間充質(zhì)干細胞在支氣管哮喘治療中的應(yīng)用：挑戰(zhàn)與策略

屈玉蘭，戈霞暉，白 沖*

1.海軍軍醫(yī)大學(xué)（第二軍醫(yī)大學(xué)）第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200433

2.上海中醫(yī)藥大學(xué)上海市第七人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200137

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種與環(huán)境和基因相關(guān)的異質(zhì)性疾病，以嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞等多種細胞參與及炎癥因子分泌異常為特點［1］。哮喘影響全球約1%～18%的人群，而我國更有多達4 570多萬例哮喘患者［2］。目前哮喘的治療主要以吸入糖皮質(zhì)激素和擴張支氣管等對癥處理為主，但仍有至少15.5%的哮喘患者發(fā)作時需急診就診，7.2%的患者需要住院進一步治療［2］。吸入糖皮質(zhì)激素能有效控制大多數(shù)嗜酸性粒細胞型哮喘患者的癥狀，但中性粒細胞型類固醇抵抗性哮喘仍然是目前哮喘治療的重大挑戰(zhàn)。探索新的有效治療方法來“根治”哮喘，更好地管理糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不良或無反應(yīng)哮喘患者是當務(wù)之急。近年來，以間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）為基礎(chǔ)的治療已經(jīng)被提出，并且在哮喘治療領(lǐng)域被廣泛研究。本文對MSC治療哮喘的可能機制及臨床應(yīng)用的研究進展進行回顧分析，以更好地了解MSC治療哮喘的潛力及臨床應(yīng)用的可行性，為哮喘治療方案的選擇提供參考。

1 MSC 在治療哮喘等肺部疾病中具有優(yōu)勢

MSC又被稱為多功能間質(zhì)細胞，可來源于脂肪、骨髓、臍帶血、羊水、牙髓等多種組織，早在1990年就被研究人員認識并逐漸被熟知［3］。盡管不同組織來源的MSC在表型和功能特性上有所不同，但根據(jù)國際細胞治療學(xué)會（International Society of Cell Therapy，ISCT）定義的最低標準，MSC表達CD29、CD90、CD73、CD105、CD71、CD271，而不表達CD14、CD34、CD45和人類白細胞抗原DR（human leukocyte antigen DR，HLA-DR），具有黏附性，并具有分化成脂肪細胞、成骨細胞等中胚層細胞系的能力［4］。

哮喘是一種異質(zhì)性疾病，其發(fā)病機制并不明確，傳統(tǒng)的治療藥物主要致力于改善胸悶、氣急、咳嗽等癥狀，并不能從根本上控制哮喘。相比于傳統(tǒng)治療藥物，MSC不僅能在趨化因子或炎癥因子等作用下“歸巢”富集至病損部位定向分化并促進組織修復(fù)或再生，而且具有強大的免疫調(diào)節(jié)功能，有望從根本上控制哮喘發(fā)生。肺由于組織結(jié)構(gòu)及生理作用的特殊性，還能通過“首過效應(yīng)”使大多數(shù)經(jīng)靜脈注射的干細胞首先被“困”在肺部發(fā)揮作用。研究顯示，靜脈輸注MSC后24 h，在肺部駐留的MSC超過其總量的50%［5］，肺也是各組織臟器中駐留MSC最多的臟器［6］；48 h后，在肺部可檢測到的MSC依然可達到其總量的1/3［5］。

氣管內(nèi)局部給藥是治療肺部疾病的重要方式之一，其可在增強藥物局部作用的同時減輕全身不良反應(yīng)。同濟大學(xué)左為團隊通過氣管鏡下刷檢的方式獲得支氣管擴張患者肺上皮性別決定區(qū)Y框蛋白9（sex-determining region Y box 9，SOX9）陽性基底細胞后在體外擴增，再通過支氣管鏡將這些細胞局部回輸給患者并觀察其修復(fù)作用，結(jié)果顯示細胞移植后3～12個月患者的肺組織結(jié)構(gòu)修復(fù)，肺功能明顯增強［7］。有研究表明霧化吸入骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cell，BM-MSC）也能明顯緩解肺部疾病，且吸入BM-MSC相比于靜脈注射能減少血管瓣膜剪切力對細胞的損傷，消除肺泡內(nèi)到達靶細胞的屏障，防止肺血管血栓形成，為患者提供了非侵入性和重復(fù)給藥的優(yōu)勢［8］。

2 MSC 在哮喘治療中的可能機制

2.1 哮喘的表型哮喘性氣道炎癥被認為是肺駐留細胞、免疫細胞、生長因子、酶、細胞因子、趨化因子、代謝物和miRNA 之間相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)哮喘潛在的病理生理機制，哮喘表型可分為過敏性哮喘（主要為高嗜酸性粒細胞型）和非過敏性哮喘（中性粒細胞為主型或代謝性）。過敏性哮喘以輔助性T 細胞（T helper cell，Th）2 相關(guān)的細胞因子如IL-4、IL-5、IL-13 為特征，而非過敏性哮喘機制則更為復(fù)雜，目前尚未發(fā)現(xiàn)明確的生物標志物。

過敏性哮喘又稱為高Th2型哮喘。上皮細胞接觸塵螨等過敏原后，細胞間緊密連接被破壞，同時分泌IL-33、IL-25、胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）等細胞因子，樹突狀細胞在這些細胞因子作用下向肺組織募集，誘導(dǎo)Th0向Th2分化，后者分泌IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子；IL-4誘導(dǎo)B細胞分泌IgE，IgE與肥大細胞表面的IgE高親和力受體——免疫球蛋白E Fc段受體Ⅰ（Fc ε receptor Ⅰ，F(xiàn)cεRⅠ）交聯(lián)，誘導(dǎo)肥大細胞脫顆粒，分泌組胺、白三烯、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等炎性介質(zhì)促進哮喘發(fā)生［1］。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)天然淋巴樣細胞2（innate lymphoid cell 2，ILC2）也可作為Th2型細胞因子的主要來源，促進哮喘發(fā)生［9］。

非過敏性哮喘常表現(xiàn)為低Th2或非Th2型，哮喘患者外周血及痰中往往缺失Th2型細胞因子和嗜酸性粒細胞，這類患者發(fā)病年齡較大，常與使用高劑量皮質(zhì)類固醇藥物或肥胖有關(guān)，往往對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較差［10］。低Th2型哮喘的發(fā)生常與IL-1β通路或中性粒細胞浸潤相關(guān)［11］。

研究發(fā)現(xiàn)，中重度非Th2型哮喘患者肺泡灌洗液中IL-17A、IL-17F、IL-22水平增高并與疾病嚴重程度相關(guān)，但部分高Th17特征的哮喘患者也存在組織中嗜酸性粒細胞增高的情況，提示Th17中性粒細胞與高Th2型哮喘之間的關(guān)系錯綜復(fù)雜［12］。因此，針對不同的哮喘類型，有效修復(fù)上皮細胞緊密連接，抑制Th2/Th17反應(yīng)，可能有助于緩解哮喘反應(yīng)。MSC由于不表達MHCⅡ類分子且低表達MHCⅠ類分子，不僅可成功逃避免疫監(jiān)視，還可通過細胞間接觸及旁分泌細胞因子或外泌體等多種機制抑制Th2/Th17反應(yīng)，最終改善哮喘炎癥反應(yīng)及氣道重塑［13］。

2.2 MSC對過敏性哮喘的治療作用 過敏性哮喘包括急性哮喘和慢性哮喘，急性哮喘主要表現(xiàn)為氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性，慢性哮喘常伴有氣道重塑。單純卵清蛋白和屋塵螨誘導(dǎo)的哮喘多表現(xiàn)為Th2 型反應(yīng)。MSC 可通過細胞間直接作用或旁分泌小分子蛋白、細胞因子、細胞外囊泡等信使媒介改善過敏性哮喘，如MSC 可分泌PGE2、巨噬細胞集落刺激因子、IL-6、IL-10 等抑制樹突狀細胞活化或成熟［14］，分泌腫瘤壞死因子α 刺激基因6（tumor necrosis factor α stimulated gene 6，TSG-6）、TGF-β、吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）等促進巨噬細胞向M2 型轉(zhuǎn)化［15］，還可抑制B 細胞活化改善哮喘。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)氣管內(nèi)給予BM-MSC 可通過分泌IL-10 改善哮喘小鼠的氣道炎癥及肺功能［16］，且BM-MSC 可抑制慢性哮喘小鼠的氣道重構(gòu)［17］。常琴等［18］發(fā)現(xiàn)MSC 可通過分泌TGF-β1 抑制上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而減輕哮喘小鼠的氣道重塑。

2.3 MSC對非過敏性哮喘的治療作用 除了有效改善過敏性哮喘外，MSC 還能明顯緩解非過敏性哮喘的氣道炎癥反應(yīng)。有研究顯示MSC 可通過分泌細胞外超氧化物歧化酶抑制中性粒細胞活化［19］，這可能有助于改善哮喘。在卵清蛋白和聚肌苷酸-聚胞苷酸誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型中，人臍帶血來源的MSC 能降低支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞和巨噬細胞數(shù)量［20］。MSC 還可通過分泌攜帶mRNA、脂肪酸、小分子蛋白或細胞因子的細胞外囊泡抑制曲霉菌絲提取物誘導(dǎo)的中性粒細胞性哮喘，改善Th2/Th17 反應(yīng)及氣道高反應(yīng)性［21］。氣管內(nèi)給予人臍帶血來源MSC 的外泌體可通過分泌腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子1（tumor necrosis factor receptor-associated factor 1，TRAF1）促進巨噬細胞向M2 型極化，從而逆轉(zhuǎn)嚴重糖皮質(zhì)激素抵抗型哮喘小鼠的氣道高反應(yīng)、組織病理學(xué)改變和氣道炎癥［22］。這些細胞外囊泡的作用與MSC 本身的作用相當。

2.4 炎癥微環(huán)境或基因修飾后的MSC對哮喘的治療作用 必要的炎癥微環(huán)境有助于MSC 獲得“許可”，使MSC 獲得相應(yīng)的特性以響應(yīng)特定的微環(huán)境成分和條件。一些研究表明缺氧、Toll 樣受體激動劑及包括細胞因子在內(nèi)的炎性介質(zhì)是增強MSC的免疫調(diào)節(jié)功能和再生能力的關(guān)鍵刺激因素［23-24］。在哮喘模型中，全身及氣管內(nèi)給予BM-MSC 后，肺組織微環(huán)境中的γ 干擾素能夠促進BM-MSC 分泌大量的IDO或PGE2，從而抑制Th2和Th17反應(yīng)［25］。本課題組前期發(fā)現(xiàn)缺乏免疫球蛋白G Fc 段受體ⅡB（Fc γ receptor ⅡB，F(xiàn)cγR ⅡB）的BM-MSC對樹突狀細胞成熟和活化的抑制作用明顯減弱［26］。同時，有研究證實，在MSC 中過表達線粒體Rho GTP酶1（mitochondrial Rho GTPase 1，Miro1）可促使線粒體向上皮細胞轉(zhuǎn)移，促進上皮細胞修復(fù)，從而改善氣道高反應(yīng)和結(jié)構(gòu)重塑［27］。

3 不同來源MSC 的差異化治療潛能

不同來源的MSC具有不同的分化能力、增殖效能、免疫調(diào)節(jié)功能和再生特性。有研究顯示，相比于BM-MSC和脂肪間充質(zhì)干細胞（adiposederived mesenchymal stem cell，AD-MSC），胚胎干細胞（embryonic stem cell，ESC）和華通膠（Wharton’s jelly）來源的MSC具有更高的增殖潛能［28］。有部分報道還顯示AD-MSC具有與BM-MSC相似甚至更強的免疫調(diào)節(jié)功能［29］。也有研究表明，在哮喘模型中，雖然氣管內(nèi)給予BM-MSC、AD-MSC和肺組織定居性間充質(zhì)干細胞（lung-resident mesenchymal stem cell，LR-MSC）均可不同程度地減少氣道炎癥反應(yīng)、改善肺功能，但BM-MSC在改變肺動力學(xué)及氣道重塑方面效果更好，且各種類型MSC的作用效果均受到體內(nèi)微環(huán)境的影響［30］。迄今為止，因尚缺乏相同實驗條件下不同來源MSC的功能特性的全面比較，哪種來源的MSC功能最強仍是備受爭議的科學(xué)問題。但就目前而言，綜合醫(yī)學(xué)倫理及來源是否廣泛等因素，BM-MSC和AD-MSC是研究最為廣泛且最有應(yīng)用前景的MSC。

近年來，LR-MSC逐漸進入研究視野，并已通過單細胞轉(zhuǎn)錄組測序被證實［31］。LR-MSC與BM-MSC具有一定的表型相似性，但其功能更加多樣，并可由局部微環(huán)境刺激物誘導(dǎo)呈現(xiàn)動態(tài)分化。在生理狀態(tài)下，LR-MSC可分泌多種生長因子，參與維持肺穩(wěn)態(tài)。而在病理狀態(tài)下，LR-MSC可分泌調(diào)節(jié)因子抑制Th17反應(yīng)或增強調(diào)節(jié)性T細胞活性［32］。LR-MSC還可通過Wnt/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）通路向肌成纖維細胞分化，參與肺重構(gòu)［33］。但LR-MSC是否在哮喘氣道重塑中起作用至今仍不清楚。

此外，利用生物學(xué)編輯技術(shù)可將體細胞基因重組，使其轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多功能干細胞（induced pluripotent stem cell，iPSC），并建立iPSC來源的MSC。iPSC-MSC可通過連接蛋白43與肺上皮細胞形成納米管隧道來介導(dǎo)線粒體轉(zhuǎn)移，從而減輕上皮細胞線粒體功能障礙，抑制Th2型細胞因子，改善哮喘小鼠炎癥反應(yīng)［34］。iPSC-MSC還能減少上皮細胞分泌的“報警”因子IL-33和TSLP，抑制高Th2和非Th2型的氣道炎癥［35］。遺憾的是，盡管iPSC-MSC具有較高的治療潛能且不存在傳統(tǒng)MSC的組織來源不足、增殖有限及標準化困難等問題，但由于基因編輯過程可能導(dǎo)致癌基因激活等風(fēng)險，目前僅有2項以iPSC-MSC為基礎(chǔ)的治療研究在美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫（http://clinicaltrials.gov）登記，這2項研究分別針對移植物抗宿主病和新型冠狀病毒肺炎病程中的急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。iPSC-MSC在哮喘炎癥調(diào)節(jié)中的應(yīng)用尚未見報道，仍需進一步確定其療效的長期穩(wěn)定性和安全性。

4 MSC 的臨床研究現(xiàn)狀

隨著對干細胞生物學(xué)認識的逐漸深入及體細胞多能性誘導(dǎo)技術(shù)的發(fā)展，以干細胞為基礎(chǔ)的治療成為難治性哮喘的新途徑和新希望。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前已經(jīng)完成的MSC治療臨床試驗超過300項，由于ESC存在的醫(yī)學(xué)倫理限制及iPSC存在的長期穩(wěn)定性和安全隱患問題，已知的臨床試驗中主要以BM-MSC（35%）、AD-MSC（23%）和臍帶血來源的MSC（23%）為主?？偟膩碚f，BM-MSC在一些疾病的治療中顯示出了可耐受的安全性和有希望的治療效益，并且在部分國家得到監(jiān)管批準［36］。遺憾的是，目前為止，只有2種干細胞療法獲得了美國FDA和歐洲藥品管理局的批準，包括造血干細胞移植和用于恢復(fù)視力的角膜干細胞移植。其他所有以干細胞為基礎(chǔ)的治療方法均處于臨床試驗或科學(xué)研究探索中。

已有動物實驗證實從哮喘模型中獲得的骨髓單核細胞（bone marrow-derived mononuclear cell，BMMC）治療哮喘的效果與從健康供體獲得的MSC相同，在此基礎(chǔ)上，Aguiar等［37］通過臨床試驗評估BMMC（靜脈注射，1×107個）對嚴重糖皮質(zhì)激素抵抗性哮喘患者的治療效果。該研究的部分結(jié)果顯示3例接受治療的患者均沒有發(fā)生任何BMMC移植相關(guān)的不良反應(yīng)事件，肺功能保持穩(wěn)定、住院次數(shù)減少，并且在細胞治療12個月以后，3例患者中至少2例患者的呼吸癥狀和生活質(zhì)量明顯改善，使用的常規(guī)藥物（吸入糖皮質(zhì)激素和IgE抑制劑）劑量減少了50%。需要指出的是該項研究結(jié)果僅為單次注射細胞后1年的評估結(jié)果，并且該研究中只涉及3例患者，未設(shè)置隨機對照，其長期安全性及大樣本有效性均需進一步確認。一項由Glassberg發(fā)起的非隨機對照研究（NCT03137199）則旨在比較靜脈注射不同劑量BM-MSC（2×107和10×107個）治療輕度哮喘的安全性、耐受性和療效，該研究已于2020年5月終止，其最后的終點評價結(jié)果仍有待公布。另一項由美國轉(zhuǎn)化生物醫(yī)學(xué)中心發(fā)起的旨在評估鼻內(nèi)注射來源于人臍帶組織間充質(zhì)干細胞的異基因間充質(zhì)營養(yǎng)因子對哮喘患者肺功能和生活質(zhì)量的安全性及有效性評價的臨床試驗（NCT02192736）在招募患者前被提前終止。因此，MSC治療哮喘在真實世界的有效性及安全性仍需進一步評價和明確。

5 MSC 臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)及策略

盡管在美國國立衛(wèi)生研究院注冊的關(guān)于探索MSC治療疾病的臨床試驗超過1 000個，一些公司甚至已經(jīng)或正在將以MSC為基礎(chǔ)的療法商業(yè)化，但事實上大多數(shù)臨床期MSC的治療結(jié)果并未如期達到主要療效終點。同樣地，雖然MSC治療哮喘的有效性已通過臨床前研究得到證實，但其治療哮喘的臨床試驗仍存在局限性：不同來源的MSC的質(zhì)量控制、免疫相容性、穩(wěn)定性、異質(zhì)性、分化和遷移能力均有所不同，且MSC的給藥劑量、給藥途徑及在病程中如何規(guī)范給藥時間和頻率都會影響最終的治療效果。

雖然MSC的低免疫原性有利于免疫逃逸并發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，但MSC并非具有完全的“免疫特權(quán)”。大多數(shù)MSC由供體獲得的少量細胞擴增而來，不可避免地會增加由于不適當工藝或培養(yǎng)條件而引入的相關(guān)免疫原性，輸注同種異體MSC后同樣可能引起全身炎癥反應(yīng)并產(chǎn)生相應(yīng)的抗體［38］，甚至可激活補體途徑，誘導(dǎo)血栓形成。因此，雖然來源于體外實驗的MSC的初級免疫原性可能很小，但在體內(nèi)誘導(dǎo)的二次免疫原性可能導(dǎo)致臨床有效性下降。此外，為給臨床試驗提供充足的MSC，往往需要大規(guī)模擴增MSC，而MSC的長期體外培養(yǎng)會導(dǎo)致其干性下降，增殖分化能力下降，甚至壽命縮短。盡管有部分研究顯示抑制衰老相關(guān)蛋白p53、p21等可促進MSC的功能恢復(fù)［39］，但是仍然難以控制MSC在復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境中的衰減速率。另一個值得關(guān)注的問題是，有研究顯示MSC移植后，小鼠形成肉瘤的風(fēng)險可能增加［40］。雖然截至目前尚未見人類移植MSC后發(fā)生腫瘤的報道，但仍需進行謹慎的長期隨訪研究確定其安全性。

目前大多數(shù)MSC臨床試驗的失敗可能源于難以預(yù)測MSC在人體中的免疫調(diào)節(jié)和再生能力，而這種不可預(yù)測性可能源于對MSC本身的定義。ISCT對于MSC的定義主要基于其形態(tài)、表面標志物及向中胚層細胞分化的“干性”，對其免疫調(diào)節(jié)和再生效應(yīng)并未明確限定。盡管2019年ISCT就MSC組織來源和相關(guān)功能分析對MSC的標準進行了重新定義［4］，但仍不能保證MSC在體內(nèi)的自然狀態(tài)。因此，除了對MSC進行嚴格標準化流程的表面標志物鑒定、純度和分化能力等評估外，增加MSC的體外效能標準（如抑制T細胞增殖或表達IL-10水平等）可能有助于提升MSC治療哮喘的臨床效果［41］。

此外，生成足夠數(shù)量的均質(zhì)化的MSC在大規(guī)模臨床試驗中至關(guān)重要。目前大量制備MSC的方法主要是在體外擴增細胞后低溫保存，在需要時進行床邊解凍并輸送給患者［42］。不同的干細胞來源、解凍方法及移植處理之間的差異往往對移植后的治療效果產(chǎn)生重大影響，超低溫保存引起的細胞損傷不僅可能改變MSC輸注后的生物分布、定植和清除動力學(xué)，也會抑制MSC的免疫調(diào)節(jié)能力［43］。例如，一項對MSC治療ARDS的臨床試驗結(jié)果顯示，盡管在Ⅰ期臨床研究中獲得了良好的治療和安全性分析結(jié)果［44］，但在Ⅱ期臨床研究中卻未觀察到顯著的臨床改善效果。進一步對該試驗進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，新鮮解凍和洗滌后的MSC存活率為36%～85%，而與安慰劑相比，只有存活率最高的MSC（70%～85%）可以改善患者的氧合指數(shù)［45］。此前有研究者發(fā)現(xiàn)延長MSC移植前的復(fù)蘇時間可有效地逆轉(zhuǎn)超低溫凍融引起的細胞損傷，提高MSC的治療作用［46］。此外，還可以借助生物工程技術(shù)增加MSC的穩(wěn)定性。其中單細胞測序技術(shù)的不斷進展使得明確單個MSC的基因組信息成為可能，而這一過程無疑可量化并提高MSC的均質(zhì)性。有研究顯示，在軟聚乙二醇水凝膠基質(zhì)上擴增MSC能夠逆轉(zhuǎn)連續(xù)傳代后MSC表面標志物或細胞因子表達的減少［47］。MSC的三維培養(yǎng)也有助于MSC在擴增過程中保持早期表型［48］。利用成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列及其相關(guān)蛋白9［clustered regularly interspaced short palindromic repeat（CRISPR）/CRISPR-associated protein 9，CRISPR/Cas9］等基因技術(shù)不僅可增加MSC的調(diào)節(jié)效能［49］，還有望將MSC編輯成不受冷凍保存、傳代、供體來源等影響的細胞系，從而有效解決傳代和擴增引起的細胞表型變化，最終促進MSC在疾病治療中的穩(wěn)定性和可持續(xù)性。

近年來，隨著細胞外囊泡的發(fā)現(xiàn)，MSC的“去細胞化”治療越來越受到關(guān)注［50］。細胞外囊泡具有脂質(zhì)體樣結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)比其他外來顆粒更穩(wěn)定［51］，而且可以較為容易地進行修飾，以改善其表面性質(zhì)、增強治療潛力或?qū)⑵渥鳛樗幬飩鬟f系統(tǒng)［52］。因此，應(yīng)用MSC來源的細胞外囊泡治療哮喘也是值得期待的方向之一。

6 結(jié) 語

在過去的幾十年中，基于MSC療法的探索取得了巨大進步。雖然目前基于MSC的治療并不是有效的哮喘一線治療方案，但隨著MSC效應(yīng)機制的逐漸清晰和新技術(shù)的不斷更新，以及臨床試驗前細胞標準化和監(jiān)管評估的不斷完善，MSC療法的有效性和安全性將進一步提高，有望為難治性哮喘在內(nèi)的多種疾病的治療提供一種新的選擇。