生物制劑背景下克羅恩病中西醫(yī)結(jié)合治療策略探討

沈洪,朱磊，張露

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210029)

克羅恩病(Crohn’s disease, CD)屬于炎癥性腸病范疇,由于其臨床表現(xiàn)多樣、個(gè)體差異大、累積范圍廣和病情易復(fù)發(fā)等因素,成為臨床疑難疾病。全世界高發(fā)病率國(guó)家主要在歐洲和美洲[1],中國(guó)作為一個(gè)新興的工業(yè)化國(guó)家,隨著環(huán)境飲食結(jié)構(gòu)的改變,CD的發(fā)病率快速上升。流行病學(xué)資料顯示湖北省武漢市、廣東省中山市和黑龍江省大慶市發(fā)病率分別為0.51/10萬(wàn)、1.09/10 萬(wàn)和0.13/10萬(wàn)[2-4]。

作為慢性、進(jìn)行性、緩解與發(fā)作交替的致殘性疾病,如何盡早控制疾病活動(dòng)以恢復(fù)腸道功能、阻止疾病進(jìn)展是面臨的重要問(wèn)題[5]。近年來(lái),生物制劑的應(yīng)用給CD治療帶來(lái)了新的曙光,但臨床仍有諸多問(wèn)題需要解決,如機(jī)會(huì)性感染的防治、腸道纖維化的控制、并發(fā)癥的預(yù)防、營(yíng)養(yǎng)不良的改善以及如何達(dá)到透壁愈合等。中西醫(yī)結(jié)合作為我國(guó)治療特色,為患者提供了可優(yōu)化的治療手段。本文針對(duì)生物制劑時(shí)代背景,就CD中西醫(yī)結(jié)合治療價(jià)值和挑戰(zhàn)進(jìn)行探討,以供臨床參考。

1 生物制劑時(shí)代帶來(lái)治療目標(biāo)和治療策略的轉(zhuǎn)變

1.1 生物制劑時(shí)代帶來(lái)治療目標(biāo)的改變

克羅恩病傳統(tǒng)治療手段包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等，但治療效果有限。近年來(lái)，多種生物制劑開(kāi)始應(yīng)用到CD的治療中。目前國(guó)內(nèi)已獲批治療CD的生物制劑包括抗腫瘤壞死因子(TNF-α)單抗，如人鼠嵌合的英夫利西單抗和全人源的阿達(dá)木單抗；抗α4β7整合素單抗，如維得利珠單抗；抗白介素12/23(IL-12/23)抗體，如烏司奴單抗[6-7]。ECCO指南已推薦上述生物制劑用于誘導(dǎo)緩解經(jīng)傳統(tǒng)治療沒(méi)有應(yīng)答的中重度CD患者，以及達(dá)到臨床緩解CD患者的維持緩解[8]。近年來(lái)，一些新型藥物如JAK抑制劑及鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受體調(diào)節(jié)劑也被批準(zhǔn)用于炎癥性腸病(IBD)的治療。隨著生物制劑的陸續(xù)上市，CD已進(jìn)入到了生物制劑時(shí)代。

既往將癥狀的控制和改善作為治療目標(biāo)，但是隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，即使在癥狀緩解后仍然有潛在(亞臨床)炎癥活動(dòng)進(jìn)而導(dǎo)致腸道損傷和并發(fā)癥出現(xiàn)，因此需要更強(qiáng)有力的治療目標(biāo)。生物制劑的不斷更新和應(yīng)用,帶來(lái)了治療目標(biāo)的轉(zhuǎn)變。2021年國(guó)際炎癥性腸病研究組織(IOIBD)更新制定STRIDE-Ⅱ共識(shí)[9],確認(rèn)使用內(nèi)鏡下黏膜愈合作為長(zhǎng)期目標(biāo),并進(jìn)一步補(bǔ)充了無(wú)殘疾、生活質(zhì)量恢復(fù)正常、兒童的正常成長(zhǎng)為長(zhǎng)期目標(biāo),臨床緩解和血清及糞便標(biāo)志物正?；淮_定為中短期目標(biāo)。此外，CD單純的黏膜愈合不一定代表全層腸壁炎癥的消失，透壁愈合雖然暫時(shí)未被當(dāng)作正式的治療目標(biāo)，但應(yīng)作為更高級(jí)的愈合標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 適應(yīng)治療目標(biāo)改變的聯(lián)合用藥模式

治療目標(biāo)的改變，帶來(lái)了治療策略和模式的改變。在臨床實(shí)踐當(dāng)中,對(duì)于生物制劑治療無(wú)效的CD,聯(lián)合使用2種不同炎癥通路的生物制劑是一個(gè)可供選擇的治療策略。但是,鑒于費(fèi)用高昂和嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)，目前并沒(méi)有廣泛推薦CD生物制劑的聯(lián)合應(yīng)用，但是已有小樣本臨床研究的報(bào)道。美國(guó)一項(xiàng)研究觀察了24例難治性CD，通過(guò)不同生物制劑聯(lián)用治療后，43%患者獲得內(nèi)鏡改善，26%達(dá)到內(nèi)鏡緩解，臨床應(yīng)答率50%，臨床緩解率41%，同時(shí)顯著改善了患者報(bào)告結(jié)局[10]。意大利一項(xiàng)研究觀察了16位接受不同靶向藥物聯(lián)合誘導(dǎo)治療后，包括治療效果不佳以及兼有腸外表現(xiàn)的IBD患者，結(jié)果約一半患者CRP水平下降至正常值，8例基線使用激素的患者有6例成功停用激素[11]。

但是，不同生物制劑的聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)增加副作用、感染和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),且即使有多種生物制劑用于治療,但仍部分患者可以實(shí)現(xiàn)短期臨床緩解,長(zhǎng)期臨床預(yù)后包括手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)依然較高。因此應(yīng)用聯(lián)合治療時(shí)，除了需結(jié)合患者的疾病分型、病情程度、病變范圍、高危因素以及既往用藥情況外，如何優(yōu)化治療方案,提高短期療效,改善長(zhǎng)期預(yù)后,是值得探索的治療策略和方向。

2 中醫(yī)藥治療克羅恩病的思路與方法

古籍中并無(wú)CD相關(guān)的中醫(yī)記載。根據(jù)CD主要癥狀和并發(fā)癥表現(xiàn)的不同，可參考“腹痛”“泄瀉”“休息痢”“久痢”“腸癰”和“腸結(jié)”等范疇。濕毒蘊(yùn)腸、損傷腸絡(luò)、血敗肉腐成瘍是CD基本病機(jī)。從病理因素而言，CD除了傳統(tǒng)的濕熱因素外，應(yīng)強(qiáng)調(diào)“毒”或“瘀”的特征病理因素。病變部位在胃腸，與脾、肝、腎、肺等多臟腑相關(guān)，且病位較廣，病變較深，以血分或者氣血同病為主，腸絡(luò)受損，屬絡(luò)病范疇。虛實(shí)夾雜，?；橐蚬?；寒熱錯(cuò)雜，?；ハ噢D(zhuǎn)化。病理特征表現(xiàn)為諸臟同病，氣血虧損，遷延難愈、變證叢生?？傊?，CD病機(jī)復(fù)雜，臨床診治需針對(duì)其臨床表現(xiàn)的側(cè)重分別予以論治。

2.1 從痢治

以腹瀉伴膿血便為主要表現(xiàn)，可參照久痢診治。針對(duì)濕熱為主者，治以清腸化濕、調(diào)氣和血，方用芍藥湯、葛根芩連湯加減；針對(duì)脾虛濕蘊(yùn)，治以益氣健脾、化濕助運(yùn)，方用參苓白術(shù)散加減；對(duì)于血便或者膿血便為主者，治以涼血化瘀、寧絡(luò)止血，方用槐花散、茜根散；熱入血分者可參照犀角地黃湯以涼血散瘀；如久病及腎，久瀉便血不止，可通過(guò)益腎健脾、溫?cái)z止血以控制疾病進(jìn)展，方可選用四神丸和黃土湯。

2.2 從瘍治

以腹痛為主要表現(xiàn)，處理時(shí)可以從兩方面考量：①不通則痛：病機(jī)為濕毒壅滯、血敗肉腐，方用薏苡附子敗醬散或者白頭翁湯加減；對(duì)于肝脾失調(diào)、虛風(fēng)內(nèi)擾者，表現(xiàn)為腹痛腸鳴、痛則欲瀉的腸道痙攣性癥狀，可選用痛瀉要方和四逆散治療；對(duì)于辨證屬氣滯血瘀、腸道受損，可以用當(dāng)歸芍藥散、少腹逐瘀湯加減，輕者藥物選用如元胡、徐長(zhǎng)卿，疼痛頑固、重者，可選用五靈脂、乳香和沒(méi)藥以通絡(luò)止痛；②不榮則痛：如久病、病程較長(zhǎng)者，辨屬氣血不足，腸絡(luò)失養(yǎng)者，可用益氣養(yǎng)血治法，代表方如八珍湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯；辨屬陽(yáng)虛寒凝、腸絡(luò)失溫者，可用附子理中湯、黃芪建中湯以溫中止痛；對(duì)陰虛失養(yǎng)、腸絡(luò)不暢者，可用增液柔絡(luò)的治療方法，方選增液湯。

2.3 從癰治

CD好發(fā)于回盲部和回腸末端，臨近闌尾位置。如果起病急,表現(xiàn)為右下腹痛，伴發(fā)熱者,可參照“腸癰”論治。辨屬濕熱瘀毒腐蝕腸壁，流注成癰,參用清熱解毒、散瘀消癰的治法，可用大黃牡丹湯加敗醬草、雞血藤，黃連解毒湯和五味消毒飲加減治療。如經(jīng)抗感染治療后感染得到控制,但仍然存在熱毒久稽、耗傷氣血、正虛邪戀的情況，通過(guò)扶正祛邪、透毒消癰的方法以促進(jìn)殘留病灶的吸收和修復(fù)，在八珍湯、十全大補(bǔ)湯補(bǔ)益氣血的基礎(chǔ)上,聯(lián)合清熱解毒藥,來(lái)促進(jìn)膿腫的吸收、消散和愈合。

2.4 從絡(luò)治

針對(duì)因瘺管形成腹部包塊，或者腸道纖維化出現(xiàn)腸腔狹窄為主要表現(xiàn)者，可以兼用搜剔透毒藥物，如選用露蜂房以祛濕止痛，地鱉蟲(chóng)、鱉甲以消癥散結(jié)，皂角刺以消腫排膿等。臨床處理時(shí)要充分汲取外科經(jīng)驗(yàn)，重視解毒生肌愈瘍，選以仙方活命飲為基礎(chǔ)來(lái)進(jìn)行加減，常用藥物除了常用的露蜂房外，可以用白芷、乳香、沒(méi)藥和天花粉等。

2.5 從勞治

針對(duì)發(fā)育不良、營(yíng)養(yǎng)障礙人群，可以采用中醫(yī)調(diào)補(bǔ)方法。如脾胃虛弱者，表現(xiàn)為神疲乏力，治以健脾益氣，方選補(bǔ)中益氣湯，藥物如黨參、太子參、黃芪、白術(shù)、茯苓和山藥等；對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育不良的幼兒需補(bǔ)腎填精，以左歸丸加減治療，藥物如熟地、山茱萸、淮山藥、牛膝、杜仲、黃精、枸杞子和菟絲子等；對(duì)于氣血不足、貧血者，用人參養(yǎng)榮湯以補(bǔ)氣生血，藥物如黃芪、黨參、白術(shù)、熟地、五味子、茯苓、白芍、當(dāng)歸、陳皮和甘草等，并輔以補(bǔ)血及補(bǔ)鐵的藥物，如靈磁石、骨碎補(bǔ)、雞血藤、仙鶴草等；針對(duì)正虛邪戀者，采用扶正祛邪法，既達(dá)到扶正目的，又能很好的控制炎癥反應(yīng)，如用當(dāng)歸補(bǔ)血湯以益氣活血，四物湯以養(yǎng)血通絡(luò)者，烏梅丸溫清并用，參苓白術(shù)散運(yùn)脾化濕。在此基礎(chǔ)上，可以聯(lián)合使用苦參、敗醬草、土茯苓等祛邪藥物。

3 生物制劑背景下中西醫(yī)結(jié)合治療策略的優(yōu)勢(shì)

生物制劑的應(yīng)用給CD治療帶來(lái)新的曙光，但臨床仍有諸多問(wèn)題需要解決，如生物制劑的原發(fā)性或繼發(fā)性失應(yīng)答率較高。此外，機(jī)會(huì)性感染的防治，腸道纖維化的控制，并發(fā)癥的減少，營(yíng)養(yǎng)不良的改善以及如何達(dá)到透壁愈合等給臨床帶來(lái)了諸多挑戰(zhàn)。中、西醫(yī)治療各有所長(zhǎng)，臨床可以發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)以結(jié)合治療。在生物制劑治療基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)藥“扶正固本”“活血通絡(luò)”“搜剔透毒”“健脾益氣”和“斂瘍生肌”，進(jìn)而提高臨床療效。

3.1 防治感染

機(jī)會(huì)性感染是 CD常見(jiàn)的一個(gè)臨床問(wèn)題，生物制劑等免疫抑制劑的使用也增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)。常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染包括艱難梭菌感染、巨細(xì)胞病毒(CMV)感染和EB病毒(EBV)感染，此外生物制劑治療可致潛伏結(jié)核感染再激活，或?qū)е陆Y(jié)核感染機(jī)會(huì)增加。中醫(yī)通過(guò)益氣固表、扶正祛邪，起到預(yù)防或治療感染的作用。如以預(yù)防為目的，應(yīng)以扶正為主，祛邪為輔；如果已經(jīng)感染，應(yīng)以祛邪為主，扶正為輔。常用的方劑包括玉屏風(fēng)散、薯蕷丸等，扶正藥物包括黃芪、黨參、白術(shù)、山藥、白蘞、鹿銜草等，祛邪藥物包括金銀花、菊花、黃芩、黃連、黃柏、防風(fēng)等?！靶爸鶞悾錃獗靥摗?，臨床需強(qiáng)調(diào)扶正祛邪的聯(lián)合使用，可以把生物制劑看作控制炎癥的祛邪制劑，中醫(yī)健脾益氣的方藥作為扶正制劑，兩者聯(lián)合應(yīng)用以發(fā)揮各有所長(zhǎng)的治療效果。

3.2 抗纖維化

腸道纖維化是CD腸道結(jié)構(gòu)性損傷最主要的原因,易導(dǎo)致梗阻、瘺管的形成,也是影響中遠(yuǎn)期臨床結(jié)局最重要的因素,目前尚無(wú)特異性抗纖維化治療手段，因而成為 CD 診治中最棘手的難題之一。臨床上若纖維化狹窄部位炎癥程度明顯，可予以生物制劑治療，但療效尚需進(jìn)一步證實(shí)。中醫(yī)認(rèn)為腸道纖維化病機(jī)為濕毒稽留、氣血瘀滯、腸絡(luò)失養(yǎng),治療應(yīng)化濕解毒、養(yǎng)血通絡(luò),同時(shí)兼以搜剔濕毒之邪以祛其因,養(yǎng)血散瘀通絡(luò)以復(fù)其本的治療理念。常用方劑可參照當(dāng)歸芍藥散、溫經(jīng)湯,也可以仿三甲散、當(dāng)歸貝母苦參丸來(lái)治療,既能改善纖維化,也能夠防止病情進(jìn)一步進(jìn)展,預(yù)防致殘。常用藥物包括蟲(chóng)、鱉甲、蟬蛻、僵蠶、牡蠣、白芍、赤芍、當(dāng)歸、丹參、川芎、王不留行、苦參、土茯苓和露蜂房等。

3.3 減少并發(fā)癥

CD合并腸漏、腹腔膿腫是臨床常見(jiàn)并發(fā)癥，也是影響患者預(yù)后的重要因素，常需要內(nèi)外科共同處理。CD炎癥可能局限于腸壁,導(dǎo)致腸壁瘢痕化、腸腔狹窄,也可以穿透腸壁,形成腸瘺,部分瘺管可合并腹腔感染,形成膿腫。在充分引流和抗感染的前提下，膿腫感染控制后，方可采用生物制劑治療。此時(shí)可遵循外科用藥原則，注意消、托、補(bǔ)三法的綜合運(yùn)用，分別予以清熱解毒、消瘀散癰或扶正祛邪、透毒消癰的方法。常用藥物包括黃連、黃芩、黃柏、梔子、桃仁、丹皮、冬瓜仁、金銀花、野菊花、蒲公英、紫花地丁、天葵子、玄參、當(dāng)歸、土茯苓、白花蛇舌草、白芷、乳香和沒(méi)藥等。

3.4 改善營(yíng)養(yǎng)不良

營(yíng)養(yǎng)不良是CD常見(jiàn)臨床表現(xiàn),是影響患者生存質(zhì)量的主要因素之一,也是影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育和疾病預(yù)后的重要因素。中醫(yī)藥結(jié)合生物制劑和腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)治療，以達(dá)到聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)。通過(guò)健脾和胃、益氣助運(yùn)改善胃腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收和利用，重建胃腸道功能。臨證時(shí)，健脾勿忘化濕，久痢注意溫腎。常用方劑如香砂六君子湯、補(bǔ)氣運(yùn)脾湯加減。脾以升為健，用藥可參升清止瀉之品，如葛根、荷葉、升麻；療效不佳的時(shí)候，或取東垣經(jīng)驗(yàn)，以小量風(fēng)藥升清祛濕，如荊芥、防風(fēng)、羌活、獨(dú)活等。

3.5 促進(jìn)透壁愈合

越來(lái)越多研究證實(shí)，達(dá)到透壁愈合可以增加CD 臨床緩解率，減少?gòu)?fù)發(fā)率，降低住院率及手術(shù)治療率。研究表明在完成2年抗TNF-α治療的218例患者中，僅有68例(31.2%)出現(xiàn)透壁愈合(腸壁超聲檢查時(shí)腸壁厚度≤3 mm)[12]。中醫(yī)藥聯(lián)合生物制劑是否可提高患者的透壁愈合率,是值得探索的領(lǐng)域之一。鑒于CD的復(fù)雜病機(jī),如虛實(shí)交錯(cuò)、濕濁毒瘀膠著,同時(shí)也有脾虛運(yùn)化不健、濕濁難去的特征,治療可采取祛濕化濁、益氣運(yùn)脾、解毒愈瘍、化瘀生肌的復(fù)法復(fù)方。此外應(yīng)重視“脾主肌肉”理論,以指導(dǎo)提高潰瘍愈合質(zhì)量藥物的選擇。常用的藥物包括化濕祛濁的方藥,如傳統(tǒng)的平胃散、不換金正氣散,藥物包括蒼術(shù)、厚樸、陳皮、藿香、石菖蒲、土茯苓、僵蠶、露蜂房、薏苡仁;應(yīng)用解毒愈瘍法時(shí)需清熱解毒,涼血止血,藥物選用黃連、黃芩、黃柏、敗醬草、白頭翁、苦參、秦皮;化瘀生肌藥物可選用乳香、木藥、白芷、白及、白蘞、三七、血竭、徐長(zhǎng)卿、當(dāng)歸、赤芍、紫草;益氣健脾常用藥包括生黃芪、白術(shù)、山藥、薏苡仁等。

4 小結(jié)

綜上所述,隨著生物制劑時(shí)代的到來(lái),CD治療目標(biāo)的轉(zhuǎn)變,給臨床診療帶來(lái)了諸多挑戰(zhàn)。中、西醫(yī)治療各有所長(zhǎng),臨床可以差異性地發(fā)揮它們的優(yōu)勢(shì)特長(zhǎng)以達(dá)到協(xié)同增效作用,其關(guān)鍵在運(yùn)用生物制劑治療的同時(shí)對(duì)中醫(yī)藥治療的合理定位,以期起到一加一大于二的效應(yīng),進(jìn)而提高臨床療效。但目前有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療CD的高質(zhì)量臨床研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不足,中西醫(yī)結(jié)合治療的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控靶點(diǎn)和免疫機(jī)制研究尚缺乏。今后可以從CD這一復(fù)雜疾病的不同角度,開(kāi)展高質(zhì)量、多中心的中西醫(yī)結(jié)合臨床研究,以取得生物制劑背景下克羅恩病中西醫(yī)治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),探索其協(xié)同作用的可能機(jī)制,以更好地促進(jìn) CD中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床應(yīng)用。