雄激素受體拮抗劑治療前列腺癌新進(jìn)展

劉家舟，潘家驊，薛 蔚

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科，上海 200127）

據(jù)2018 年統(tǒng)計(jì)，前列腺癌（prostate cancer，PCa）在全球男性中的發(fā)病率與死亡率位居惡性腫瘤第2位[1]。近年來，PCa 在中國的發(fā)病率也呈現(xiàn)增長趨勢。雄激素-受體（androgen-receptor，A-R）軸在PCa 的發(fā)生發(fā)展中起舉足輕重的作用[2]。傳統(tǒng)雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy,ADT）包括手術(shù)去勢（睪丸切除術(shù)）和藥物去勢（GnRH 激動(dòng)劑），通過降低血清睪酮水平，抑制雄激素通路，從而改善PCa 患者的預(yù)后。然而，在18～24 個(gè)月的ADT 后，幾乎所有PCa 都會(huì)逐漸演變?yōu)槿莸挚剐郧傲邢侔╟astration-resistant prostate cancer,CRPC），即在低水平睪酮下疾病依舊發(fā)生進(jìn)展[3]。此階段的患者缺乏有效的治療方式，預(yù)后較差。由此，改善CRPC 患者的總體預(yù)后，以及延緩激素敏感性前列腺癌（hormone-sensitive prostate cancer,HSPC）向CRPC 的進(jìn)展，成為了PCa 治療的重點(diǎn)。近年來，化療藥物多西他賽，CYP19 抑制劑阿比特龍等藥物在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出對(duì)HSPC 和CRPC 的療效。也有不少研究發(fā)現(xiàn)，直接作用于雄激素受體（androgen receptor,AR）的AR 拮抗劑是PCa 治療中的關(guān)鍵一環(huán)[4]，而第一代非甾體類AR 拮抗劑，如比卡魯胺、氟他胺等在臨床應(yīng)用中顯示出對(duì)受體親和力低、抗突變能力差、肝毒性不良反應(yīng)等問題[5-7]。因此，新一代AR 拮抗劑應(yīng)運(yùn)而生。本文將就新一代AR 拮抗劑，恩雜魯胺、阿帕他胺以及達(dá)絡(luò)他胺的最新臨床研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 A-R 軸

AR 是一種配體依賴型的反式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，由3個(gè)功能域和一個(gè)鉸鏈區(qū)構(gòu)成，其中羧基末端結(jié)構(gòu)域AR-2 為其配體結(jié)合域。睪酮或雙氫睪酮與AR-2 結(jié)合，使AR 二聚體化，磷酸化，并轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，啟動(dòng)AR 靶基因的轉(zhuǎn)錄。A-R 軸在調(diào)控前列腺上皮細(xì)胞增殖與凋亡的平衡方面起重要作用，其信號(hào)傳導(dǎo)通路的失調(diào)也被認(rèn)為是PCa 發(fā)生發(fā)展中的核心因素[2,8]。數(shù)十年來，針對(duì)A-R 軸的雄激素剝奪治療在PCa 中顯示了較好的療效，第一代非甾體類AR 拮抗劑，如氟他胺、比卡魯胺等藥物與ADT 的聯(lián)合應(yīng)用也顯著改善患者的預(yù)后，證實(shí)AR 是阻斷A-R 軸的重要靶點(diǎn)[4]。

近年來，對(duì)CRPC 的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，A-R 軸的改變是CRPC 形成與進(jìn)展的關(guān)鍵。通過內(nèi)源性雄激素合成、AR 基因擴(kuò)增、蛋白過表達(dá)、配體結(jié)合域突變、共刺激因子活化等機(jī)制，PCa 細(xì)胞對(duì)ADT 產(chǎn)生抵抗，AR 下游信號(hào)通路持續(xù)激活。大部分CRPC 形成后，依然表達(dá)具有功能性的AR，因此AR 成為晚期PCa治療的潛在靶點(diǎn)，引起研究者的關(guān)注[6,8-10]。

研究表明，比卡魯胺在AR 配體結(jié)合域突變（W741C/L）以及AR 基因擴(kuò)增等情況下，對(duì)AR 的作用由抑制轉(zhuǎn)為活化，產(chǎn)生抗雄激素撤退綜合征，加速PCa 的進(jìn)展[6-7]。在此情況下，新一代AR 拮抗劑恩雜魯胺、阿帕他胺、達(dá)絡(luò)他胺研發(fā)成功并應(yīng)用于臨床。通過高度靶向AR，阻止其核轉(zhuǎn)位、與DNA 的結(jié)合和靶基因的轉(zhuǎn)錄，新一代AR 拮抗劑能更加有效地阻止晚期PCa 的進(jìn)展[11]。

2 AR 拮抗劑治療CRPC

2.1 恩雜魯胺恩雜魯胺屬新型抗雄激素藥物，靶向AR 的配體結(jié)合域，對(duì)AR 的親和力是比卡魯胺的5～8 倍，因而對(duì)A-R 軸具有更強(qiáng)的抑制作用[12]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)STRIVE 研究[13]頭對(duì)頭比較恩雜魯胺和比卡魯胺在CRPC 患者中的療效，結(jié)果顯示恩雜魯胺能更有效地降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.24,95%CI：0.18～0.32,P＜0.001）。

為了探索化療抵抗的CRPC 患者的后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，第一個(gè)應(yīng)用恩雜魯胺的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)AFFIRM 研究[14]納入1 199 例多西他賽化療后疾病進(jìn)展的CRPC 患者，隨機(jī)2∶1 分組接受恩雜魯胺或安慰劑治療，恩雜魯胺組顯示了顯著的總生存期優(yōu)勢（HR=0.63,95%CI：0.53～0.75,P＜0.001）。恩雜魯胺對(duì)總生存期的改善在不同年齡、不同基線前列腺特異性抗原（prostate specific antigen,PSA）水平、不同內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等多個(gè)亞組分析中依舊顯現(xiàn)[15-17]。此研究的成果不但揭示恩雜魯胺在CRPC 中的療效，也證實(shí)AR 及其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路在CRPC 的疾病進(jìn)展中依然發(fā)揮重要作用。隨后，安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)PREVAIL 研究探究恩雜魯胺在未行化療的CRPC 患者中的療效，中位隨訪時(shí)間為22 個(gè)月，其結(jié)果顯示，恩雜魯胺在該人群中顯著降低了影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.19,95%CI：0.15～0.23,P＜0.001）與死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.71,95%CI：0.60～0.84,P＜0.001）[18]。PREVAIL 研究的長期試驗(yàn)結(jié)果也有所報(bào)道，在延長療效觀察9 個(gè)月后，恩雜魯胺組的無影像學(xué)進(jìn)展生存期優(yōu)勢與總生存期優(yōu)勢依然顯著[19]。

非轉(zhuǎn)移性CRPC 是轉(zhuǎn)移性CRPC 前一個(gè)特定的臨床階段，在該階段延緩轉(zhuǎn)移的發(fā)生對(duì)于推遲疾病進(jìn)展和改善患者的預(yù)后具有重要意義。PROSPER 研究納入PSA 倍增時(shí)間（PSA doubling time，PSADT）≤10 個(gè)月的非轉(zhuǎn)移性CRPC 患者1 401 例，隨機(jī)分組接受恩雜魯胺或安慰劑治療，結(jié)果提示恩雜魯胺可顯著延緩轉(zhuǎn)移的發(fā)生（HR=0.29,95%CI：0.24～0.35,P＜0.001）[20]。該研究成果將恩雜魯胺的適應(yīng)證擴(kuò)大，為非轉(zhuǎn)移性CRPC 的標(biāo)準(zhǔn)治療提供了思路。

恩雜魯胺的安全性在基礎(chǔ)研究與臨床試驗(yàn)中都有所反映。FOSTER 等[21]在BALB/c 小鼠模型中探究恩雜魯胺的安全性，在200 mg/kg 口服劑量下，5 例小鼠中的4 例在2 d 內(nèi)出現(xiàn)驚厥抽搐癥狀，在血藥濃度為190 μmol/L 時(shí)測得中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物濃度達(dá)130 μmol/L，顯示恩雜魯胺通過血腦屏障的能力。其后續(xù)研究運(yùn)用WSS-1 細(xì)胞系揭示恩雜魯胺可與GABAa 受體結(jié)合并發(fā)揮抑制作用，該結(jié)果可能解釋了恩雜魯胺引起小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的原因[21]。

AFFIRM 研究中，恩雜魯胺組乏力、腹瀉、潮熱、肌肉骨骼疼痛發(fā)生率更高[14]。高血壓在恩雜魯胺組發(fā)生率達(dá)6.6%，對(duì)照組為3.3%。IACOVELLI 等[22]對(duì)恩雜魯胺的心血管系統(tǒng)毒性進(jìn)行Meta分析，得出恩雜魯胺能提高患者藥物相關(guān)高血壓發(fā)病率（RR=2.66,95%CI：1.94～3.66,P＜0.001），提示對(duì)恩雜魯胺用藥人群應(yīng)警惕心血管相關(guān)不良事件的發(fā)生。AFFIRM 研究[14]中共5 例（0.6%）患者報(bào)道了驚厥癥狀，其中1 例表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)。后續(xù)臨床研究均排除具有癲癇病史者進(jìn)入試驗(yàn)，但仍有少量中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)道，因而不推薦恩雜魯胺用于具有癲癇風(fēng)險(xiǎn)的患者[23]。

基于以上研究結(jié)果，美國FDA 先后批準(zhǔn)恩雜魯胺用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC）與非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（non-metastatic castrationresistant prostate cancer,nmCRPC）的治療。2020 版EAU 指南中，恩雜魯胺聯(lián)合ADT 被列入mCRPC 的一線治療，在高危nmCRPC 中的應(yīng)用被強(qiáng)烈推薦。

2.2 阿帕他胺為提高新一代AR 拮抗劑安全性和探尋nmCRPC 標(biāo)準(zhǔn)治療方式，阿帕他胺被應(yīng)用于臨床，他同樣作用于AR 的受體結(jié)合域，對(duì)AR 的親和力是比卡魯胺的7～10 倍，且具有高度選擇性。在CRPC 小鼠移植瘤模型中，阿帕他胺展現(xiàn)出優(yōu)于恩雜魯胺的抗腫瘤效果[24]。

SMITH 等[25]最早對(duì)阿帕他胺治療高危nmCRPC患者中的療效與安全性進(jìn)行探究，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入47 例具有轉(zhuǎn)移高危因素的nmCRPC 患者（基線PSA≥8 ng/mL 或PSADT≤10 個(gè)月），受試者每日口服阿帕他胺240 mg。第12 周，89%的患者PSA 較基線下降≥50%。

SPARTAN 研究[26]是一項(xiàng)納入1 207 例高危nmCRPC 患者的大型安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其中378 例患者發(fā)生轉(zhuǎn)移或死亡后，其統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果指出阿帕他胺能顯著改善患者無轉(zhuǎn)移生存期（HR=0.28,95%CI：0.23～0.35,P＜0.001）與無進(jìn)展生存期（HR= 0.29,95%CI：0.24～0.36,P＜0.001）。且亞組分析提示此結(jié)論在不同年齡、不同N 分期以及不同基線PSA 的人群中均成立。SPARTAN 研究的成果使阿帕他胺成為第一個(gè)在大型Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中對(duì)nmCRPC 人群顯示出色療效與安全性的藥物，為nmCRPC 的治療提供循證依據(jù)，臨床意義顯著。

采用小鼠大腦皮質(zhì)胞膜勻漿的實(shí)驗(yàn)顯示，阿帕他胺在GABAa 與恩雜魯胺有相近的結(jié)合能力[24]，但其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度是恩雜魯胺的1/4，提示相對(duì)更好的安全性[24]。

SPARTAN 研究[26]中，阿帕他胺組3、4 級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率更高（45.1%和34.2%），阿帕他胺組乏力、皮疹、跌傷、骨折、甲減的發(fā)生率高于對(duì)照組。研究中排除了具有癲癇病史的患者，但仍有2 例癲癇事件的報(bào)道，阿帕他胺的中樞神經(jīng)系統(tǒng)安全性有待進(jìn)一步查證[27]。

2018 年2 月，美國FDA 批準(zhǔn)阿帕他胺用于治療nmCRPC。2020 版EAU 指南中，阿帕他胺在高危nmCRPC 中的應(yīng)用被強(qiáng)烈推薦。

2.3 達(dá)絡(luò)他胺達(dá)絡(luò)他胺是一種人工合成的新一代非甾體類AR 拮抗劑，在結(jié)構(gòu)上不同于恩雜魯胺和阿帕他胺。達(dá)絡(luò)他胺及其代謝產(chǎn)物ODM-15341 作用于AR，阻止AR 的核轉(zhuǎn)位[28]。競爭性AR 結(jié)合分析中發(fā)現(xiàn)，達(dá)絡(luò)他胺和其代謝產(chǎn)物對(duì)AR 親和力高于恩雜魯胺和阿帕他胺。在CRPC 的體外試驗(yàn)與移植瘤模型中，達(dá)絡(luò)他胺也表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果[28-30]。

與其他新一代抗雄激素藥物相比，達(dá)絡(luò)他胺還具有以下優(yōu)勢：①達(dá)絡(luò)他胺對(duì)于已知的突變型AR 都具有拮抗作用，包括使恩雜魯胺與阿帕他胺失效的AR（F876L）、AR（F877L）、AR（W742C/L）以及使比卡魯胺失效的AR（W741C/L）[28,30]。②達(dá)絡(luò)他胺與其代謝產(chǎn)物穿透血腦屏障的能力顯著低于其他抗雄激素藥物，且未發(fā)現(xiàn)對(duì)GABAa 受體的抑制作用，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降低[28-29]。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)ARADES 研究[31]納入正在進(jìn)行ADT 的mCRPC 患者112 例，且未排除有癲癇病史的患者。受試者隨機(jī)分組口服200、400 、1 400 mg/d 達(dá)絡(luò)他胺。中位隨訪時(shí)間11 個(gè)月。第12 周，其中29%（200 mg/d）、33%（400 mg/d）、33%（1 400 mg/d）的患者呈PSA 反應(yīng)性。ARADES 研究中77 例患者，臨床試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)口服200～1 800 mg/d 達(dá)絡(luò)他胺，中位隨訪時(shí)間9.2 個(gè)月。在未曾接受過化療的患者和曾接受化療的患者中，PSA 最大降幅≥50%分別達(dá)到68.3%和42.9%[32]。

ARAMIS 研究[33]是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，1 509 例高危nmCRPC 患者（基線PSA≥2 ng/mL 且PSADT≤10 個(gè)月）被納入研究，隨機(jī)2∶1 分組，并同時(shí)進(jìn)行ADT。研究結(jié)果顯示達(dá)絡(luò)他胺組較安慰劑組無轉(zhuǎn)移生存期延長（中位數(shù)40.4 個(gè)月和18.4 個(gè)月），發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降低（HR=0.41,95%CI：0.34～0.50,P＜0.001）。136 例死亡患者的總生存期初步分析顯示，達(dá)絡(luò)他胺組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低（HR=0.71,95%CI：0.50～0.99,P＜0.001）。

ARADES 研究[31]中，最常見的不良反應(yīng)包括疲勞乏力（31%）、腰背疼痛（21%）、關(guān)節(jié)痛（15%）、軀體疼痛（15%）、便秘（14%）。ARAMIS 研究[33]中，達(dá)絡(luò)他胺組與對(duì)照組患者發(fā)生不良反應(yīng)的比例分別為83.2%和76.9%，大部分不良反應(yīng)屬1～2 級(jí)。達(dá)絡(luò)他胺組患者發(fā)生乏力的比例更高，除此之外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相近，癲癇發(fā)病率在兩組中均為0.2%。

基于ARAMIS 研究的結(jié)果，美國FDA 于2019 年7 月批準(zhǔn)達(dá)絡(luò)他胺用于治療nmCRPC。

3 AR 拮抗劑治療mHSPC

轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer,mHSPC）指對(duì)激素有療效應(yīng)答的轉(zhuǎn)移性PCa，從疾病發(fā)展進(jìn)程來看屬于轉(zhuǎn)移性PCa 早期階段。如何延緩疾病向mCRPC 進(jìn)展，改善患者生存期，為該階段PCa 治療的主要方向。ADT 是mHSPC 全身治療的基礎(chǔ)，近年來對(duì)于mHSPC 的治療出現(xiàn)較多臨床進(jìn)展，多西他賽、阿比特龍相繼在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)與ADT 聯(lián)合治療mHSPC 患者的療效[3,34]。早期聯(lián)合治療成為mHSPC 的重要治療思路。

傳統(tǒng)AR 拮抗劑如比卡魯胺等，作為抗雄激素治療藥物可與ADT 聯(lián)合用于mHSPC。新一代AR 拮抗劑在CRPC 中的臨床應(yīng)用得到了大量證據(jù)支持?；谛乱淮鶤R 拮抗劑有相似的作用機(jī)制與更優(yōu)的臨床療效，研究者提出將新一代AR 拮抗劑的適應(yīng)證擴(kuò)大，用于治療mHSPC 的猜想，并開始一系列臨床研究。

3.1 恩雜魯胺安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)ARCHES 研究[35]將恩雜魯胺用于mHSPC 的治療，納入患者1 150 例，且允許已進(jìn)行6 療程以下多西他賽化療的mHSPC 患者進(jìn)入試驗(yàn)，其主要研究終點(diǎn)為無影像學(xué)進(jìn)展生存期。中位隨訪時(shí)間12.8 個(gè)月，研究結(jié)果顯示恩雜魯胺顯著改善無影像學(xué)進(jìn)展生存期（HR=0.39,95%CI：0.30～0.50,P＜0.001），延緩疾病向CRPC 的演變（HR=0.28,95%CI：0.22～0.36,P＜0.001)，該結(jié)論在化療前后、腫瘤負(fù)荷高低等不同亞組中均成立。安全性方面，恩雜魯胺組與對(duì)照組≥3級(jí)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率相近。

恩雜魯胺改善mHSPC 患者總生存期的循證依據(jù)來自ENZAMET 研究[36]。該研究納入1 125 例mHSPC患者，隨機(jī)1∶1 分組接受恩雜魯胺+ADT 或傳統(tǒng)非甾體抗雄激素藥物（比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特）+ADT，試驗(yàn)早期允許同時(shí)進(jìn)行6 療程以下多西他賽化療。中位隨訪時(shí)間34 個(gè)月，研究結(jié)果顯示恩雜魯胺相較于傳統(tǒng)抗雄藥物聯(lián)合ADT 可延長患者總生存期（HR=0.67,95%CI：0.52～0.86,P=0.002）,而其改善無PSA 進(jìn)展生存期的療效更為顯著（HR=0.39,95%CI：0.33～0.47,P＜0.001）。恩雜魯胺對(duì)改善總生存期的療效在高腫瘤負(fù)荷和早期開始多西他賽化療的人群中有所減退。安全性方面，恩雜魯胺組乏力的發(fā)生率更高，有7 例患者療程中發(fā)生癲癇而中斷試驗(yàn)。恩雜魯胺組和對(duì)照組中均出現(xiàn)藥物引起的中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱（6.6%和5.7%），早期多西他賽的應(yīng)用在兩組人群中引起更多周圍感覺神經(jīng)病變（9% 和3%）等不良事件的發(fā)生。恩雜魯胺在mHSPC 患者中的療效顯著，但2 項(xiàng)臨床研究的安全性證據(jù)也提示臨床醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎選擇用藥人群。

基于以上研究結(jié)論，F(xiàn)DA 于2019 年12 月將恩雜魯胺適應(yīng)證擴(kuò)大，可用于mHSPC 的治療。2020 版EAU 指南根據(jù)以上2 項(xiàng)研究的結(jié)論進(jìn)行更新，恩雜魯胺聯(lián)合ADT 被推薦用于mHSPC 的治療。

3.2 阿帕他胺Ⅲ期臨床試驗(yàn)TITAN 研究比較阿帕他胺與安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)ADT 在mHSPC 患者中的療效，共525 例受試者進(jìn)入阿帕他胺組，527 例受試者進(jìn)入對(duì)照組。其最新結(jié)果[37]表明在治療24 個(gè)月后，阿帕他胺能夠延長患者的無影像學(xué)進(jìn)展生存期（HR=0.48，95%CI：0.39～0.6，P＜0.001）和總生存期（HR=0.67，95%CI：0.51～0.89，P=0.005），此 結(jié)論在化療前后、腫瘤負(fù)荷高低等不同亞組中均成立。TITAN 研究中，阿帕他胺組與對(duì)照組在3～4 級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率相近（42.2%和40.8%），阿帕他胺組引起更多的皮疹（27.1% 和8.5%）、甲減（6.5%和1.1%）和缺血性心臟病（4.4%和1.5%）。

基于TITAN 研究的成果，2020 版EAU 指南將阿帕他胺聯(lián)合ADT 列為mHSPC 的一線治療方式。

3.3 達(dá)絡(luò)他胺多個(gè)有關(guān)達(dá)絡(luò)他胺應(yīng)用的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中，ARASENS 研究（NCT02799602）是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入1 303 例mHSPC 患者，隨機(jī)1∶1 分為達(dá)絡(luò)他胺組與安慰劑組，并同時(shí)進(jìn)行ADT 聯(lián)合多西他賽化療。研究的主要終點(diǎn)為總生存期，次要終點(diǎn)包括至去勢抵抗的時(shí)間、至后續(xù)抗腫瘤治療開始的時(shí)間等。該研究預(yù)計(jì)2022 年5 月完成，其成果將提供達(dá)絡(luò)他胺聯(lián)合多西他賽化療的安全性證據(jù)，也可能詮釋達(dá)絡(luò)他胺在mHSPC人群中的療效優(yōu)勢。

4 總 結(jié)

近年來，晚期PCa 藥物治療的相關(guān)研究取得了令人振奮的進(jìn)展。3 種新一代雄激素受體拮抗劑在多個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中展示了其改善PCa 患者生存期、延緩PCa 疾病進(jìn)展的顯著療效。但是3 種藥物的療效差異尚無頭對(duì)頭比較的數(shù)據(jù)。新一代AR 拮抗劑具體的用藥適應(yīng)證、藥物選擇、受益者臨床特征預(yù)測、聯(lián)合最優(yōu)用藥方案等問題還待探索。此外，PCa發(fā)病人群以老年患者為主，藥物治療應(yīng)注意不良反應(yīng)與藥物相互作用等問題，新一代AR 拮抗劑在此方面應(yīng)予謹(jǐn)慎觀察。2019 年9 月和11 月，阿帕他胺和恩雜魯胺相繼被中國國家藥品監(jiān)督管理局（national medical products administration of China，NMPA）批準(zhǔn)。目前新一代AR 拮抗劑在中國患病人群中療效的臨床數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步觀察統(tǒng)計(jì)，相信隨著此類藥物臨床應(yīng)用的開展，會(huì)為PCa 的內(nèi)分泌治療積累新的臨床經(jīng)驗(yàn)。