血液凈化在老年重癥急性胰腺炎患者中的應(yīng)用

韓冰，吳志雄，宋曉華

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，上海200040

隨著生活水平及診斷水平提高，近20年來急性胰腺炎（acute pancreatitis， AP）在我國的發(fā)病率越來越高。其中，約有20%的AP 患者會進展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis， SAP），病死率高達35%［1］。隨著我國步入老齡化社會，老年SAP 的發(fā)病率也呈上升趨勢。研究表明，老年AP 患者更易進展為SAP［2］。Carvalho 等［3］發(fā)現(xiàn)，≥70 歲的老年SAP 較非老年SAP 更易出現(xiàn)器官功能衰竭，病死率更高。Gardner 等［4］認(rèn)為高齡（≥70 歲）是SAP 患者死亡的獨立危險因素。我國的研究顯示，≥70 歲的老年AP 患者呼吸衰竭、腎衰竭的發(fā)生率和病死率都高于非老年患者，老年AP 患者對血液凈化和機械通氣的需求更高，提示高齡可能為AP 死亡的危險因素［5］。目前，SAP 的治療雖為綜合治療，但血液凈化對SAP 的治療作用已越來越受到臨床醫(yī)師的認(rèn)可，本文著重討論血液凈化在老年SAP 患者中的應(yīng)用及其意義。

1 血液凈化可減輕老年SAP 的過度炎癥反應(yīng)

老年SAP 患者普遍存在過度炎癥反應(yīng)，胰腺炎的加重及全身并發(fā)癥的出現(xiàn)與過度炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。SAP 患者體內(nèi)C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α， TNF-α）和白介素-6 等指標(biāo)明顯升高［6］。早在2000—2001年，Yekebas 等［7-8］就發(fā)現(xiàn)連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）可以有效降低SAP 模型豬的TNF-α 和磷脂酶A2 等水平，使血流動力學(xué)更加穩(wěn)定，同時延長了實驗動物的生存時間。臨床對照研究同樣發(fā)現(xiàn)，CRRT 能清除炎癥介質(zhì)和細胞因子，從而減少全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome， SIRS）與多器官功能衰竭的發(fā)生［9］。

2 血液凈化能優(yōu)化老年SAP 的液體

老年SAP 患者早期多出現(xiàn)低容量性休克，部分患者可表現(xiàn)為感染性休克或混合性休克（即同時存在低容量性休克和感染性休克）。雖然不同病因所致的病理生理學(xué)過程出現(xiàn)的血流動力學(xué)紊亂類型不盡相同，但液體復(fù)蘇是SAP 早期救治最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。目前主張控制性液體復(fù)蘇，即不僅要嚴(yán)格控制發(fā)病3 d 內(nèi)的輸注總量，還要嚴(yán)格控制液體輸注的速率（5 ～10 mL·kg-1·h-1），更要嚴(yán)格控制體液潴留，但具體操作方法仍不統(tǒng)一［10-12］。及時停止液體復(fù)蘇可以避免過度補液，也可以起到維護臟器功能的作用。老年患者的自身容量調(diào)節(jié)能力相對較差，容易發(fā)生水鈉潴留。臨床隨機對照試驗顯示，快速、大容量擴容可使血液稀釋，導(dǎo)致膿毒血癥發(fā)生率及住院死亡率的升高［13-14］。CRRT 能有效處理難治性容量過負(fù)荷，使臨床醫(yī)師可以較為精準(zhǔn)地調(diào)節(jié)患者液體平衡。胰腺炎相關(guān)指南及多種易出現(xiàn)容量過負(fù)荷的疾病指南均推薦使用CRRT 調(diào)控液體進出總量，減少液體過負(fù)荷所致的并發(fā)癥［15-17］。

3 血液凈化對高脂血癥引起的胰腺炎有獨特優(yōu)勢

近年來由高脂血癥引起的AP 在我國的占比逐漸升高，目前已超越酒精成為導(dǎo)致AP 的第二大病因［18-19］。血清三酰甘油（triglyceride， TG）水平顯著升高與高脂血癥胰腺炎密切相關(guān)，由TG 引起的AP又被稱為高三酰甘油血癥性急性胰腺炎（hypertriglyceridemic acute pancreatitis， HTG-AP）［16，20］。關(guān) 于高脂血癥胰腺炎血液凈化指征仍有爭論，較為認(rèn)可的指征為：入院后僅采用無創(chuàng)治療，但24 ～48 h 后血清TG 水平仍＞1 000 mg／dL （11.3 mmol／L）或TG 降幅未達50%的HTG-AP 患者，通常推薦血液凈化治療［21-24］。目前，國內(nèi)外針對高脂血癥胰腺炎患者使用的血液凈化模式主要包括血液灌流、血液濾過和血漿置換。研究表明，單獨使用上述3 種凈化模式均能有效降低患者的血清TG 水平，同時減少高脂血癥引起的AP 發(fā)生風(fēng)險［25-27］。而血液灌流聯(lián)合血液濾過能較單純血液濾過更有效降低患者的血清TG 水平，減少由高脂血癥引發(fā)的AP［28］。另有研究表明，血漿置換聯(lián)合胰島素治療在有效降低高脂血癥胰腺炎患者TG 水平的同時，還能減輕炎癥反應(yīng)、改善患者預(yù)后［29-31］。

4 血液凈化治療SAP 造成的急性腎損傷

急性腎損傷（acute kidney injury， AKI）是SAP 常見的并發(fā)癥之一，約70%的SAP 患者會出現(xiàn)AKI［32］，其中經(jīng)治療但腎功能仍恢復(fù)不良的患者死亡率高達75%［33］?，F(xiàn)有指南多采用改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes， KDIGO）的AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)［34］：48 h 內(nèi)患者的血清肌酐水平升高≥0. 3 mg／dL （≥26. 5 μmol／L）；或血清肌酐升高≥基礎(chǔ)值的1.5 倍及以上，且明確或經(jīng)推斷發(fā)生在之前7 d 之內(nèi)；或持續(xù)6 h 尿量＜0.5 mL·kg-1·h-1。2019年中國急性胰腺炎診治指南［16］將SAP 血液凈化指征歸納為以下幾點：（1）伴急性腎功能衰竭或尿量≤0.5 mL·kg-1·h-1；（2）早期伴2 個或2 個以上器官功能障礙；（3） SIRS 伴心動過速、呼吸急促，經(jīng)一般處理效果不明顯；（4）伴有胰性腦??；（5）伴有嚴(yán)重的水、電解質(zhì)紊亂；（6）出現(xiàn)腹腔間室綜合征。目前用于SAP 的CRRT 治療模式主要有連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration， CVVH）、連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過、高容量血液濾過（highvolume hemofiltration， HVHF）、血液吸附、血漿濾過聯(lián)合吸附以及腹膜透析等［35］。這些SAP 血液凈化指征和治療模式在老年SAP 患者中同樣適用，但目前尚缺乏針對這一群體的臨床研究。

5 老年SAP 患者血液凈化治療劑量的選擇

血液凈化治療劑量定義為濾出液和／或透析廢液的總和，具體來說治療劑量=置換液量+透析液量+超濾液量+其他補充液（如碳酸氫鈉和枸櫞酸液量）。常以每小時每公斤體重來表示，單位為mL·kg-1·h-1。在常用的治療模式中置換液的流量對血液凈化溶質(zhì)的清除有著決定性的作用［36］。按照治療劑量的大小，血液凈化可分為＜35 mL·kg-1·h-1的極低容量血液濾過、35 ～50 mL·kg-1·h-1的低容量血液濾過（lowvolume hemofiltration， LVHF）和＞50 mL·kg-1·h-1的高容量血液濾過（high-volume hemofiltration，HVHF）［37］。目前關(guān)于大劑量血液凈化是否能改善膿毒癥患者結(jié)局仍有爭議。Ronco 等［38］進行的隨機對照試驗納入425 例急性腎功能衰竭患者，根據(jù)治療劑量分為3 組（20、35、45 mL·kg-1·h-1），結(jié)果表明中、高劑量組的15 d 生存率高于低劑量組，而中、高劑量組之間的15 d 生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。進一步分析發(fā)現(xiàn)，中劑量組膿毒血癥性急性腎小管壞死患者的生存率低于高劑量組，提示在伴有膿毒癥的患者中使用HVHF 能帶來更多收益。有學(xué)者將重癥胰腺炎模型分成SAP 對照組、LVHF 組（20 mL·kg-1·h-1）和HVHF 組（100 mL·kg-1·h-1）3 組，結(jié)果顯示與LVHF 組相比，HVHF 組具有更好的血流動力學(xué)特征、更少的高動力狀態(tài)和更長的生存時間，這可能是由于HVHF 能更有效清除炎癥細胞因子［39］。而Uchino等［40］的研究納入了1 006 例急性腎衰竭重癥監(jiān)護患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高容量組（48 mL·kg-1·h-1）和低容量組（19 mL·kg-1·h-1）之間的生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

目前關(guān)于血液凈化的治療劑量仍存在爭議，但多數(shù)研究結(jié)果表明高劑量血液凈化在膿毒癥患者中具有明顯優(yōu)勢。在結(jié)果提示高低劑量無差異的研究中，也并未發(fā)現(xiàn)高劑量會給患者帶來明顯傷害，這可能與高劑量血液凈化可以更加有效清除炎癥介質(zhì)有關(guān)，提示在膿毒癥患者中使用高劑量血液凈化治療能帶來更多收益。但目前關(guān)于SAP 患者，尤其是老年SAP 患者血液凈化劑量的研究較少，后續(xù)還需要更多關(guān)于SAP 患者的研究來指導(dǎo)血液凈化劑量的選擇。

6 老年SAP 患者血液凈化的啟動時間

現(xiàn)有關(guān)于血液凈化啟動時間的研究主要集中于出現(xiàn)AKI 的患者。對于存在AKI 難治性并發(fā)癥（例如高鉀血癥、酸中毒、嚴(yán)重體液過負(fù)荷）的危重患者，需要立即啟動血液凈化并沒有爭議，但對于沒有緊急指征的AKI 患者何時開始血液凈化是存在爭議的。疾病的急性程度、非腎臟的器官功能障礙和醫(yī)療專業(yè)人員對RRT 獲益的看法，都可能會影響血液凈化啟動時機的臨床決策［41］。近幾年發(fā)表的幾項隨機試驗，旨在研究AKI 危重患者開始血液凈化的最佳時機。除ELAIN 研究［42］為一個規(guī)模較小的單中心試驗，其余3項研究均為多中心試驗（IDEAL-ICU、STARRT-AKI和AKIKI2）［43-45］，以患者出現(xiàn)AKI 2 期或3 期后6 ～12 h內(nèi)啟動血液凈化定義為早期，之后啟動定義為延遲血液凈化。除了ELAIN 試驗外，其余3 項研究均發(fā)現(xiàn)與延遲血液凈化啟動策略相比，早期血液凈化策略未見生存優(yōu)勢，反而增加了不良事件和長期透析依賴的風(fēng)險，導(dǎo)致更多相應(yīng)的醫(yī)療行為。但需注意的是，以上研究對于入組患者的原發(fā)病沒有嚴(yán)格限制，所以對于SAP 患者何時啟動血液凈化仍需進一步研究。

7 老年SAP 患者血液凈化的終止時間

目前尚沒有關(guān)于老年SAP 患者血液凈化終止時間的研究，但對于重癥監(jiān)護（intensive care unit， ICU）患者血液凈化終止的時間已有報道。前瞻性、多中心觀察研究顯示［46］，1 009 例接受CRRT 治療的ICU 患者中，529 例經(jīng)過初始治療后存活。將成功終止CRRT且至少7 d 內(nèi)無需任何腎臟替代治療的313 例存活者歸為“成功”組，其余216 例患者歸為“重復(fù)RRT”組。用尿量（停止CRRT 治療前24 h 內(nèi)增加100 mL）和肌酐（停止CRRT 治療前24 h 內(nèi)增加0.996 mmol／L）作為成功終止CRRT 的預(yù)測因子，結(jié)果顯示預(yù)測CRRT成功中止的受試者操作特征曲線下面積尿量為0.808、肌酐為0. 635。該研究結(jié)果表明，首次停止CRRT 治療時的尿量是CRRT 能否成功終止最重要的預(yù)測因素，尤其是在未服用利尿劑的情況下，尿量的預(yù)測意義更為顯著。2019年的前瞻性研究［47］納入了92 例需要血液凈化的ICU 患者，其中61 例成功終止CRRT。多變量分析發(fā)現(xiàn)，較高的肌酐清除率或較低的肌酐比率是短期成功終止CRRT 的最佳預(yù)測因子，肌酐比率1.41 （95%CI：1.27 ～1.59）是最佳臨界值。

目前關(guān)于終止血液凈化的時機仍沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，且針對于SAP 患者的研究較少。臨床醫(yī)師判斷是否終止CRRT 的標(biāo)準(zhǔn)［48］應(yīng)基于以下3 方面：（1）腎功能已充分改進可以滿足需求；（2）導(dǎo)致腎臟損傷的原發(fā)病有所改善；（3） CRRT 不再符合治療目標(biāo)。

8 小結(jié)

老年SAP 患者具有起病急、病情重、預(yù)后差等特點。血液凈化可以有效減輕炎癥反應(yīng)、優(yōu)化液體管理、替代腎功能、降低血脂、穩(wěn)定血流動力學(xué)，在SAP的治療中越來越受到臨床醫(yī)師的重視。但SAP 患者血液凈化的啟動時間、終止時間和劑量選擇仍存爭議，今后需要更多的前瞻性臨床研究給予足夠的循證依據(jù)。隨著濾器膜材的發(fā)展（例如生物性膜、混合基質(zhì)膜、脂酸修飾膜、納米孔硅基膜、生物人工腎等），未來期待出現(xiàn)更多新型膜材針對SAP 治療作用的相關(guān)研究。