的治療，使用A型肉毒素局部注射治療與口服非那雄胺治療相比，A型肉毒素局部注射治療方法簡(jiǎn)單，起效更快，療效更佳，且無(wú)明顯副作用，依從性相對(duì)也較好，男女均適用。A型肉毒素治療AGA的作用機(jī)理可能是因?yàn)榫植孔⑸淇梢运山饩植考∪?、改善頭皮微環(huán)境，并且能增加頭皮局部的氧濃度及營(yíng)養(yǎng)，但具體的作用機(jī)理目前尚不完全清楚［28］，另外具體的有效治療劑量和持續(xù)治療時(shí)間尚無(wú)確定的數(shù)值，仍需進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。

4 激光治療

4.1 低能量激光 低能量激光（LLLT）一般指能量為1J/cm2～4J/cm2的激光，波長(zhǎng)范圍一般為500nm～ 1100nm，可治療多種疾病，如促進(jìn)傷口修復(fù)愈合、毛發(fā)生長(zhǎng)和神經(jīng)再生。據(jù)報(bào)道，波長(zhǎng)范圍約650nm～900nm、功率小于5mW時(shí)的低能量激光，可穿透表皮層，促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，其作用機(jī)制可能是改善頭皮局部血液循環(huán)、減輕毛囊炎癥、增加細(xì)胞內(nèi)ATP提供營(yíng)養(yǎng)、誘導(dǎo)產(chǎn)生生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)、以及直接刺激角質(zhì)形成細(xì)胞干細(xì)胞或真皮乳頭細(xì)胞，誘導(dǎo)毛囊進(jìn)入生長(zhǎng)期，加快毛發(fā)生長(zhǎng)速率作用，但其作用機(jī)制尚不完全明確［29-31］。推薦用法：每次照射（15～30）min，兩天照射1次，連續(xù)使用3個(gè)月以上才可觀察到一定療效，LLLT的不良反應(yīng)主要是頭皮瘙癢、頭暈或機(jī)器重量所致的頭皮壓迫感圈，但是這些不良反應(yīng)出現(xiàn)的相對(duì)較少，可以作為AGA治療的輔助手段。

4.2 點(diǎn)陣激光 點(diǎn)陣激光分為非氣化型和氣化型，其中1550nm非氣化型點(diǎn)陣鉺玻璃激光對(duì)AGA的治療耐受性較好，有明顯的療效，可見(jiàn)毛發(fā)密度明顯增加［32］。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)［33-34］，其作用可能是改善微循環(huán)、減輕炎癥、促進(jìn)和誘發(fā)毛發(fā)再生長(zhǎng)，同時(shí)光子作用于皮膚時(shí)可出現(xiàn)細(xì)密小孔，聯(lián)合外用藥物治療，能促進(jìn)外用藥物的吸收，充分發(fā)揮藥物的作用。目前推薦2周左右進(jìn)行1個(gè)回合的治療，每次（2～3）個(gè)回合，治療（4～5）次。不良反應(yīng)主要包括延遲性紅斑、皮膚敏感度增強(qiáng)以及色素沉著，氣化型相比非氣化型不良反應(yīng)增多，能量越高不良反應(yīng)越多［32］。點(diǎn)陣激光聯(lián)合外用藥物治療，其療效優(yōu)于單一治療，是AGA的一種新治療方法，值得進(jìn)一步研究。

5 毛發(fā)移植

毛發(fā)移植是將個(gè)體的某一部位毛發(fā)用外科手術(shù)的途徑移植到自體另一部位或異體部位的一種游離移植方法，雄激素性脫發(fā)是其最主要的適應(yīng)癥，也可用于其他原因所致的毛發(fā)缺失或重建，如眉毛的重建與改形、睫毛的種植及加密、男性鬢角或胡須的再造等［35-36］。毛發(fā)移植手術(shù)必須滿足兩個(gè)必要條件，其一供區(qū)供給提取的毛發(fā)量充足，而且供區(qū)的毛囊被提取后對(duì)其外觀無(wú)影響，其二受區(qū)微環(huán)境的組織和血供豐富，能保障移植后毛囊的良好存活生長(zhǎng)。根據(jù)供體的不同可分為自體毛發(fā)移植和異體毛發(fā)移植，根據(jù)毛囊獲取方式的不同，又將其分為毛囊單位頭皮條切取技術(shù)和毛囊單位抽取技術(shù)，可選擇后枕部、胡須、腋窩等部位的毛囊。對(duì)于胡須資源豐富的男性AGA患者，采用FUE技術(shù)鉆取胡須毛囊種植頭發(fā)是一種既安全又有效的治療方法［37］，既不影響美觀，同時(shí)可以減少日常生活中剃須帶來(lái)的不變。通常情況下，移植的毛發(fā)在毛發(fā)移植術(shù)后（2～4）周會(huì)發(fā)生不同程度的脫落，2個(gè)月左右脫落較明顯，術(shù)后（4～6）個(gè)月左右開(kāi)始重新生長(zhǎng)，因此，大約在術(shù)后（6～9）個(gè)月時(shí)才可看到明顯效果［1］。毛發(fā)移植術(shù)后可聯(lián)合以上治療方法，如富血小板血漿局部注射、外用米諾地爾等，改善頭皮微環(huán)境，形成互補(bǔ)，為促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)取得更好的療效。

6 中醫(yī)藥治療及植物提取物應(yīng)用

在中醫(yī)學(xué)將AGA分為肝腎不足、濕熱浸潤(rùn)、血熱（虛）風(fēng)燥三大證型，部份學(xué)者提出了一些比較新穎的辨證論治方法，如：調(diào)和營(yíng)衛(wèi)”“升清降濁，調(diào)理陰陽(yáng)”“從“肝”論治等［38］。中醫(yī)藥治療AGA時(shí)，只要辨證施治合理，毛發(fā)脫落量會(huì)有一定的減少，能促進(jìn)毛發(fā)的生長(zhǎng)，同時(shí)對(duì)患者的頭皮油膩、脫屑等癥狀也有明顯的改善，生活質(zhì)量也有一定的改善［39］。

目前發(fā)現(xiàn)苦參、銀杏、蘋(píng)果、海娜花、當(dāng)歸、何首烏等植物的提取物在治療AGA方面也有很高的藥用價(jià)值［7］。目前關(guān)于植物成分也有較多的研究，因此也生產(chǎn)出各種各樣的生發(fā)液。例如域發(fā)頭皮營(yíng)養(yǎng)敷料，主要由歐洲落葉松木、人參、鋸棕櫚、日本獐芽菜及茶葉等天然植物提取物成分為主要原料及20余種氨基酸、維生素、礦物質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)素研制而成，主要作用機(jī)制為促進(jìn)生長(zhǎng)因子FGF表達(dá)和毛乳頭細(xì)胞增殖、擴(kuò)張血管、增加頭皮血液循環(huán)、改善毛囊周?chē)h(huán)境，為毛囊生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)支持，促進(jìn)毛囊進(jìn)入生長(zhǎng)期，防止脫發(fā)進(jìn)展，使用后無(wú)明顯的不良反應(yīng)［34，41-42］。家庭用法為2次/d，早晚各一次，每次（10～15）噴，院內(nèi)用法為聯(lián)合微針導(dǎo)入域發(fā)生發(fā)液，1次/1～2周，12次為一治療周期，推擠院內(nèi)治療聯(lián)合家庭治療以及上述其他治療方法療效更佳。

7 給藥途徑進(jìn)展

7.1 微針導(dǎo)入 屬于一種中胚層療法，作用機(jī)制主要是外用藥通過(guò)微針在皮膚角質(zhì)層造成的大量“微孔道”滲入，以增加藥物濃度；另外，其對(duì)頭皮造成的損傷，可以刺激頭皮分泌多種生長(zhǎng)因子，參與頭皮修復(fù)和再生的同時(shí)能改善頭皮微環(huán)境、促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，因此認(rèn)為對(duì)AGA的治療有輔助治療作用［43］。微針導(dǎo)入米諾地爾、富血小板血漿、生長(zhǎng)因子、域發(fā)頭皮營(yíng)養(yǎng)輔料等，效果優(yōu)于單用外用藥物。主要不良反應(yīng)為微針導(dǎo)入部位疼痛。

7.2 毫火針 毫火針治療事的針刺以直刺為主、斜刺為輔，直刺能更好的把握火針的進(jìn)針深度。豪火針治療AGA的作用機(jī)制與微針類似，主要為擴(kuò)張毛細(xì)血管、改善局部微環(huán)境和微循環(huán)、加速新陳代謝的作用，促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，誘導(dǎo)促進(jìn)毛囊進(jìn)入生長(zhǎng)期［44-45］，但它具有的溫?zé)嶂允俏⑨槻痪邆涞?，其溫?zé)嶂圆粌H可以激發(fā)經(jīng)氣，還能溫經(jīng)通絡(luò)以及鼓舞氣血運(yùn)行。

8 展望

AGA病程緩慢，發(fā)病機(jī)制涉及多方面，除雄激素途徑外，還有許多非雄激素介導(dǎo)的機(jī)制也參與了AGA的發(fā)生、發(fā)展，為治療提供更多的思考和方法?？诜悄切郯泛兔字Z地爾局部用藥是世界各國(guó)廣泛用于AGA治療的主要手段。本文對(duì)藥系統(tǒng)治療、局部治療、激光治療、毛發(fā)移植以及給藥途徑的新進(jìn)展進(jìn)行了綜述，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，多重聯(lián)合治療療效優(yōu)于單一治療，減少不良反應(yīng)。對(duì)于擔(dān)心系統(tǒng)性藥物治療存在較大不良反應(yīng)的患者，可以優(yōu)選外用藥物聯(lián)合激光或微針、毫火針來(lái)促進(jìn)藥物滲透，以及聯(lián)合富血小板注射、A型肉毒素注射等方式，進(jìn)行多重聯(lián)合治療。但部份治療方法目前研究尚少，需要進(jìn)一步的確定安全療效，有望成為新的一線治療方案。另外還可考慮文發(fā)、發(fā)片或假發(fā)等。