前列腺癌PSMA PET/CT顯像的應(yīng)用現(xiàn)狀與思考

段小藝

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院PET/CT室，陜西西安 710061）

前列腺癌（prostate cancer,PCa）是男性最常見的惡性腫瘤之一。近年我國(guó)PCa發(fā)病率逐年升高，總體預(yù)后較差，對(duì)PCa早期診斷與準(zhǔn)確評(píng)估是改善PCa患者預(yù)后、降低死亡率的關(guān)鍵[1]。PCa常規(guī)成像技術(shù)如CT、多參數(shù)磁共振（mp MRI）、核素骨掃描等均存在一定不足，而結(jié)合功能、代謝與解剖結(jié)構(gòu)的融合PET/CT成像技術(shù)在PCa中的應(yīng)用逐漸受到關(guān)注[2]。

由于PCa細(xì)胞表面大多高表達(dá)前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen,PSMA），利用放射性核素18F或68Ga標(biāo)記PSMA小分子抑制劑進(jìn)行PET/CT靶向成像為PCa的精準(zhǔn)診療帶來(lái)了新希望?，F(xiàn)階段PSMA PET/CT主要用于初診PCa患者的分期、治療后再分期、監(jiān)測(cè)生化復(fù)發(fā)。我院近三年開展了近千例PSMA PET/CT成像，臨床價(jià)值得到充分肯定，同時(shí)也取得了一定研究成果。以下將圍繞PSMA PET/CT分子影像在PCa中的應(yīng)用現(xiàn)狀、目前存在的問(wèn)題及發(fā)展前景進(jìn)行評(píng)述。

1 PSMA PET/CT靶向成像

1.1 PSMA生物靶標(biāo)

PSMA是Ⅱ型跨膜蛋白，由19個(gè)細(xì)胞內(nèi)部氨基酸、24個(gè)跨膜氨基酸和707個(gè)細(xì)胞外氨基酸組成，以單體或二聚體形式高表達(dá)于PCa細(xì)胞膜表面，與特異性分子結(jié)合后，PSMA及其結(jié)合分子通過(guò)網(wǎng)格蛋白途徑內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞質(zhì)或溶酶體中存留，部分PSMA可以再次向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)而被重復(fù)利用[3]。

正常前列腺細(xì)胞PSMA僅微量表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)及細(xì)胞頂端膜側(cè)，細(xì)胞發(fā)生癌變后PSMA則會(huì)從頂膜轉(zhuǎn)移到導(dǎo)管的腔表面，并且在向非雄激素依賴性前列腺癌轉(zhuǎn)變的過(guò)程中腫瘤細(xì)胞PSMA表達(dá)更高[4-5]。這一特征使得PSMA成為PCa理想的生物標(biāo)靶，利用顯像或治療用放射性核素標(biāo)記PSMA用于PCa靶向成像和治療，成為前列腺癌精準(zhǔn)診療的又一里程碑。

1.2 PSMA PET顯像劑

從20世紀(jì)80年代開始，基于PET成像技術(shù)開發(fā)新型靶向PSMA小分子標(biāo)記物一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，其中PSMA小分子抑制劑發(fā)展最為迅速[6-8]。正電子核素18F和68Ga都可用來(lái)標(biāo)記PSMA小分子抑制劑，其中68Ga-PSMA-11臨床應(yīng)用最多、最為成熟，是目前國(guó)內(nèi)外PSMA PET/CT臨床研究、指南、共識(shí)中主要應(yīng)用的顯像劑。然而，18F標(biāo)記PSMA小分子抑制劑是未來(lái)發(fā)展與應(yīng)用趨勢(shì)，原因如下：①正電子回旋加速器生產(chǎn)的18F產(chǎn)量要比由發(fā)生器洗脫的68Ga大很多，可以批量生產(chǎn)，一次滿足多人檢查；②18F比68Ga有更低的正電子能譜，空間分辨率高，圖像質(zhì)量更好；③18F比68Ga半衰期長(zhǎng)（110 min與68 min），適合短途配送，有利于PSMA PET/CT臨床普及與推廣。目前國(guó)內(nèi)外多家單位已嘗試應(yīng)用18F-PSMA，但臨床研究報(bào)道有限。

我院一直使用18F-PSMA-1007進(jìn)行PCa PET/CT成像，注射后1.5～2 h顯像，視覺評(píng)價(jià)成像效果優(yōu)于68Ga-PSMA-11。由于18F-PSMA-1007主要通過(guò)肝膽排泄，膀胱、輸尿管內(nèi)核素滯留極少，更有利于顯示前列腺內(nèi)病灶的位置、范圍、與周圍組織的關(guān)系，尤其對(duì)于輸尿管及膀胱附近隱匿的淋巴結(jié)及早期生化復(fù)發(fā)灶的檢出明顯優(yōu)于68Ga-PSMA-11。KUTEN等[9]比較了18F-PSMA-1007與68Ga-PSMA-11診斷中高危PCa的準(zhǔn)確性，前者額外檢出了4個(gè)核素中度攝取的病灶，其中3個(gè)病理證實(shí)為Gleason評(píng)分3分，由此顯示18F-PSMA-1007具有更高的空間分辨力。

2 臨床應(yīng)用

2.1 診斷

目前對(duì)于PCa原發(fā)灶的診斷依然首選mpMRI，但有研究顯示，68Ga-PSMA PET/CT對(duì)于PCa原發(fā)灶的診斷也具有較高的準(zhǔn)確性，靈敏度和特異性分別為49%和95%，不亞于mpMRI（44%和94%）[10]。然而前列腺增生也可呈現(xiàn)PSMA表達(dá)增高，一定程度干擾了對(duì)早期或低級(jí)別PCa的診斷。本研究團(tuán)隊(duì)近期比較了穿刺病理確診的86個(gè)PCa原發(fā)灶和35個(gè)前列腺增生灶18F-PSMA-1007 PET/CT成像結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩組SUVmax差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SUVmax為8.85時(shí)，判斷病變良惡性的敏感性和特異性分別為69.77%和91.43%，有助于鑒別癌和增生組織[11]。此結(jié)果與既往報(bào)道的68Ga-PSMA PET/CT鑒別前列腺癌和前列腺增生所得SUVmax臨界值有一定差異[12-13]。這兩個(gè)研究除了顯像劑不同外，病例數(shù)尤其是增生病例數(shù)較少，可能對(duì)結(jié)果影響較大，有待多中心、大樣本量臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 分期

對(duì)于初診PCa患者，準(zhǔn)確分期尤為重要，關(guān)乎治療方案的選擇。T分期首選mpMRI。有研究對(duì)21例初診PCa患者應(yīng)用68Ga-PSMA-11 PET/CT進(jìn)行治療前分期，結(jié)果顯示其對(duì)于前列腺內(nèi)病灶檢出的敏感性和特異性分別為67%、92%，對(duì)于前列腺包膜及精囊腺侵犯診斷準(zhǔn)確率分別為71%、86%，均優(yōu)于mpMRI[14]。鑒于目前國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道數(shù)量有限，研究規(guī)模較小，PSMA PET/CT是否可以取代mp MRI進(jìn)行T分期仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

N分期首選CT、MRI。通常認(rèn)為短徑＞1 cm的淋巴結(jié)是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，而部分轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小正常甚至更小，傳統(tǒng)方法可能漏診或誤判[15]。由于PSMA PET/CT具有高靈敏度和特異性，在小淋巴結(jié)或隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移探測(cè)方面優(yōu)勢(shì)突出。一項(xiàng)研究對(duì)130例高危PCa患者回顧性分析，結(jié)果顯示68Ga-PSMA-11 PET/CT對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶檢出的敏感性、特異性、準(zhǔn)確率分別為65.9%～68.3%、98.9%～99.1%、88.5%～95.2%，均高于傳統(tǒng)影像學(xué)(27.3%～43.9%、85.4%～97.1%、72.3%～87.6%)[16]。

對(duì)于M分期，包括骨轉(zhuǎn)移及其他器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，PSMA PET/CT同樣優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)。有研究對(duì)68Ga-PSMA-11 PET/CT與核素骨顯像檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行比較，兩者的敏感性分別為98.8%～99.0%和82.4%～86.6%，特異性分別為98.9%～100%和91.6%～97.9%，68Ga-PSMA-11 PET/CT診斷效能更高[17]。本研究團(tuán)隊(duì)也在近期回顧性分析比較了83例PCa患者18F-PSMA-1007 PET/CT和99mTc-MDP SPECT探測(cè)骨轉(zhuǎn)移的價(jià)值，結(jié)果顯示，PSMA PET/CT對(duì)于PCa骨轉(zhuǎn)移的診斷效能明顯優(yōu)于核素骨顯像，且可發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)以外的轉(zhuǎn)移灶[18]。

2.3 生化復(fù)發(fā)

初治PCa患者在接受根治性手術(shù)或放療后，30%～40%的患者10年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)血清學(xué)生化復(fù)發(fā)(Biochemical Recurrent,BCR)，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶并準(zhǔn)確定位對(duì)于后期治療方案的選擇及患者預(yù)后尤為重要。CT對(duì)于血清PSA水平較高的BCR患者復(fù)發(fā)灶的檢出率僅為14%，mpMRI可檢出PSA 0.2～1.0 ng/mL患者的局部復(fù)發(fā)灶，但無(wú)法評(píng)估遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)灶[19-20]。此時(shí)，PMSA PET/CT則顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，68Ga-PSMA PET/CT對(duì)于PCa患者生化復(fù)發(fā)灶的總體檢出率為81%，PSA 0.50～0.99 ng/mL時(shí)檢出率為53%，PSA 0.2～0.49 ng/mL時(shí)檢出率為50%[21]。另一項(xiàng)研究對(duì)40名行根治性手術(shù)或根治性放療、PSA 0.008～2.0 ng/mL且進(jìn)行性升高的PCa患者進(jìn)行18F-PSMA-1007 PET/CT成像，其中60%的患者檢出了生化復(fù)發(fā)灶，診斷敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為100%、94.4%、66.7%和100%；在PSA＜0.5、0.5～1.0和1.0～2.0 ng/mL患者中生化復(fù)發(fā)灶檢出率分別為39%、55%和100%，其中9%為局部復(fù)發(fā)，55%為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，36%為骨轉(zhuǎn)移，并且PSA水平每增加0.1 ng/mL，PET/CT陽(yáng)性率增加約30%[22]。2019年發(fā)表在Lancet Oncology雜志上的一篇文章提出，在根治術(shù)后PSA≤2.0 ng/mL的生化復(fù)發(fā)患者中，采用68Ga-PSMA-11 PET/CT有較高的檢出率，是后續(xù)治療管理與監(jiān)測(cè)較好的選擇[23]。歐洲泌尿?qū)W協(xié)會(huì)指南也推薦PSMA PET/CT用于前列腺根治術(shù)后的生化復(fù)發(fā)定位。

2.4 放療中的應(yīng)用

根治性放療與挽救性放療均屬于PCa局部治療方式，PSMA PET/CT可提高PCa分期準(zhǔn)確性，從而影響放療計(jì)劃，原因如下：①基于PET/CT的臨床靶區(qū)既涵蓋了CT、MR解剖學(xué)靶區(qū)，還包含PET生物功能學(xué)靶區(qū)；②腫瘤組織中PSMA高表達(dá)區(qū)域提示腫瘤細(xì)胞密集、生長(zhǎng)活躍或惡性程度高，可考慮給予更高劑量；③全身PET/CT在廣泛轉(zhuǎn)移及寡轉(zhuǎn)移診斷方面優(yōu)于CT、MRI，彌漫性轉(zhuǎn)移放療可能無(wú)效，但對(duì)于寡轉(zhuǎn)移灶仍可考慮局部消融治療。國(guó)外一項(xiàng)研究報(bào)道了15例PCa患者接受放療前行68Ga-PSMA PET/CT顯像，其中8例改變了分期，有5例臨床靶區(qū)發(fā)生變化，12例改變了原定劑量[24]。另一項(xiàng)研究對(duì)10例PCa患者依據(jù)68Ga-PSMA在病灶的分布將局部放療劑量從77 Gy提高到95 Gy，改善了局部治療效果[25]。目前尚缺乏PET/CT對(duì)PCa放療計(jì)劃影響的多中心、大樣本前瞻性試驗(yàn)。

3 現(xiàn)存問(wèn)題及發(fā)展前景

3.1 PSMA PET/CT成像局限性

3.1.1 假陰性常用的68Ga標(biāo)記PSMA類顯像劑主要經(jīng)泌尿系統(tǒng)排泄，在膀胱中濃聚，容易漏診膀胱周圍小的轉(zhuǎn)移灶或局部復(fù)發(fā)病灶。而18F-PSMA-1007通過(guò)肝膽代謝，在膀胱、輸尿管中幾乎沒有放射性，可提高對(duì)前列腺及膀胱周圍病變的顯示，但由于

其在肝膽系統(tǒng)的高放射性本底，導(dǎo)致對(duì)這些區(qū)域轉(zhuǎn)移灶探測(cè)能力較差，容易漏診。此外，約10%PCa患者腫瘤原發(fā)灶PSMA呈現(xiàn)低表達(dá)，轉(zhuǎn)移灶也可能呈現(xiàn)低表達(dá)，PSMA PET顯像陰性[26]。因此，我們?cè)谂凶x成像結(jié)果時(shí)，一定要結(jié)合患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查及其他影像學(xué)檢查綜合判斷，盡可能減少漏診、誤診。

3.1.2 假陽(yáng)性PSMA不僅僅高表達(dá)于前列腺癌細(xì)胞，許多實(shí)體腫瘤如肺癌、腎癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌、腦腫瘤等的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞膜均可一定程度表達(dá)PSMA，PSMA PET/CT顯示陽(yáng)性[27]。此外，支氣管擴(kuò)張伴感染、結(jié)節(jié)病、佩吉特病等多種良性病變以及神經(jīng)節(jié)等也可見PSMA PET顯像劑非特異性攝取,結(jié)合患者臨床資料及其他影像學(xué)結(jié)果對(duì)于鑒別診斷十分關(guān)鍵[28-30]。

3.2 發(fā)展前景

綜上所述，PSMA PET/CT較傳統(tǒng)影像學(xué)方法對(duì)PCa原發(fā)灶、局部浸潤(rùn)、淋巴結(jié)、骨骼及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的檢出更具優(yōu)勢(shì)，分期、再分期更為準(zhǔn)確，對(duì)治療決策產(chǎn)生重要影響。同時(shí)，PCa核素診療一體化發(fā)展迅速，基于PSMA PET/CT成像、以PSMA為靶向的核素治療(如177Lu-PSMA-617)已初步應(yīng)用于臨床，成為難治性PCa精準(zhǔn)診療的重要發(fā)展方向，顯示出巨大的應(yīng)用潛力[31-33]。此外，PSMA PET/CT在PCa早期診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)、放療計(jì)劃制訂、療效評(píng)價(jià)方面亦具有較高價(jià)值，但仍需更多研究數(shù)據(jù)及大型多中心臨床研究的證實(shí)。