經(jīng)方循證研究與中醫(yī)學(xué)術(shù)的實證探索

陸雁,黃煌

(1.上海嘉會國際醫(yī)院腫瘤中心,上海 200233;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)國際經(jīng)方學(xué)院,江蘇 南京 210023)

循證醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)發(fā)展的科學(xué)要求和前進(jìn)動力，與循證醫(yī)學(xué)結(jié)合是中醫(yī)學(xué)發(fā)展的必由之路。當(dāng)前某方藥治療某病證的循證研究日益增多，但零碎的研究未形成系統(tǒng)的理法方藥，妨礙了中醫(yī)學(xué)術(shù)的科學(xué)闡述，不利于對中醫(yī)學(xué)術(shù)的短板形成共識和明確學(xué)科發(fā)展的方向。經(jīng)方是中醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)和精華，國內(nèi)外對經(jīng)方的循證研究，在數(shù)量和質(zhì)量上均居于中醫(yī)循證研究的領(lǐng)先地位，因此與循證醫(yī)學(xué)結(jié)合成為經(jīng)方的優(yōu)勢。黃煌教授及其經(jīng)方團(tuán)隊在“方-病-人”經(jīng)方體系的基礎(chǔ)上，基于國內(nèi)外文獻(xiàn),篩選和評價了843項經(jīng)方循證研究，并基于循證依據(jù),系統(tǒng)論述了當(dāng)前對經(jīng)方的適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、劑量、配伍、劑型和煎煮方法的科學(xué)認(rèn)識[1]，初步建立了“方-病-人”的經(jīng)方循證體系，并以經(jīng)方循證研究為突破口，探索了中醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)結(jié)合的具體方法和意義。本文通過論述和舉例，介紹在實證的指導(dǎo)思想下，中醫(yī)學(xué)借助循證醫(yī)學(xué)推動自身學(xué)術(shù)進(jìn)步的方法、意義和當(dāng)前存在的問題，并對未來的研究進(jìn)行展望。

1 處理辨證與辨病的關(guān)系

“中醫(yī)辨證，西醫(yī)辨病”是人云亦云的片面觀點，中醫(yī)經(jīng)典著作《傷寒論》和《金匱要略》中辨病施治隨處可見。辨證論治作為中醫(yī)學(xué)術(shù)特征的提法，不過是在近代西醫(yī)傳入后，貫徹在中醫(yī)院校教科書中，成為主流的學(xué)術(shù)觀點。當(dāng)然現(xiàn)在學(xué)界所提倡的辨證論治內(nèi)涵比較復(fù)雜，對證的認(rèn)識也各有差異。本團(tuán)隊根據(jù)黃煌教授多年來的臨床實踐和學(xué)術(shù)研究，認(rèn)為“證”乃證據(jù)也，為臨床用藥的證據(jù)，可以是中醫(yī)證候，也可以是特殊的癥狀或體征，本文所述的辨證治療，即為此種含義。本團(tuán)隊在臨床實踐的過程中既有辨病治療，也有辨證治療，均有效驗，故提倡應(yīng)秉持實證的精神，利用循證研究，結(jié)合具體情況處理辨病與辨證的關(guān)系。

許多實例提示某些方劑使用時可以單純辨證而不考慮辨病。例如，在1項回顧性研究中，15例診斷為多種疾病的患者(包括睡眠障礙、抑郁癥、慢性頭痛、偏頭痛、頸椎病、高血壓病、腦梗死后遺癥、缺血性心臟病、心律失常、支氣管哮喘、慢性胃炎、慢性便秘、腸易激綜合征、慢性腎炎、圍絕經(jīng)期綜合征、月經(jīng)困難癥、多發(fā)性肌炎和鼻炎)，辨證為氣郁、水毒，且均伴有肩胛間區(qū)不適的癥狀，服用半夏厚樸湯后伴隨著肩胛間區(qū)不適的改善，上述疾病相關(guān)癥狀均得到緩解[2]，提示肩胛間區(qū)不適是半夏厚樸湯證的“抓手”之一，使用半夏厚樸湯時可據(jù)此辨證治療，而不用考慮現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病診斷。

亦有許多實例提示某些方劑治療某病時，只辨病不辨證也有很好的療效。如1項單臂研究納入了30位前列腺肥大患者，服用濟生腎氣丸后，20位患者(66.7%)癥狀緩解，14位患者(46.7%)尿流參數(shù)改善，總體有效率達(dá)70%。進(jìn)一步對中醫(yī)證候分析顯示，濟生腎氣丸的療效與中醫(yī)證候的虛實無關(guān)[3]。臨證常有四診均無虛證表現(xiàn)，甚至有明顯實證表現(xiàn)的前列腺肥大患者，服用清熱利濕、理氣活血的方劑后毫無效果，轉(zhuǎn)用濟生腎氣丸后排尿明顯好轉(zhuǎn)，提示使用該方治療前列腺肥大時可以不辨證。

因此，處理辨病與辨證的關(guān)系應(yīng)尊重事實，循證研究就是當(dāng)前最好的事實依據(jù)。將相關(guān)的循證研究收集匯總，臨證時可依據(jù)循證研究的結(jié)果，單獨基于辨證或辨病用藥，而證據(jù)不足時可考慮兼顧辨證與辨病，這是當(dāng)前處理辨證與辨病關(guān)系較為穩(wěn)妥的方法。

2 明確療效

中醫(yī)對臨床療效問題的回答多比較模糊，過多強調(diào)辨證論治、靈活用藥，常因此拒絕接受循證醫(yī)學(xué)的檢驗，絕大多數(shù)情況下無法像西藥一樣將療效量化明確。經(jīng)方是中醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)，以經(jīng)方為突破口，借助循證醫(yī)學(xué)，有助于中醫(yī)藥療效的明確，至少包括三個方面的內(nèi)容。

(1)明確有效率和起效時間。中醫(yī)的理想世界里似乎存在著理法方藥絲絲入扣，就會效如桴鼓的絕對真理，無效時只能是其中某個環(huán)節(jié)判斷失誤，體系本身的正確是不容懷疑的。這種看法顯然是片面和偏執(zhí)的，對中醫(yī)學(xué)的發(fā)展不利。明確經(jīng)方的有效率和起效時間，能讓醫(yī)生和患者更加透明、客觀地面對臨床決策和治療結(jié)果。例如，1項隨機對照研究納入了200位舌痛癥患者， 100位服用柴樸湯，100位服用地西泮和復(fù)合B族維生素，療程為3個月，柴樸湯改善癥狀有效率1個月時為70%，2個月時為85%，3個月時為92%，與地西泮聯(lián)合復(fù)合B族維生素的療效相仿[4]。根據(jù)上述有效率的數(shù)據(jù)，臨證時不但可以對舌痛癥首選柴樸湯，且對于服藥1周左右療效不顯著的焦慮患者耐心勸說其堅持服藥，大多能獲得滿意療效。不了解有效率和起效時間就可能守不住效方，錯誤地放棄效方。

(2)明確功效所在。對于糖尿病、血脂紊亂、高血壓等疾病的治療，評價指標(biāo)包括癥狀、體征、實驗室檢查、并發(fā)癥和死亡率等多個層面的指標(biāo)，中醫(yī)藥的療效體現(xiàn)在哪個方面，需要利用循證研究回答。例如，1項隨機對照研究納入了106位高血壓肥胖患者，均給予降壓藥、飲食和運動處方，治療組54例同時服用防風(fēng)通圣散，發(fā)現(xiàn)防風(fēng)通圣散對臨床常用的評價指標(biāo)，如收縮壓、舒張壓，未見顯著改善，但可顯著降低白天收縮壓變異性及體質(zhì)量，而白天收縮壓變異性與高血壓并發(fā)癥密切相關(guān)[5]。另1項隨機對照研究納入了204位原發(fā)性高血壓患者(排除寒證、虛證和低身體質(zhì)量指數(shù)患者)，103例服用黃連解毒湯，101例服用安慰劑，服藥8周后，發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯未能改善患者血壓，但對面紅、潮熱等高血壓相關(guān)癥狀改善顯著[6]。借助類似的研究，我們能夠更準(zhǔn)確地了解和評價中醫(yī)藥的療效和價值所在。

(3)幫助醫(yī)師臨床決策。現(xiàn)代醫(yī)療環(huán)境下，醫(yī)生和患者都面對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療的選擇問題。Yasui醫(yī)生將現(xiàn)代社會背景下中醫(yī)藥的作用總結(jié)為4類：①單用中藥即有效，不需要西藥；②在西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥能進(jìn)一步增加療效；③在西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥雖不能增加療效，但可減輕西藥不良反應(yīng)；④只能單用中藥，不可同時用西藥，否則將影響療效或增加毒性[7]。例如葛根湯是中醫(yī)治療蕁麻疹的常用方劑，而1項隨機對照研究納入了53位蕁麻疹患者，其中10例服用葛根湯，7 d緩解率為31.6%；21例每天服用2次奧沙米特，7 d緩解率為68.8%，但10%的患者發(fā)生嗜睡的不良反應(yīng)；22例患者每天服用1次奧沙米特和葛根湯，有效率為68.2%，且無嗜睡的不良反應(yīng)[8]。該研究提示單用葛根湯療效不及抗過敏藥，但與抗過敏藥聯(lián)合可幫助其減量，不影響療效且減少不良反應(yīng)。類似實證研究有助于中醫(yī)師在現(xiàn)代醫(yī)療環(huán)境下的角色定位和臨床決策。

3 新見病和罕見病的治療

經(jīng)方以方證為診斷單位，有是證用是方，不拘病名，不拘病原體，唯以當(dāng)下出現(xiàn)的癥狀與體征為憑，這種獨特的診療方式稱為“方證相應(yīng)”，具有極強的實用性和應(yīng)變性，對于新病、罕見病和各種綜合征，中醫(yī)是敢于處方的。比如COVID-19是新型病毒導(dǎo)致的疾病，中醫(yī)沿用過去傳染病的診治方法，療效得到公認(rèn)[9-10]。罕見病臨床證據(jù)的積累，即使僅為個案報道，亦將有利于中西醫(yī)之間的對話與合作，提高中醫(yī)藥在現(xiàn)代社會中的認(rèn)可度和學(xué)術(shù)自信。如龍膽瀉肝湯治療小柳-原田病[11]、小建中湯治療Brugada綜合征[12]、腎氣丸治療Mikulicz病[13]和大承氣湯治療Fisher綜合征[14]等，均為診療過程記錄完整，西醫(yī)診斷明確，中醫(yī)治療手段單純、療效明確的個案報道，對罕見病的治療有一定參考價值。曾有報道1例宮頸癌術(shù)后并放化療后出現(xiàn)輸尿管擴張、腎積水的罕見案例，中西醫(yī)常規(guī)治療(包括輸尿管置管)無效后，采用柴苓湯達(dá)到治愈效果，這便是得益于柴苓湯治療腹膜纖維化的臨床研究[15]。

4 不良反應(yīng)的警示

中成藥說明書上的不良反應(yīng)常為令人不安的“尚未明確”，中草藥湯劑由中醫(yī)師根據(jù)中醫(yī)理論和個人經(jīng)驗臨時配成，是否有不良反應(yīng)就更無從談起了。面對諸如馬兜鈴酸等引起全球關(guān)注的草藥不良反應(yīng)事件[16]，中醫(yī)師的解釋有二：一是中醫(yī)師所用為復(fù)方制劑，某一個藥物的毒性會由于藥物炮制和與其他藥物的配伍而降低或消除；二是中醫(yī)師處方時辨證論治，給有適應(yīng)癥的患者使用有毒藥物不會發(fā)生不良反應(yīng)。這樣的解釋目前更多仍停留在理論假說層面，缺乏實證。經(jīng)方的不良反應(yīng)國內(nèi)外報道很多，如含黃芩、梔子經(jīng)方導(dǎo)致的肝損傷[17-18]，含甘草經(jīng)方導(dǎo)致的假性醛固酮增多癥[19]，含梔子經(jīng)方導(dǎo)致的腸系膜靜脈硬化癥[20]，小柴胡湯、防風(fēng)通圣散導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎[21]等。我們收集這些案例報告并予以系統(tǒng)整理，以經(jīng)方的不良反應(yīng)為例，作為中醫(yī)藥不良反應(yīng)的警示。應(yīng)該指出，中醫(yī)藥不良反應(yīng)的發(fā)生更多的是概率問題，本著安全用藥的原則，即便是小概率事件，也應(yīng)引起臨床醫(yī)生的足夠重視。

5 中西藥物相互作用

隨著社會的老齡化，人們常常因多種基礎(chǔ)疾病而長期服用多種藥物，接受中醫(yī)治療時中西藥物的合用成為必須面對的現(xiàn)實挑戰(zhàn)，以下的問題應(yīng)該重視：①中藥與西藥聯(lián)用后是否會帶來不良反應(yīng)?②中藥與西藥聯(lián)用后是否會影響西藥或中藥的療效?這就需要秉持實證精神，通過臨床研究和典型案例報道來回答。例如生脈散是心血管疾病的常用中成藥，但中國有生脈飲口服液與華法林聯(lián)用后導(dǎo)致顱內(nèi)出血的案例報道[22]，提示生脈散與抗凝藥物聯(lián)用需密切監(jiān)測血液指標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。也有研究發(fā)現(xiàn)生脈注射液對地高辛的代謝有影響，提示二者聯(lián)用時需注意監(jiān)測地高辛濃度,防止中毒[23]。又如1則案例報道介紹了一位小細(xì)胞肺癌合并低鈉血癥患者，服用五苓散后低血鈉癥及其相關(guān)癥狀得到糾正，后因癌痛聯(lián)用美洛昔康后低血鈉癥復(fù)發(fā)，停用美洛昔康后低血鈉癥再次得到糾正。研究發(fā)現(xiàn)五苓散糾正低鈉血癥的作用是通過增加腎臟前列環(huán)素的合成實現(xiàn)的，因此療效可被解熱鎮(zhèn)痛藥抑制[24]。雖然這些證據(jù)還不是很多，但相信隨著經(jīng)方的推廣和臨床研究的深入，類似的證據(jù)會不斷增加，以經(jīng)方為突破口加強對中西藥物相互作用的認(rèn)識。

6 方劑配伍的實證考量

傳統(tǒng)的方劑研究，大多依據(jù)中醫(yī)理論以及君臣佐使的配方法則，去揣測某處方中哪些藥物起到何種作用，并由此推斷某藥重要，某組合關(guān)鍵，但循證研究的結(jié)果往往極大地沖擊了傳統(tǒng)的看法。例如1項針對黃芩湯改善伊利替康治療晚期結(jié)腸癌的療效和不良反應(yīng)的實驗研究，在拆方研究中發(fā)現(xiàn)去掉任意一味藥(黃芩、白芍、大棗或甘草)都會對療效產(chǎn)生不利影響[25]。黃芩湯中的大棗或甘草在許多中醫(yī)師看來都是可有可無的，但實證研究提示經(jīng)方組合之精妙并非目前的理論所能揣測。又如溫經(jīng)湯有類雌激素樣作用，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)對多囊卵巢綜合征有較好的療效[26]，但方中吳茱萸等多味藥物的作用按中醫(yī)理論解釋總覺欠妥，因此被忽略，進(jìn)而在臨床實踐中常常被刪減。但1項實驗研究提示溫經(jīng)湯中的吳茱萸、甘草、肉桂、干姜都有雌激素樣作用[27]，因此對于多囊卵巢綜合征來說可能是極為重要的藥物。這些實證研究提醒我們，使用經(jīng)方時除非確有證據(jù)或必要，不得隨意加減，尤其不建議刪減藥味。通過實證探討經(jīng)方的配伍機制，有利于對中醫(yī)方劑配伍的正確認(rèn)識和使用。

7 傳統(tǒng)制藥法的檢驗與優(yōu)化

諺云：“中醫(yī)不傳之秘在于量上”。受中醫(yī)院校教材和藥典規(guī)定的影響，當(dāng)今中醫(yī)臨證處方一般藥物的常用劑量，與典籍中的劑量，特別是《傷寒論》中的藥物劑量相比，較低。通過實證比較某些適應(yīng)癥中經(jīng)方的漢代劑量和常用劑量的療效，驗證經(jīng)方特殊劑量的必要性和安全性，有利于經(jīng)方的正確使用，深入對中醫(yī)藥劑量問題的認(rèn)識。如1項隨機對照研究納入了46例冠心病心律失?；颊撸?3例服用《傷寒論》原書劑量炙甘草湯，23例服用常規(guī)劑量炙甘草湯，療程為30 d，發(fā)現(xiàn)大劑量組療效顯著優(yōu)于常規(guī)劑量組，且未見明顯不良反應(yīng)[28]。通過積累類似的臨床循證研究，有助于了解中醫(yī)藥特殊劑量的必要性和安全性。

當(dāng)今中醫(yī)臨床使用湯劑較多，丸散的使用頻率較少，很多傳統(tǒng)上以丸散形式使用的方劑紛紛改為湯劑使用。劑型對療效是否有影響，可以通過循證研究回答。例如1項隨機對照研究納入了41例腎病綜合征水濕內(nèi)停證患者，21例服用五苓散(日生藥劑量為27 g)，20例服用五苓湯(日生藥劑量為96 g)，療程為4周，發(fā)現(xiàn)五苓散對腎病綜合征水濕內(nèi)停證患者的利水消腫作用明顯優(yōu)于五苓湯[29]。又如1項藥理研究認(rèn)為，桂枝茯苓丸改湯劑后藥物成分發(fā)生明顯變化，療效不及傳統(tǒng)丸劑[30]。因此我們提倡盡量沿用經(jīng)典醫(yī)籍所用的劑型，特別是對于劑型有循證研究支持的經(jīng)方。對經(jīng)方劑型的實證研究有助于深入了解中醫(yī)藥的劑型特色。

煎煮方法對藥物成分和療效的影響也是很大。雖然《中藥學(xué)》中記錄了每一味藥物的煎煮方法，但藥物是在方劑的環(huán)境下和具體服藥個體中吸收、代謝和發(fā)揮療效的，因此在某具體疾病狀態(tài)下，針對某具體方劑，探討某一味藥物的煎煮方法是更準(zhǔn)確的做法。比如《中藥學(xué)》未要求茵陳先煎，但1項研究發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯中各藥物共煎后獲得的有效成分低于茵陳先煎，提示茵陳蒿湯需按《傷寒論》所提示將茵陳先煎[31]。又如《中藥學(xué)》未要求麻黃先煎，但1項實驗研究發(fā)現(xiàn)麻杏石甘湯煎煮方法的不同可以導(dǎo)致其抗流感病毒效果的差異，麻黃先煎較4藥同煎抗流感病毒效力更強[32]。1項藥理學(xué)研究也提示，按古法麻黃先煎可減少麻黃湯的不良反應(yīng)[33]。循證研究提示許多經(jīng)方應(yīng)沿用典籍中記錄的煎煮方法才能最大程度地得到有效成分，發(fā)揮治療效果和減少不良反應(yīng)。對經(jīng)方的煎煮方法進(jìn)行實證研究，有助于深入對中醫(yī)藥煎煮方法的認(rèn)識。

8 問題與展望

中醫(yī)學(xué)崇尚古代經(jīng)驗；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)重視循證醫(yī)學(xué)。循證醫(yī)學(xué)可以確定當(dāng)前療法的療效，如果新的療法在臨床研究中療效超過了當(dāng)前的療法，就會淘汰當(dāng)前療法，成為標(biāo)準(zhǔn)療法，循證醫(yī)學(xué)就是這樣不斷推動醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。與循證醫(yī)學(xué)結(jié)合，用實證的方法檢驗中醫(yī)學(xué)的學(xué)術(shù)觀點和臨床療效，是推動中醫(yī)學(xué)術(shù)進(jìn)步的必由之路。黃煌教授及其經(jīng)方團(tuán)隊在中醫(yī)藥循證研究方面的初步探索中，篩選和整理了843項經(jīng)方循證研究，初步建立了“方-病-人”經(jīng)方循證體系，圍繞經(jīng)方的適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、劑量、配伍、劑型和煎煮方法等方面，大致描繪出了當(dāng)前經(jīng)方應(yīng)用與療效的現(xiàn)狀，集中體現(xiàn)在《黃煌經(jīng)方使用手冊(第四版)》中。經(jīng)方是中醫(yī)學(xué)規(guī)范性、實用性最強的部分。經(jīng)方與循證醫(yī)學(xué)的結(jié)合不但會推動經(jīng)方研究深入，也必將推動中醫(yī)學(xué)術(shù)的進(jìn)步。

然而與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相比，經(jīng)方的循證研究在數(shù)量和質(zhì)量上都有很大的差距。作為經(jīng)方的發(fā)源地，我國應(yīng)繼續(xù)加強經(jīng)方的循證研究，特別注意提高研究的質(zhì)量，藉國際經(jīng)方熱加強與日韓、歐美等國的合作研究，有組織地每年發(fā)布循證研究總結(jié)報告以更新和完善經(jīng)方循證體系，以經(jīng)方為突破口推動中醫(yī)學(xué)術(shù)的整體進(jìn)步。