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    Cancer Cell:上尿路尿路上皮癌(UTUC)分子分型以及分子診斷新方法的研究

    2022-11-23 09:42:04津介評
    現(xiàn)代泌尿外科雜志 2022年3期
    關(guān)鍵詞:尿路膀胱癌亞型

    曾 津介評

    (西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

    上尿路尿路上皮癌(upper urinary tract urothelial carcinoma,UTUC)包括腎盂癌和輸尿管癌,與膀胱癌同屬尿路上皮癌。UTUC 發(fā)病年齡多為50~70歲,占全部尿路上皮癌的5%~10%。UTUC 與膀胱癌有許多類似的臨床病理特征,但是UTUC 本身也有其特殊點(diǎn)。UTUC 侵襲性更高、預(yù)后較差,術(shù)后仍有22%~47%的患者在隨訪期間出現(xiàn)膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)。此外,UTUC 起源自胚胎的中胚層,可能與Lynch 綜合征(遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌)有關(guān);也有研究表明UTUC 有可能是由馬兜鈴酸的暴露所誘發(fā)。然而,相比于膀胱腫瘤,目前對于UTUC 發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制研究甚少,同時(shí)也缺乏有效的生物標(biāo)志物用于分子分型、精準(zhǔn)診斷以及預(yù)后判斷。

    來自美國德克薩斯大學(xué)MD 安德森癌癥中心的MOSS 等于2017 年發(fā)表在Eur Urol 雜志的文章[MOSS TJ, QI Y, XI L, et al.Comprehensive genomic characterization of upper tract urothelial carcinoma.Eur Urol,2017,72(4):641-649]首次報(bào)道了使用全外顯子組測序(whole exome sequencing,WES)以 及 RNA 測 序(RNA sequencing, RNA-seq) 對UTUC 進(jìn)行整合基因組分析。該研究納入31 例未經(jīng)治療的UTUC 患者組織樣本,其中輸尿管癌10 例,腎盂癌21 例。經(jīng)過全外顯子測序分析發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GFR3 是最常見的突變基因,突變頻率為74.1%。FGFR3 在低級別腫瘤中比例較高,突變頻率為92%,而在高級別腫瘤中突變頻率為60%。FGFR3 基因檢測到20個(gè) 突 變 位 點(diǎn),15 個(gè) 為S249C,2 個(gè) 為Y373C,還 有R248C 和S371C 突 變,1 個(gè) 位 點(diǎn) 出 現(xiàn)FGFR3-TACC融合。其他主要基因的突變頻率包括:KMT2D(44.4%)、PIK3CA(25.9%)和TP53(22.2%)。高級別UTUC 腫瘤往往具有更高的基因組不穩(wěn)定性。研究者也根據(jù)基因突變類型、有無吸煙、膀胱有無復(fù)發(fā)等因素從分子分型層面將UTUC 分為4 類。

    最近,日本京都大學(xué)Seishi Ogawa 課題組在Cancer Cell 雜志上發(fā)表了一項(xiàng)UTUC 整合基因組分析的研究[FUJII Y,SATO Y,SUZUKI H,et al.Molecular classification and diagnostics of upper urinary tract urothelial carcinoma.Cancer Cell 2021,14,39(6):793-809.e8]。 研究者首先建立了一個(gè)能對UTUC 進(jìn)行多重分析的平臺(tái)。研究者從198 個(gè)患者中收集了199 個(gè)UTUC 腫瘤新鮮冷凍樣品(其中1 例患者由于存在雙側(cè)UTUC,故進(jìn)行了兩次采樣)。所有的患者來自于3 家不同的醫(yī)療中心,且在手術(shù)前未接受過其他藥物治療。該研究共檢測到51 709 個(gè)突變,其中包括48 609 個(gè)單核苷酸突變、128 個(gè)二核苷酸突變以及2 972 插入/刪除突變,大多數(shù)被影響的基因包括TERT 啟動(dòng)子區(qū)域、KMT2D、CDKN2A、FGFR3 以及TP53 等。此外,盡管UTUC 和膀胱癌之間的頻率總體上高度相似,但在某些特定基因的突變頻率上,兩種腫瘤卻存在著極大的不同。CDKN2A和KMT2D 在UTUC 中優(yōu)先受影響,而ERBB2 在膀胱癌中更頻繁發(fā)生突變。此外,KMT2D 和TP53 在輸尿管癌中存在更高的突變頻率,而腎盂癌中則發(fā)現(xiàn)HRAS、KDM6A 以及TERT 啟動(dòng)子突變頻率更高。

    研究者進(jìn)一步對UTUC 中出現(xiàn)的亞型進(jìn)行了分類,根據(jù)TP53、MDM2、RAS 以及FGFR3 等基因的突變情況把UTUC 病例分為超突變型(5.5%)、TP53/MDM2 型(37.7%) 、RAS(HRAS/KRAS/NRAS,15.1%) 、FGFR3(35.2%)以 及 三 陰 型(6.5%)這5 種分子分型。研究者進(jìn)一步通過對158個(gè)UTUC 樣本通過RNA 測序并進(jìn)行無差聚類分析,鑒定出了C1~C5 五種表達(dá)譜亞型。大多數(shù)FGFR3突變和大多數(shù)超突變亞型分類在C1 表達(dá)譜亞型中,TP53/MDM2 突變和三陰性亞型主要分為C3~C5 表達(dá)譜亞型之中,而大多數(shù)情況下在RAS 突變亞型和FGFR3 其中一個(gè)子集的突變情況下屬于C2 表達(dá)譜亞型。此外,研究者還根據(jù)腫瘤特異性CpG 島的DNA甲基化狀態(tài)進(jìn)行了無差聚類分析,得到了DNA 甲基化不同程度(低中高)的三個(gè)亞類。

    最后,研究者對43 例UTUC 患者其中的41 例術(shù)前1~2 個(gè)月的以及25 例術(shù)后的尿液樣本以及18 例非尿路上皮癌患者的尿液樣本進(jìn)行了收集,并確保這些隊(duì)列之間具有臨床和遺傳學(xué)背景的可比性,利用尿液沉渣DNA 對UTUC 中常見突變的30 個(gè)基因進(jìn)行目標(biāo)捕獲測序。研究發(fā)現(xiàn)尿沉渣測序?qū)Ψ浅蛔儊喰偷念A(yù)測具有較高的準(zhǔn)確性(87.7%~98.6%) ,該結(jié)果提示尿沉渣DNA 測序具有作為UTUC 預(yù)后生物標(biāo)志物和診斷工具的潛在價(jià)值。

    點(diǎn)評:該研究通過199 例UTUC 整合基因組分析,發(fā)掘出了5 種基因突變分類、基因表達(dá)、組織學(xué)特征以及尿沉渣DNA 測序的檢測方法,揭示了UTUC 中的遺傳改變情況,并實(shí)現(xiàn)了遺傳/分子分型,這對于UTUC 的無創(chuàng)診斷、預(yù)后判斷以及治療選擇均具有很高的臨床參考價(jià)值。對此,約翰·霍普金斯大學(xué)Greeberg 膀胱癌研究所(Johns Hopkins Greenberg Bladder Cancer Institute)所長在同期的Cancer Cell雜志對該研究進(jìn)行了專欄評述[ MCCONKEY DJ, SINGLA N,PIERORAZIO P,et al.Molecular subtypes of upper tract urothelial cancer: Setting the stage for precision therapy.Cancer Cell,2021,39(6):745-747]。在該評述中,作者進(jìn)一步凝練了UTUC 五類分子分型的特點(diǎn)以及對治療的敏感性,其中,超突變型多為非肌層浸潤,與Lynch 綜合征相關(guān),對FGFR3 抑制劑敏感,可能化療或免疫治療有效;TP53/MDM2 型多為高級別腫瘤,具有高侵襲以及轉(zhuǎn)移潛能,可能化療或免疫治療有效;RAS 型多見于腎盂癌,非浸潤性;FGFR3 型多為低級別,非浸潤性,對FGFR3 抑制劑敏感;三陰型則多為高級別、高侵襲性,對化療或免疫治療有一定的效果。但對于各分子分型的UTUC 與患者的長期預(yù)后以及治療藥物敏感性等確切關(guān)系,仍需要大樣本以及多中心的深入研究。

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