進(jìn)展期胃癌免疫治療的研究進(jìn)展△

朱軍，黃美金，陳宏

聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院腫瘤科，昆明 650000

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年中國(guó)胃癌新發(fā)病例和死亡病例分別占全球的44%和49%，約80%的胃癌患者發(fā)病時(shí)即處于進(jìn)展期甚至晚期，胃癌是目前中國(guó)發(fā)病例數(shù)第二、病死例數(shù)第三的惡性腫瘤[1]。過去，化療及手術(shù)是進(jìn)展期胃/胃食管交界處腺癌的主要治療手段。隨著免疫治療在晚期胃癌中循證證據(jù)的不斷積累，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）等國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南已將免疫治療作為晚期胃癌三線治療的推薦治療手段[2-3]。然而三線免疫治療的有效率不高，患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）較短，臨床治療需求仍未被滿足。隨后，免疫治療聯(lián)合其他治療方法的協(xié)同作用機(jī)制不斷呈現(xiàn)，免疫治療聯(lián)合化療、免疫治療聯(lián)合靶向治療等臨床試驗(yàn)逐步開展，用于進(jìn)展期胃癌一線治療甚至圍手術(shù)期治療，免疫治療為進(jìn)展期胃癌的治療帶來新的曙光。本文對(duì)進(jìn)展期胃癌免疫治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

納武利尤單抗（Nivolumab）于2014年7月在日本獲批上市，是全球第一個(gè)獲批上市的程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑[4]。自2006年首次進(jìn)行PD-1靶向單克隆抗體納武利尤單抗的臨床試驗(yàn)以來，經(jīng)過十余年發(fā)展，免疫治療在各種類型腫瘤治療中的應(yīng)用越來越廣泛。目前已有13種PD-1/PD-L1/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）單克隆抗體獲得美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，目前在超過17種惡性腫瘤30余種適應(yīng)證中獲得批準(zhǔn)應(yīng)用。免疫治療藥物主要是阻斷CTLA4、PD-1或其配體PD-L1的單克隆抗體，即免疫檢查點(diǎn)抑制劑[5-6]。目前主要的免疫檢查點(diǎn)抑制劑如下：①PD-1抑制劑，包括帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、納武利尤單抗、特瑞普利單抗（Toripalimab）、卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）、信迪利單抗（Sintilimab）、替雷利珠單抗（Tislelizumab）等；②PD-L1抑制劑，包括度伐利尤單抗（Durvalumab）、阿維單抗（Avelumab）、阿替利珠單抗（Atezolizumab）、舒格利單抗（Sugemalimab）等；③CTLA4抑制劑，包括伊匹單抗（Ipilimumab）、替西木單抗（Tremelimumab）等；④PD-1/CTLA4雙抗，包括卡度尼利單抗（Kadonilimab）等。

2 免疫治療在進(jìn)展期胃癌新輔助治療中的應(yīng)用

全球多項(xiàng)圍手術(shù)期的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，新輔助化療不僅可提高進(jìn)展期胃/胃食管交界處腺癌的手術(shù)切除率，同時(shí)還可提高術(shù)后病理緩解率，延長(zhǎng)患者生存期。目前各國(guó)指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療方案包括傳統(tǒng)化療三藥和兩藥聯(lián)合方案，雖然取得一定療效，但對(duì)于年老、體質(zhì)差的患者，化療藥物的耐受性仍然較差。如何在保證安全的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提高新輔助治療的療效，這是目前臨床治療中面臨的主要困惑。新輔助治療主要是針對(duì)可以接受手術(shù)的患者，這類患者若在術(shù)前先行化療聯(lián)合PD-1抗體治療后再行手術(shù)，能否提高遠(yuǎn)期療效，這方面也有很多的探索和研究。

2.1 卡瑞利珠單抗

Neo-PLANET研究[7]分析了卡瑞利珠單抗聯(lián)合放化療在晚期近端胃腺癌新輔助治療中的安全性和有效性，符合條件的36例近端胃腺癌（cT3～4aN+M0期）患者依次接受了1個(gè)周期的卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX）方案、放化療（45 Gy/25 f，同步予以卡培他濱 850 mg/m2，口服，每天2次），再予1個(gè)周期XELOX方案化療，整個(gè)新輔助治療過程中同步予以5個(gè)周期的卡瑞利珠單抗治療（200 mg，靜脈注射，每3周1次）。目前公開的中期分析結(jié)果顯示，經(jīng)新輔助治療后R0切除率為91.7%，12例（33.3%）患者達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR），主要病理學(xué)緩解（major pathologic response，MPR）率為41.7%，3～4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)（treatment related adverse reaction，TRAE）包括中性粒細(xì)胞減少癥（23%）、白細(xì)胞減少癥（17%）和惡心（3%），僅1例（3%）患者發(fā)生3級(jí)TRAE。

2.2 信迪利單抗

信迪利單抗是一種PD-1抑制劑，其可用于非鱗狀、鱗狀非小細(xì)胞肺癌和不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的一線治療，同時(shí)也被正式納入國(guó)家醫(yī)保目錄[8]。目前信迪利單抗聯(lián)合XELOX方案或聯(lián)合多西他賽+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑（FLOT）方案化療的兩項(xiàng)研究已取得了初期數(shù)據(jù)，初步結(jié)果顯示pCR率約為20%，但其研究結(jié)果有待在長(zhǎng)期隨訪及隨機(jī)對(duì)照研究中加以驗(yàn)證[9]。此外，化療+PD-1抗體+放療的新輔助治療研究也在進(jìn)行中，SHARED研究評(píng)估了信迪利單抗聯(lián)合新輔助治療同步放化療治療局部晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌的療效，該研究共納入28例患者，在完成手術(shù)切除的19例患者中，8例（42.1%）患者達(dá)到pCR，14例（73.7%）患者達(dá)到MPR，R0切除率達(dá)到94.7%，整體治療效果顯著且不良反應(yīng)可耐受[10]。該研究仍在進(jìn)行中，后續(xù)生存結(jié)果值得期待。

2.3 特瑞普利單抗

特瑞普利單抗是全人源抗PD-1單克隆抗體，是在中國(guó)獲準(zhǔn)上市的首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單克隆抗體，目前特瑞普利單抗已有黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌3項(xiàng)適應(yīng)證納入國(guó)家醫(yī)保目錄[11-12]。有研究探討了圍手術(shù)期應(yīng)用特瑞普利單抗聯(lián)合FLOT方案治療局部晚期可切除胃/胃食管結(jié)合部腺癌的療效和安全性，該研究納入36例可切除胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者，其中2例患者治療后拒絕手術(shù)治療，6例患者尚未完成術(shù)前治療，28例完成手術(shù)患者的療效顯示，7例（25.0%）患者獲得pCR，12例（42.9%）患者獲得MPR，新輔助治療后接受胃切除術(shù)的28例患者中，8例（29%）患者發(fā)生Ⅱ級(jí)術(shù)后并發(fā)癥，2例（7%）患者發(fā)生ⅢA級(jí)并發(fā)癥，1例患者發(fā)生吻合口瘺，接受內(nèi)鏡治療，顯示了特瑞普利單抗具有一定的療效且安全性較好[13]。

3 免疫治療在進(jìn)展期胃癌輔助治療中的應(yīng)用

胃癌的研究在過去多年來少有突破，Ⅳ期胃癌患者單獨(dú)化療后中位總生存期（overall survival，OS）不超過1年[14]。后來，抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向藥物曲妥珠單抗問世，使HER2陽性胃癌患者的中位OS突破了1年的局限，但該部分患者僅占12%，進(jìn)展期胃癌的治療仍不容樂觀[15]。直至PD-1抗體研發(fā)成功，為晚期胃癌患者帶來了一線希望。

3.1 帕博利珠單抗

在既往治療線數(shù)不限的Ⅳ期胃/胃食管結(jié)合部癌患者中，進(jìn)行了多項(xiàng)比較帕博利珠單抗與化療抗腫瘤效果的研究。其中有Ⅱ期單臂設(shè)計(jì)的KEYNOTE-059研究[16]（納入315例患者，三線或更后線治療）以及2項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究KEYNOTE-061[17]（納入338例患者，二線治療）和KEYNOTE-062[18]（納入763例患者，一線治療）。KEYNOTE-059研究的干預(yù)措施為帕博利珠單抗單藥，KEYNOTE-061研究的干預(yù)措施為帕博利珠單抗單藥和化療（紫杉醇），KEYNOTE-062研究的干預(yù)措施為帕博利珠單抗、帕博利珠單抗聯(lián)合化療[順鉑+5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）/卡培他濱]和單純化療。KEYNOTE-059、KEYNOTE-061、KEYNOTE-062研究中分別有 4.0%（7/174）、5.3%（27/514）、7.3%（50/682）的患者為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）。3項(xiàng)研究中帕博利珠單抗單藥組和KEYNOTE-062研究中帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中MSI-H患者的中位OS均未達(dá)到（not reached，NR）。在 KEYNOTE-059研究中，帕博利珠單抗單藥組患者的中位PFS為NR（95%CI：1.1個(gè)月～NR）。在KEYNOTE-061研究中，帕博利珠單抗單藥組患者的中位PFS為17.8個(gè)月（95%CI：2.7個(gè)月～NR），化療組患者的中位PFS為3.5個(gè)月（95%CI：2.0～9.8個(gè)月）。在KEYNOTE-062研究中，帕博利珠單抗單藥組患者的中位PFS為11.2個(gè)月（95%CI：1.5個(gè)月～NR），帕博利珠單抗聯(lián)合化療組患者的中位PFS為NR（95%CI：3.6個(gè)月～NR），化療組患者的中位PFS為6.6個(gè)月（95%CI：4.4～8.3個(gè)月）。在KEYNOTE-059研究中，帕博利珠單抗單藥組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為57.1%。在KEYNOTE-061研究中，帕博利珠單抗單藥組患者的ORR為46.7%，化療組患者的ORR為16.7%。在KEYNOTE-062研究中，帕博利珠單抗單藥組患者的ORR為57.1%，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組患者的ORR為64.7%，單純化療組患者的ORR僅為36.8%。在PD-L1陽性聯(lián)合分?jǐn)?shù)（combined positive score，CPS）≥1的患者中，帕博利珠單抗單藥組患者的OS不劣于化療組，且帕博利珠單抗聯(lián)合化療組患者的OS和PFS不優(yōu)于化療組，提示對(duì)于MSI-H的胃癌患者，單用免疫治療即可，不必聯(lián)合化療，且其耐受度更高。

KEYNOTE-063研究[19]將帕博利珠單抗與紫杉醇用于PD-L1陽性（CPS≥1）胃/胃食管結(jié)合部癌患者的二線治療，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組患者的中位OS為8個(gè)月（95%CI：4～10個(gè)月），而紫杉醇組患者的中位OS為8個(gè)月（95%CI：5～11個(gè)月）（HR=0.99，95%CI：0.63～1.54）。帕博利珠單抗組患者的中位PFS為2個(gè)月（95%CI：1～3個(gè)月），而紫杉醇組患者的中位PFS為4個(gè)月（95%CI：3～6個(gè)月）（HR=1.62，95%CI：1.04～2.52）。帕博利珠單抗組患者的ORR為13%，而紫杉醇組患者的ORR為19%。接受帕博利珠單抗治療與接受紫杉醇治療患者的TRAE發(fā)生率分別為60%和96%，3～5級(jí)TRAE發(fā)生率分別為11%和64%，提示二線帕博利珠單抗在亞洲Ⅳ期PD-L1陽性胃/胃食管結(jié)合部癌患者中的療效并不明顯，但帕博利珠單抗在該患者群體中的耐受性稍好。

KEYNOTE-811研究[20]將HER2陽性胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者隨機(jī)分為兩組，分別接受帕博利珠單抗和安慰劑治療，兩組患者均接受曲妥珠單抗和研究者選擇的卡培他濱/奧沙利鉑或5-FU/順鉑。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組患者的緩解率高于安慰劑組（74.4%vs51.9%），緩解深度高于安慰劑組（65.0%vs49.0%），完全緩解率高于安慰劑組（11.3%vs3.1%），且疾病控制率（disease control rate，DCR）高于安慰劑組（96.2%vs89.3%）。帕博利珠單抗組和安慰劑組患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）相似（10.6個(gè)月vs9.5個(gè)月）。該研究表明了HER2陽性胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者接受帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療和化療后的緩解率更高。

3.2 納武利尤單抗

CheckMate 649[21]Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究了納武利尤單抗注射液聯(lián)合含氟尿嘧啶和鉑類化療藥物一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管結(jié)合部癌和食管腺癌患者的臨床療效，共納入2032例患者（其中中國(guó)人群占13.4%）。結(jié)果顯示，在24.0個(gè)月的最短隨訪期內(nèi)，對(duì)于PD-L1 CPS≥5的患者，與單純化療組相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療組患者的中位OS更長(zhǎng)[14.4個(gè)月（95%CI：13.1～16.2個(gè)月）vs11.1個(gè)月（95%CI：10.0～12.1個(gè)月）]，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%（HR=0.70，95%CI：0.61～0.81），Kaplan-Meier生存曲線持續(xù)分離，24個(gè)月時(shí)生存患者比例更高（31%vs19%）。與此同時(shí)，從隨機(jī)分組的患者中觀察到，納武利尤單抗聯(lián)合化療組患者的中位OS更長(zhǎng)[13.8個(gè)月（95%CI：12.4～14.5個(gè)月）vs11.6個(gè)月（95%CI：10.9～12.5個(gè)月）]，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 21%（HR=0.79，95%CI：0.71～0.88）。因此，納武利尤單抗聯(lián)合化療明顯改善了PD-L1 CPS≥5患者的預(yù)后。

該研究結(jié)果還顯示，在PD-L1 CPS≥5的患者中，納武利尤單抗+伊匹單抗組與化療組患者的中位OS分別為11.2個(gè)月（95%CI：9.2～13.4個(gè)月）和11.6個(gè)月（95%CI：10.1～12.7個(gè)月），12個(gè)月總生存率分別為47%（95%CI：40%～53%）和48%（95%CI：41%～54%）。在PD-L1 CPS≥5的患者中，納武利尤單抗+伊匹單抗組與化療組患者的24個(gè)月總生存率分別為25%和17%，在所有隨機(jī)分組的患者中分別為23%和19%，提示此類患者中納武利尤單抗+伊匹單抗與化療的療效無顯著差異。然而，在PD-L1 CPS≥5的患者中，納武利尤單抗+伊匹單抗組和化療組患者的中位DOR分別為13.2個(gè)月和6.9個(gè)月，在所有隨機(jī)分組的患者中，兩組患者的中位DOR分別為13.8個(gè)月和6.8個(gè)月，說明患者對(duì)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗的反應(yīng)較化療更持久。

3.3 卡瑞利珠單抗

由北大腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭的國(guó)內(nèi)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡培他濱+奧沙利鉑（CAPOX）序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼方案一線治療48例HER2陰性晚期胃/胃食管交界處腺癌的ORR為58.3%，DCR高達(dá)93.8%，中位OS達(dá)14.9個(gè)月，中位PFS達(dá)6.8個(gè)月（95%CI：5.6～9.5個(gè)月）。安全性方面，最常見的3級(jí)及以上TRAE為血小板減少（20.8%）、中性粒細(xì)胞減少（18.8%）和高血壓（14.6%），但反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥較為少見，提示其具有較好的療效和安全性[22]。

3.4 信迪利單抗

ORIENT-16[23]是一項(xiàng)全國(guó)多中心的雙盲、隨機(jī)對(duì)照的針對(duì)免疫治療聯(lián)合化療一線治療Ⅳ期胃癌的Ⅲ期臨床研究，該研究將650例初治Ⅳ期胃癌患者隨機(jī)分為兩組，分別接受信迪利單抗+XELOX（n=327）或安慰劑+XELOX（n=323）治療，結(jié)果顯示，信迪利單抗聯(lián)合化療較單純化療顯著延長(zhǎng)了OS：在全部患者中，中位OS延長(zhǎng)了2.9個(gè)月（15.2個(gè)月vs12.3個(gè)月）；在PD-L1 CPS≥5的患者中，中位OS延長(zhǎng)更多，延長(zhǎng)5.5個(gè)月（18.4個(gè)月vs12.9個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低23%和34%。腫瘤緩解方面，單純化療患者的ORR為48.4%，低于信迪利單抗聯(lián)合化療患者的58.2%。信迪利單抗聯(lián)合化療使PD-L1 CPS≥5以及全部患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別降低37%和36%，其顯示了免疫治療聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的良好療效。此外，在進(jìn)展期胃癌的轉(zhuǎn)化治療中，CO-STAR[24]主要研究了信迪利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和替吉奧以及抗血管生成藥物酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）阿帕替尼用于胃癌的轉(zhuǎn)化治療，針對(duì)56例初始不可切除的Ⅳ期轉(zhuǎn)移性胃癌患者，研究顯示，信迪利單抗聯(lián)合化療和阿帕替尼術(shù)前轉(zhuǎn)化展示出較高的ORR和轉(zhuǎn)化率，ORR為61.7%，其R0手術(shù)轉(zhuǎn)化率高達(dá)59.6%，顯示較好的轉(zhuǎn)化效果，且超一半的患者獲得了R0切除機(jī)會(huì)。

3.5 特瑞普利單抗

NCT02915432研究[25]主要探討了特瑞普利單抗在晚期胃癌患者中的應(yīng)用效果，該研究分為兩個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列1納入58例化療耐藥患者，應(yīng)用特瑞普利單抗單藥治療，隊(duì)列2納入18例患者，接受特瑞普利單抗聯(lián)合化療（奧沙利鉑或卡培他濱）。結(jié)果顯示，化療耐藥患者應(yīng)用特瑞普利單抗單藥治療后ORR為12.1%，DCR為39.7%，中位PFS為1.9個(gè)月，中位OS為4.8個(gè)月。應(yīng)用特瑞普利單抗聯(lián)合化療方案患者的ORR為66.7%，DCR為88.9%，中位PFS為5.8個(gè)月，中位OS為NR。其中腫瘤突變負(fù)荷高（tumor mutation burden-high，TMB-H）患者的中位OS長(zhǎng)于腫瘤突變負(fù)荷低（tumor mutation burden-low，TMB-L）的患者（14.6個(gè)月vs4.0個(gè)月，HR=0.48，P=0.038）。安全性方面，在隊(duì)列1中，77.6%的患者至少經(jīng)歷過1次TRAE，22.4%的患者經(jīng)歷了3級(jí)或以上的TRAE。在隊(duì)列2中，94.4%的患者至少經(jīng)歷過1次TRAE，38.9%的患者經(jīng)歷了3級(jí)或以上的TRAE，提示聯(lián)合治療的不良反應(yīng)高于單藥治療，特瑞普利單抗的應(yīng)用取得了較好的療效。

3.6 替雷利珠單抗

在包含晚期多瘤種的Ⅰ/Ⅱ期RATIONALE 102研究[26]中，替雷利珠單抗在24例胃癌患者的后線治療中ORR達(dá)17%，顯示了良好的抗腫瘤活性。Ⅱ期RATIONALE 209研究中納入了MSI-H/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（different mismatch repair，dMMR）的經(jīng)治晚期胃癌患者，替雷利珠單抗治療后患者的ORR達(dá)50%。目前RATIONALE 305研究正在進(jìn)行中，中期研究結(jié)果顯示已獲得初步療效，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，研究結(jié)果也令人期待。

3.7 舒格利單抗

CS1001-101研究[27]分析舒格利單抗（CS1001）聯(lián)合XELOX與安慰劑聯(lián)合XELOX在不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者一線治療中的有效性和安全性，22例晚期腫瘤患者經(jīng)PD-L1抗體CS1001與XELOX聯(lián)合治療后ORR為62%，其Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。

3.8 卡度尼利單抗

一項(xiàng)臨床研究評(píng)估了PD-1/CTLA4雙特異性抗體卡度尼利單抗聯(lián)合改良的奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（mXELOX）/XELOX化療方案一線治療胃/胃食管交界部癌患者的安全性和有效性。截至2021年8月，入組的96例患者中位隨訪時(shí)間為10.0個(gè)月（0.4～26.8個(gè)月）。88例（92%）患者經(jīng)過至少一次基線后腫瘤評(píng)估，ORR達(dá)到65.9%，其中2例（2.3%）患者達(dá)到完全緩解，56例（63.6%）患者達(dá)到部分緩解，DCR為92.0%（81/88），中位DOR為6.93個(gè)月（95%CI：4.60～11.20個(gè)月），中位PFS為7.10個(gè)月（95%CI：5.55～10.48個(gè)月），中位OS為17.41個(gè)月（95%CI：12.35個(gè)月～未評(píng)估）。值得關(guān)注的是，PD-L1 CPS≥1和PD-L1 CPS＜1患者的中位OS分別為17.41個(gè)月和14.65個(gè)月。治療后患者的總TRAE發(fā)生率為97.9%，最常見的是血小板計(jì)數(shù)減少（60.4%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（58.3%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（56.3%）、貧血（47.9%）、惡心（30.2%）、嘔吐（30.2%）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加（30.2%），3級(jí)及以上TRAE發(fā)生率為62.5%[28]。這是目前已知首個(gè)PD-1/CTLA4雙特異性抗體聯(lián)合化療一線治療胃癌的臨床試驗(yàn)，對(duì)胃癌的免疫治療具有里程碑意義。該研究結(jié)果可為正在進(jìn)行中的卡度尼利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期胃/胃食管交界部腺癌的Ⅲ期臨床研究提供有力的循證支撐，如果達(dá)到研究終點(diǎn)，卡度尼利單抗將有望成為全球首個(gè)開啟胃癌免疫治療新時(shí)代的PD-1/CTLA4雙特異性抗體。

4 小結(jié)與展望

近幾年來，胃癌免疫治療的研究異彩紛呈，伴隨著眾多研究結(jié)果的公布，成熟可靠的研究數(shù)據(jù)、即將在國(guó)內(nèi)獲批的藥物及適應(yīng)證，都有可能對(duì)未來中國(guó)胃癌免疫治療的臨床實(shí)踐產(chǎn)生巨大影響。PD-L1作為一種評(píng)估療效、篩選獲益人群的指標(biāo)非常重要，但如何進(jìn)一步規(guī)范檢測(cè)方法，提高PD-L1檢測(cè)的準(zhǔn)確性尚需進(jìn)一步探索。隨著腫瘤檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，未來胃癌診療將向個(gè)體化、精準(zhǔn)化方面發(fā)展，即依托生物標(biāo)志物進(jìn)一步優(yōu)選治療的獲益人群，盡快實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。此外，中國(guó)不同地區(qū)、不同等級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間存在著疾病診療水平的巨大差異，如何依托數(shù)字化診療技術(shù)彌合這種差異，整體層面上提升中國(guó)胃癌診療水平亟待進(jìn)一步解決。總之，進(jìn)展期胃癌的免疫治療還有很長(zhǎng)的路要走，期待更多患者能夠從免疫治療中獲益。