迷走神經(jīng)刺激在藥物難治性癲癇治療中的應(yīng)用研究

熊 斌，李紅穩(wěn)，虎志濤，李榮珍

（大理白族自治州人民醫(yī)院神經(jīng)外科，云南 大理 671000）

癲癇是一種慢性反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由于腦神經(jīng)元過度放電所引起的陣發(fā)性、短暫性的大腦功能障礙，臨床主要表現(xiàn)為意識(shí)、運(yùn)動(dòng)、精神及感覺障礙或植物神經(jīng)功能紊亂。對(duì)于大多數(shù)癲癇患者而言，口服抗癲癇藥物為首選的治療方式，但經(jīng)過口服抗癲癇藥物正規(guī)治療后仍不能有效控制癲癇的發(fā)作則被稱為藥物難治性癲癇。當(dāng)抗癲癇藥物無效且患者不耐受，不能進(jìn)行根治性手術(shù)時(shí)，迷走神經(jīng)刺激（VNS）可作為這類患者的一種替代治療方法。VNS屬于神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的一種，通過微量電流的慢性刺激，經(jīng)過脈沖傳遞運(yùn)輸，控制癲癇患者的異常放電，進(jìn)而降低癲癇的發(fā)作頻率，抑制其進(jìn)一步發(fā)展[1]。與外科手術(shù)相比，VNS治療手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)前定位要求低、無需明確致癇灶部位和數(shù)目，刺激參數(shù)可調(diào)試，多用于癲癇性腦病、無法定位致癇灶或不適合行手術(shù)切除顱內(nèi)病灶的藥物難治性癲癇患者[2-3]。因此，現(xiàn)針對(duì)VNS治療藥物難治性癲癇的歷史、裝置、作用機(jī)制、療效、預(yù)測指標(biāo)及安全性進(jìn)行綜述，以為臨床治療提供參考。

1 VNS治療藥物難治性癲癇的歷史

迷走神經(jīng)是一種混合性的腦神經(jīng)，在人體內(nèi)分布最為廣泛且最長，通過對(duì)迷走神經(jīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)拇碳ぃ梢钥刂瓢d癇患者腦神經(jīng)元異常放電，發(fā)揮減少癲癇發(fā)作的作用。1988年，PENRY和DEAN對(duì)難治性癲癇患者首次采用VNS治療，取得了滿意的臨床效果，1990年進(jìn)行初步療效總結(jié)，其結(jié)果發(fā)表于《Epilepsia》[4]；1990年美國Cybronics公司研制了迷走神經(jīng)電刺激器，命名為神經(jīng)控制修復(fù)系統(tǒng)，植入患者頸部皮下，通過電脈沖刺激迷走神經(jīng)可有效地治療癲癇[5]；1997年美國食品與藥品管理局（FDA）正式批準(zhǔn)該系統(tǒng)作為藥物難治性癲癇的輔助治療手段[6]。迄今為止，VNS治療藥物難治性癲癇的療效已得到了多個(gè)國家和地區(qū)的廣泛認(rèn)可[7]。楊轉(zhuǎn)移等[8]通過回顧性分析完成VNS治療的35例難治性癲癇患者的臨床與隨訪研究，分析其臨床治療效果和安全性，結(jié)果表明，80%的患者M(jìn)cHugh分級(jí)均為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，患者的年齡、性別、發(fā)作類型等均不會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生影響，因此，采用VNS治療藥物難治性癲癇是一種安全且有效的輔助方法，尤其對(duì)于病程較短的患者，其治療效果更好。譚紅平等[9]通過回顧性分析30例藥物難治性癲癇患者的臨床資料，通過術(shù)前評(píng)估并進(jìn)行VNS治療，進(jìn)而研究患者的臨床療效與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，其研究結(jié)果表明，通過VNS治療后患者的癲癇發(fā)作頻率均明顯降低，并有3例患者無發(fā)作情況，表明采用VNS治療藥物難治性癲癇患者安全且有效，同時(shí)可有效提高患者的生活質(zhì)量與改善神經(jīng)認(rèn)知功能。

2 VNS裝置介紹

VNS系統(tǒng)主要由螺旋電極、柔性導(dǎo)線、脈沖發(fā)生器及體外程控設(shè)備組成。VNS需在全麻下進(jìn)行，將脈沖發(fā)生器放置在患者左鎖骨中線下方的皮下組織內(nèi)，螺旋電極纏繞于迷走神經(jīng)干，柔性導(dǎo)線通過皮下隧道連接螺旋電極和脈沖發(fā)生器，術(shù)中開機(jī)測試裝置運(yùn)行。通過體外程控設(shè)備調(diào)整刺激參數(shù)，然后依據(jù)刺激參數(shù)間斷地發(fā)射電流脈沖刺激迷走神經(jīng)，調(diào)節(jié)相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)功能，達(dá)到治療效果。VNS常用的刺激模式為標(biāo)準(zhǔn)刺激，隨著技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，微脈沖刺激模式逐漸被研究并應(yīng)用于臨床，不僅可以有效控制癲癇的發(fā)作，且有效性比標(biāo)準(zhǔn)刺激更佳，其機(jī)制可能與微脈沖刺激較標(biāo)準(zhǔn)刺激能夠更快地改變突觸有關(guān)。譚泊靜等[10]通過回顧性分析采用VNS治療的54例藥物難治性癲癇患兒的臨床資料，根據(jù)術(shù)后程控方案的刺激電流幅度不同，將其分為高參數(shù)組（26例，＞1 mA）和低參數(shù)組（28例，≤ 1 mA），進(jìn)而研究兩組患兒的臨床治療效果與并發(fā)癥的發(fā)生情況，其研究結(jié)果顯示，低參數(shù)組患者的臨床總有效率顯著高于高參數(shù)組，兩組患兒的并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明采用VNS治療難治性癲癇患兒的臨床效果顯著，且患兒采用低參數(shù)程控方案可能獲益更多。

3 VNS的作用機(jī)制

VNS的作用機(jī)制目前尚未完全明確，但認(rèn)為可能與迷走神經(jīng)特殊的解剖、生理屬性有關(guān)。迷走神經(jīng)是第10對(duì)顱神經(jīng)，它產(chǎn)生于延髓并同時(shí)攜帶傳入、傳出纖維，迷走神經(jīng)傳入纖維連接到孤束核，進(jìn)而與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他腦區(qū)產(chǎn)生聯(lián)系。迷走神經(jīng)傳入纖維是抗癲癇作用的基礎(chǔ)，孤束核和藍(lán)斑核是抗癲癇作用中的重要“樞紐”。孤束核是迷走神經(jīng)傳入纖維的中繼核團(tuán)，其投射纖維可直接或間接作用于藍(lán)斑、中縫核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及其他腦干核團(tuán)，這些核團(tuán)能調(diào)控腦放電的易感性，迷走神經(jīng)可能通過對(duì)一個(gè)甚至多個(gè)神經(jīng)核團(tuán)進(jìn)行調(diào)節(jié)，發(fā)揮抑制癲癇發(fā)作的作用。VNS主要通過促進(jìn)大腦藍(lán)斑核的去甲腎上腺素的釋放、激活網(wǎng)狀系統(tǒng)抑制異常的皮層活動(dòng)等途徑控制癲癇的發(fā)作。

3.1 神經(jīng)遞質(zhì) 纖維連接和神經(jīng)核團(tuán)是神經(jīng)遞質(zhì)作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。大腦內(nèi)5-羥色胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)元在不同癲癇模型中均有抗癲癇作用。藍(lán)斑核接受傳入刺激后，通過降低α2腎上腺素能受體的作用，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和去甲腎上腺素分泌，并通過傳導(dǎo)作用于邊緣系統(tǒng)、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及自主神經(jīng)系統(tǒng)，從而抑制癲癇的發(fā)作。彭瓊等[11]通過選取13例癲癇合并抑郁患者作為研究對(duì)象，并進(jìn)行VNS治療，研究結(jié)果表明，采用VNS治療癲癇合并抑郁患者可有效降低血清細(xì)胞因子水平，改善神經(jīng)遞質(zhì)水平，對(duì)于癲癇和抑郁均有一定的改善效果，臨床療效顯著。

3.2 同步性 癲癇發(fā)作的典型特征是大腦皮質(zhì)腦電活動(dòng)的高度同步化放電，而VNS能夠介導(dǎo)大腦皮質(zhì)腦電活動(dòng)的去同步化。王嫻等[12]通過選取難治性癲癇患者作為研究對(duì)象，采用VNS治療并對(duì)其進(jìn)行術(shù)后隨訪及調(diào)整刺激參數(shù)，隨訪期間嚴(yán)密監(jiān)測患者的發(fā)作情況、藥物使用情況、腦電圖結(jié)果及刺激參數(shù)的調(diào)整情況，其研究結(jié)果表明，隨訪期間，患者的癲癇發(fā)作頻率均有明顯且持續(xù)性的降低，治療總有效率顯著升高，采用VNS治療難治性癲癇患者具有一定的有效性和安全性，并且隨著治療時(shí)間的延長，平均癲癇發(fā)作的減少率和治療總有效率均有增加的趨勢，患者的腦電圖結(jié)果也顯示癲癇樣放電情況均有所減少。

3.3 局部腦組織血流改變 VNS能夠使中央后回、小腦半球下部、雙側(cè)丘腦及下丘腦血流量增加，杏仁核、海馬和扣帶回后部血流量減少，使得“癲癇灶”神經(jīng)元興奮性降低，癲癇活性降低，從而達(dá)到減少癲癇發(fā)作次數(shù)的作用[13]。

4 VNS治療藥物難治性癲癇的療效和預(yù)測指標(biāo)

目前，癲癇的治療主要還是以控制癲癇發(fā)作作為首要目標(biāo)，但癲癇治療不僅是控制癲癇發(fā)作，更重要的是提高患者的生活質(zhì)量。有臨床研究表明，采用VNS治療藥物難治性癲癇患者可以有效降低癲癇的發(fā)作頻率，減輕癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度，縮短癲癇發(fā)作的持續(xù)時(shí)間，對(duì)于改善患者的認(rèn)知功能和提高患者的生活質(zhì)量均有較為顯著的效果，并且隨著時(shí)間的推移，患者的完全緩解率和應(yīng)答率均有明顯升高的趨勢[14]。李定一等[15]選取處于學(xué)齡期的35例難治性癲癇患兒作為研究對(duì)象，通過神經(jīng)電生理監(jiān)測和多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估明確確診后，采取VNS治療，進(jìn)而研究其臨床療效和不同時(shí)期患兒的認(rèn)知效率改變情況，其研究結(jié)果表明，通過VNS治療學(xué)齡期的難治性癲癇患兒臨床療效顯著且安全性高，可有效降低患兒的癲癇發(fā)作頻率，顯著改善患兒的認(rèn)知效率，并且研究結(jié)果顯示，患兒的癲癇發(fā)作情況控制的效果越好，患兒的認(rèn)知效率改善情況越顯著。趙萌等[16]通過回顧性分析經(jīng)過VNS治療的43例腦炎后藥物難治性癲癇患兒，對(duì)其進(jìn)行隨訪和隨診復(fù)查評(píng)估，研究其認(rèn)知功能和社會(huì)功能的改善情況，以及術(shù)后癲癇發(fā)作的分級(jí)情況，其研究結(jié)果表明，患兒的術(shù)后語言方面、人際交往方面、學(xué)習(xí)/工作能力、記憶及總智商等均有顯著的改善和提高，因此，采用VNS治療藥物難治性癲癇患兒可有效控制癲癇發(fā)作頻率，改善認(rèn)知功能，提高整體生活質(zhì)量，具有較好的遠(yuǎn)期預(yù)后。

張祎鳴等[17]回顧性分析110例行VNS治療的藥物難治性癲癇患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VNS可以明顯減少和控制藥物難治性癲癇患者的發(fā)作頻率，隨著刺激時(shí)間的延長，其療效逐漸提高。蔡璞等[18]通過選取55例耐藥性癲癇患兒作為研究對(duì)象，并按照治療方法的不同將其分為VNS組（采用VNS治療）和胼胝體切開術(shù)組（采用胼胝體切開術(shù)治療），進(jìn)而研究其治療有效率、癲癇的發(fā)作頻率及Gesell發(fā)育量表評(píng)分等，其研究結(jié)果表明，兩種手術(shù)用于治療無法進(jìn)行根治性切除手術(shù)的耐藥性癲癇患兒均能夠有效控制癲癇的發(fā)作，在一定程度上改善患兒的認(rèn)知功能，但VNS治療的長期控制效果更好，可用于長期控制患兒的癲癇發(fā)作情況。方中昊等[19]通過回顧性分析53例藥物難治性癲癇患者的臨床資料，根據(jù)治療方法的不同將其分為VNS組（VNS治療）和胼胝體切開術(shù)組（胼胝體切開術(shù)治療），其研究結(jié)果表明，采用VNS治療藥物難治性癲癇患者可有效縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中出血量，且術(shù)后恢復(fù)較快，提升整體生活質(zhì)量，是較為理想的手術(shù)治療方法。因此，對(duì)于藥物難治性癲癇患者來說，采用微電流刺激的VNS治療方法，通過對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的刺激來調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，相比于藥物或其他手術(shù)治療，臨床療效更好。

在臨床研究中，有些指標(biāo)可用來預(yù)測采用VNS治療藥物難治性癲癇患者的療效，比如患者的癲癇持續(xù)時(shí)間、腦電圖及癲癇發(fā)作類型等。例如對(duì)VNS有應(yīng)答和無應(yīng)答患者的腦電頻段同步水平進(jìn)行比較，有應(yīng)答的患者在癲癇發(fā)作期間的水平較低，可以作為預(yù)測VNS治療應(yīng)答率的預(yù)測指標(biāo)，因此，患者的腦電監(jiān)測結(jié)果不僅可以反映患者的病情，還可以對(duì)于治療效果進(jìn)行客觀預(yù)測。另外，采用VNS治療非病灶性癲癇和創(chuàng)傷性癲癇患者均可以獲得較好的臨床效果，這可能與患者的神經(jīng)細(xì)胞遷移紊亂的程度相對(duì)較輕關(guān)系密切。預(yù)測療效的指標(biāo)可以在術(shù)前作為評(píng)判依據(jù)對(duì)患者進(jìn)行有效篩選，優(yōu)化適應(yīng)證，同時(shí)還可以在治療的過程中起到輔助作用，幫助患者選擇更好、更合適的治療方案。覃小雅等[20]通過對(duì)腦電圖的表現(xiàn)特征來預(yù)測經(jīng)過VNS治療的藥物難治性癲癇患者的臨床療效，以及VNS在藥物難治性癲癇患者的治療過程中腦電圖的變化情況兩方面進(jìn)行深入的分析研究，并對(duì)VNS治療的作用機(jī)制進(jìn)行了闡述，主要對(duì)腦電的對(duì)稱性、癲癇樣放電變化等指標(biāo)與臨床效果的關(guān)系，VNS治療后癲癇樣的同步性、放電情況、功率譜及振幅變化等進(jìn)行詳細(xì)的介紹，其研究結(jié)果表明，腦電圖結(jié)果可用于預(yù)測VNS治療的臨床效果，為認(rèn)識(shí)VNS治療的作用機(jī)制提供思路，具有較高的臨床價(jià)值。張希等[21]通過對(duì)接受VNS治療的91例藥物難治性癲癇患者的術(shù)前評(píng)估資料和術(shù)后隨訪資料進(jìn)行回顧性分析，研究其病程、發(fā)病年齡、發(fā)作類型、發(fā)作頻率等因素是否具有預(yù)測療效的作用，進(jìn)行單因素和多因素回歸分析，其研究結(jié)果表明，局灶性起源發(fā)作和單側(cè)發(fā)作期間癲癇樣放電情況可作為篩選藥物難治性癲癇患者進(jìn)行VNS治療的重要參考指標(biāo)，可輔助臨床醫(yī)師在診治過程中作出正確的判斷，選擇合適的治療方法。

5 安全性分析

總體來說，VNS的安全性較高，且患者耐受性良好，影響VNS治療安全性的主要因素是手術(shù)操作過程、電刺激及設(shè)備異常等。因?yàn)閂NS會(huì)造成喉返神經(jīng)的刺激，所以通常會(huì)出現(xiàn)聲音改變、咳嗽、咽喉痛及呻吟嘶啞等電刺激相關(guān)并發(fā)癥，適當(dāng)調(diào)節(jié)刺激參數(shù)就會(huì)減輕或消失，許多患者隨著時(shí)間的推移也會(huì)逐漸耐受。VNS手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥較少，主要為出血、切口感染或神經(jīng)損傷等，予以對(duì)癥處理即可好轉(zhuǎn)，若出現(xiàn)嚴(yán)重感染且抗生素治療無效的情況，需取出VNS裝置。此外，少數(shù)患者也會(huì)出現(xiàn)聲帶麻痹癥狀，這與線圈較硬或者將線圈纏繞在患者的迷走神經(jīng)上的手術(shù)操作難度較大，在手術(shù)過程中易對(duì)迷走神經(jīng)造成不同程度的損傷或者患者刺激不耐受相關(guān)，大多在幾周內(nèi)可完全緩解。通過相應(yīng)措施處理上述不良反應(yīng)，可快速得到改善和痊愈，不會(huì)對(duì)患者造成長期或嚴(yán)重的影響。

陳富勇等[22]通過回顧性分析17例進(jìn)行VNS治療的藥物難治性癲癇患者的臨床資料，并進(jìn)行術(shù)后隨訪調(diào)查，其研究結(jié)果顯示，術(shù)后出現(xiàn)開機(jī)后咳嗽與一過性聲音嘶啞癥狀的患者4例，沒有感染或其他嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，因此，對(duì)于藥物難治性癲癇患者，采取VNS治療臨床效果較好且術(shù)后并發(fā)癥較少，是一種安全且有效的治療方法。陳帥等[23]通過回顧性分析采取VNS治療，并且隨訪時(shí)間超過6個(gè)月的294例藥物難治性癲癇患兒的臨床資料，分析研究患兒術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況，以及采取的處理措施與治療效果，其研究結(jié)果顯示，藥物難治性癲癇患兒應(yīng)用VNS治療的并發(fā)癥總發(fā)生率較低，其中最多見的是切口發(fā)生感染或咽喉部的不良反應(yīng)，通過抗感染治療或調(diào)節(jié)刺激參數(shù)等相應(yīng)措施進(jìn)行及時(shí)處理，恢復(fù)效果較為滿意。任義等[24]通過隨訪觀察13例經(jīng)過VNS治療的藥物難治性癲癇患者術(shù)后出現(xiàn)不良反應(yīng)或并發(fā)癥的情況，并對(duì)其中6例患者進(jìn)行喉鏡檢查，觀察其喉部的運(yùn)動(dòng)形態(tài)，其研究結(jié)果顯示，采用VNS治療的藥物難治性癲癇患者有8例出現(xiàn)了喉部的不良反應(yīng)，3例出現(xiàn)了咳嗽癥狀，其中1例伴有短暫性的呼吸急促，7例出現(xiàn)聲音嘶啞的表現(xiàn)，但均為一過性表現(xiàn)，沒有產(chǎn)生較大影響；另外6例進(jìn)行喉鏡檢查的患者，聲帶表現(xiàn)為正常雙側(cè)對(duì)稱運(yùn)動(dòng)的患者有5例，僅有1例出現(xiàn)了左側(cè)聲帶麻痹的情況。馬玉平等[25]選取13例難治性癲癇患兒作為研究對(duì)象，給予VNS治療，術(shù)后有4例出現(xiàn)了音顫、咳嗽、聲音嘶啞的癥狀，但都自行緩解。雖然在采用VNS治療藥物難治性癲癇的過程中，仍會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，但整體發(fā)生率和嚴(yán)重程度均較低，具有一定的安全性和有效性，可作為輔助治療在臨床推廣應(yīng)用。

6 小結(jié)與展望

藥物難治性癲癇可嚴(yán)重影響患者的身心健康，目前的治療手段相對(duì)單一，VNS是一種治療藥物難治性癲癇的姑息性療法，經(jīng)過不斷的發(fā)展和研究，已經(jīng)被證實(shí)是治療藥物難治性癲癇有效且安全的治療方法之一，其不僅能夠減少患者癲癇發(fā)作的頻率，還能夠改善患者的認(rèn)知功能，提高患者的生活質(zhì)量。與此同時(shí)，對(duì)VNS預(yù)測指標(biāo)進(jìn)行深入研究，不僅可以為臨床醫(yī)師提供較好的參考依據(jù)以便采取較為合理準(zhǔn)確的治療措施，同時(shí)還可以提高臨床治療效果，有利于患者病情穩(wěn)定，提高患者的生活質(zhì)量。但目前VNS療法的具體機(jī)制尚未完全闡明，且VNS設(shè)備價(jià)格比較昂貴，治療費(fèi)用較高，隨著未來對(duì)VNS作用機(jī)制的深入研究，進(jìn)一步探索VNS手術(shù)適應(yīng)證，確定最佳參數(shù)刺激模式，建立完善的術(shù)后療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定影響預(yù)后的相關(guān)因素，且國產(chǎn)迷走神經(jīng)刺激器的上市，也將為VNS臨床治療提供更有利的依據(jù)和指導(dǎo)，使VNS在癲癇治療中的應(yīng)用更加廣泛。此外，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，干細(xì)胞、納米技術(shù)及基因移植等技術(shù)在癲癇的臨床治療中也在不斷地發(fā)展和前進(jìn)，未來，藥物難治性癲癇的治療手段也會(huì)不斷地創(chuàng)新優(yōu)化且豐富，使更多患者獲益。