非創(chuàng)傷性脂肪栓塞研究現(xiàn)狀及法醫(yī)學(xué)應(yīng)用展望

張夢真，孟運樂，凌浩森，黃申，繆麒，張燕琳，楊興安，李冬日

1.南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510515；2.南方醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州510515

脂肪栓塞（fat embolism，F(xiàn)E）指循環(huán)血流中出現(xiàn)脂滴阻塞小血管的現(xiàn)象，根據(jù)其發(fā)生原因可分為創(chuàng)傷性及非創(chuàng)傷性脂肪栓塞[1]。創(chuàng)傷性脂肪栓塞（traumatic fat embolism）發(fā)生于嚴(yán)重外傷特別是長骨骨折、脂肪組織豐富的軟組織挫傷后。非創(chuàng)傷性脂肪栓塞（non-traumatic fat embolism）指非創(chuàng)傷性因素所導(dǎo)致的脂滴堵塞血管腔，其病因復(fù)雜多樣，可見于炎癥、高血壓、脂肪肝、肝硬化、腫瘤、糖尿病、四氯化碳或磷中毒、糖皮質(zhì)激素長期治療、鐮狀細(xì)胞病、胰腺炎等[2-6]。非創(chuàng)傷性脂肪栓塞的發(fā)病機制尚不完全清楚，目前主要有機械理論[7]和生化理論[8]兩種學(xué)說。前者強調(diào)外傷、應(yīng)激導(dǎo)致脂肪細(xì)胞受損，釋放脂滴進(jìn)入血液循環(huán)造成栓塞；后者認(rèn)為脂肪栓子來源于血漿，由于脂肪代謝障礙及C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）相關(guān)級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致乳糜微粒（chylomicron，CM）發(fā)生鈣依賴性凝聚，形成脂滴而造成栓塞[1]。脂肪栓子形成后，可堵塞各小血管造成重要器官衰竭，也可被巨噬細(xì)胞吞噬或脂肪酶分解，經(jīng)尿液排出[9]。臨床上，創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性脂肪栓塞均可導(dǎo)致脂肪栓塞綜合征（fat embolism syndrome，F(xiàn)ES），主要表現(xiàn)為皮膚瘀斑、呼吸窘迫、進(jìn)行性低氧血癥和意識障礙，多于傷后48 h內(nèi)發(fā)病[1]。

在當(dāng)前法醫(yī)學(xué)死因鑒定中，診斷脂肪栓塞主要依據(jù)案情、臨床表現(xiàn)、系統(tǒng)尸體解剖和脂肪染色。據(jù)HULMAN[9]統(tǒng)計，非創(chuàng)傷性脂肪栓塞的發(fā)生率并不低，在非創(chuàng)傷性死亡中占8.5%～66%。然而，由于其病因隱匿、無外傷史，常導(dǎo)致鑒定人忽略其致死可能，引起漏診、誤診，導(dǎo)致鑒定錯誤、責(zé)任糾紛?？梢?，闡明非創(chuàng)傷性脂肪栓塞的病因和發(fā)病機制，明確其診斷標(biāo)準(zhǔn)，是臨床醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)鑒定工作面臨的重要挑戰(zhàn)之一。本文擬對非創(chuàng)傷性脂肪栓塞的病理生理機制、研究進(jìn)展、現(xiàn)存問題及對策等進(jìn)行綜述，旨在為非創(chuàng)傷性脂肪栓塞的相關(guān)研究提供參考，并幫助法醫(yī)工作者在日后的鑒定工作中更好地明確診斷。

1 非創(chuàng)傷性脂肪栓塞的病理生理機制

1.1 機械理論學(xué)說

早在1924 年，GAUSS[7]就提出了機械理論學(xué)說，認(rèn)為脂肪栓塞的發(fā)生需要滿足3 個條件：脂肪組織損傷；損傷區(qū)靜脈破裂；骨內(nèi)血管與骨通道緊密結(jié)合，從而保持開放狀態(tài)不易塌陷，有利于脂肪栓子進(jìn)入。同時還進(jìn)行了實驗，發(fā)現(xiàn)骨折后骨髓中標(biāo)記的脂肪可以栓塞在肺中，進(jìn)一步驗證了此學(xué)說。近年來，一些學(xué)者經(jīng)研究對機械理論學(xué)說進(jìn)行了補充[1，10-11]，認(rèn)為在骨折、手術(shù)或其他應(yīng)激狀態(tài)下，受破壞的脂肪細(xì)胞進(jìn)入受損的小靜脈后，觸發(fā)血小板的快速聚集并加速纖維蛋白生成，激發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)脂肪栓子的形成，栓子進(jìn)入肺循環(huán)后可引起肺動脈分支、毛細(xì)血管的栓塞，導(dǎo)致肺間質(zhì)出血和水腫、肺泡萎陷以及反應(yīng)性血管收縮，還可進(jìn)入動脈循環(huán)引起其他重要器官衰竭。

機械理論學(xué)說強調(diào)外傷是引起脂肪栓塞的原因，尤其是骨折和大面積的軟組織挫傷。然而，后續(xù)研究[2-6，8]指出，脂肪栓塞的嚴(yán)重程度與創(chuàng)傷程度之間并無明確的相關(guān)性，創(chuàng)傷后栓塞的脂肪量可超過骨折部位的脂肪含量，且在無外傷史的尸檢組織中也可檢見脂肪栓塞的病理形態(tài)學(xué)改變。可見，機械理論學(xué)說并不能充分解釋脂肪栓塞的發(fā)病機制。

1.2 生化理論學(xué)說

LEHMAN 等[8]于1927 年提出了生化理論學(xué)說：血漿中某種遞質(zhì)破壞了乳糜微粒的穩(wěn)定性，動員體內(nèi)儲存的脂肪，使其聚集形成大的脂滴。隨后，學(xué)者們基于LEHMAN 等的觀點，對初始的生化理論進(jìn)行完善和補充[12-13]：乳糜微粒和極低密度脂蛋白（very lowdensity lipoprotein，VLDL）在血漿CRP 升高的情況下，發(fā)生鈣依賴性凝集，形成直徑為2～35 μm 的脂肪巨球，造成栓塞。正常情況下，CRP 以微量存在于血漿中（＜5 mg/L），而敗血癥、感染、創(chuàng)傷、腫瘤、心肌梗死、炎癥性疾病等可使CRP 水平顯著升高[14]。

同時，脂肪栓子在應(yīng)激狀態(tài)下被脂肪酶分解，生成高濃度的毒性代謝產(chǎn)物甘油和游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）[13]。在肺部，肺泡內(nèi)皮細(xì)胞的毒性損傷引起血管源性和細(xì)胞毒性水腫以及出血。受損的肺泡內(nèi)皮細(xì)胞引發(fā)促炎性細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生。在體循環(huán)中，毒性代謝產(chǎn)物還可間接引起乳糜微粒與VLDL 積聚，導(dǎo)致終末器官功能障礙。目前，通過對確診脂肪栓塞患者的生物化學(xué)研究，以下幾點支持生化理論學(xué)說：確診脂肪栓塞的患者血液中磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）、血小板活化因子、硝酸鹽、亞硝酸鹽、環(huán)磷酸鳥苷、5-羥色胺、游離脂肪酸、促炎性細(xì)胞因子［腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-10］、自由基等顯著升高[15-18]。

生化理論學(xué)說強調(diào)脂肪栓塞是全身性、系統(tǒng)性的反應(yīng)，可發(fā)生于各器官毛細(xì)血管或小血管腔，而不局限于肺部。此學(xué)說可合理解釋無創(chuàng)傷史死者出現(xiàn)的各器官脂肪栓塞的現(xiàn)象，目前得到了大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可。

1.3 脂肪栓塞的致死機制

一般情況下，血液中的脂肪栓子可以被巨噬細(xì)胞吞噬、脂肪酶分解，經(jīng)尿液排出體外[9，19]。大部分脂肪栓塞并不引起死亡，甚至缺乏臨床癥狀，只有大量的脂滴入血才可能致死[13]。目前關(guān)于脂肪栓塞致死機制的說法多以創(chuàng)傷為起點，還沒有針對非創(chuàng)傷性脂肪栓塞的致死機制學(xué)說。筆者認(rèn)為，非創(chuàng)傷性脂肪栓塞致死機制可分別從栓塞部位、脂肪栓子量、發(fā)病到死亡的時長進(jìn)行分析。

根據(jù)栓子形成部位的不同可分為以下兩種情況：（1）若脂肪栓子由乳糜微粒在靜脈血管中聚集而成，則在經(jīng)過肺循環(huán)時可引起肺栓塞而致死；（2）若栓子在動脈中形成或通過了肺循環(huán)，則可栓塞于各個器官的毛細(xì)血管，造成多器官衰竭及全身炎癥反應(yīng)而致死。

根據(jù)脂肪栓子量的多少可分為以下三種情況：（1）少量脂滴入血，可被巨噬細(xì)胞吞噬吸收或由脂肪酶分解，無不良后果和臨床癥狀；（2）若脂肪量過大，栓子可能栓塞于右心引起猝死，也可因細(xì)小顆粒在短時間內(nèi)分布于肺內(nèi)血管，導(dǎo)致右心衰竭或肺水腫，引起猝死；（3）若脂肪的量不足以引起心衰，那么脂肪顆?？赏ㄟ^肺部分布到身體的各個器官，導(dǎo)致心、腦、腎和內(nèi)分泌腺體等重要器官受到影響甚至功能衰竭。

根據(jù)從發(fā)病到死亡的時長也可分為兩種情況：（1）在24 h 內(nèi)發(fā)生死亡的情況常見于強烈創(chuàng)傷或應(yīng)激后，表現(xiàn)為肺血管的廣泛栓塞，通常伴有不同程度的肺水腫，臨床癥狀常為休克或窒息[1]；（2）存活了24 h或更長時間的情況，臨床癥狀多在應(yīng)激后24～72 h 出現(xiàn)，除了致命的肺栓塞外，脂肪可通過肺廣泛分布于全身各處，導(dǎo)致多器官栓塞，其中栓塞于心臟可引起心力衰竭，栓塞于腦可引起缺血性和出血性腦卒中、癲癇、自主神經(jīng)損傷、急性腦病和昏迷而致死[20]。

2 非創(chuàng)傷性脂肪栓塞的研究進(jìn)展

2.1 動物實驗研究結(jié)果

一次性注射大量脂肪可導(dǎo)致動物死于窒息，死亡率遠(yuǎn)高于少量、長間隔注射脂肪的死亡率。以數(shù)小時至3 d 的時間間隔重復(fù)注入少量脂肪的動物可出現(xiàn)多種癥狀，與人類病例非常相似，油脂進(jìn)入血液循環(huán)所造成的影響不僅是簡單的栓塞，還可能引起一系列血液生化性質(zhì)的改變：油脂迅速進(jìn)入循環(huán)并滯留于肺，重復(fù)注射后可引起頸動脈壓力顯著降低，頸靜脈壓力升高；注射油脂量增加10%，血液黏度將增加200%[9]。發(fā)生肺脂肪栓塞后，肺內(nèi)脂肪酶水解脂肪，并釋放出對肺有毒的游離脂肪酸和生化遞質(zhì)，包括一氧化氮、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、PLA2、自由基和促炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6），導(dǎo)致肺管腔通暢性降低、小動脈增厚、血管炎、進(jìn)行性纖維化，右心室功能障礙概率上升，全身氧合作用顯著受損[21-22]。除肺外，脂肪栓塞還可發(fā)生于冠狀動脈、腦血管、腎，且其發(fā)生與體溫升高所致的熱應(yīng)激有關(guān)[23-25]。

2.2 案例總結(jié)

MARONI 等[3]報道了1 例鐮狀細(xì)胞病兒童發(fā)生骨髓壞死后，出現(xiàn)急性呼吸窘迫和神經(jīng)癥狀（意識不清、嗜睡），腦磁共振成像顯示多發(fā)性彌漫性點狀微出血，為典型的脂肪栓塞綜合征表現(xiàn)，因此，對于鐮狀細(xì)胞病、骨髓壞死、不明原因多發(fā)器官衰竭的患者應(yīng)考慮發(fā)生脂肪栓塞的可能。LEE 等[26]報道了1 例非創(chuàng)傷性基底動脈腦脂肪栓塞的案例，患者無外傷史，但有高血壓治療史、心房顫動、慢性酒精中毒史，考慮高血壓使外周器官血管收縮，栓子更容易聚集，高脂血癥、慢性酒精中毒可刺激促炎性細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)、誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷。SAKASHITA 等[2]對1 例患有肝細(xì)胞癌并伴酒精性肝硬化的81 歲男性死者進(jìn)行尸體檢驗，發(fā)現(xiàn)在其肺泡毛細(xì)血管和腎小球毛細(xì)血管內(nèi)檢測到脂滴，通過薄層色譜法對肺組織進(jìn)行脂質(zhì)分析，結(jié)果顯示，栓子主要由三硬脂酸甘油酯組成，考慮高脂血癥可能是危險因素。MENG 等[5]報道了1 例患有高血壓和高脂血癥的老年婦女在輕微外傷后突然死亡，其心、腦、肺、腎、甲狀腺等多器官發(fā)生脂肪栓塞的案例，考慮高血壓、高脂血癥、應(yīng)激是危險因素。

目前非創(chuàng)傷性脂肪栓塞多有報道，考慮鐮狀細(xì)胞病、重度脂肪肝、高脂血癥、腫瘤、糖尿病等多種基礎(chǔ)疾病在應(yīng)激條件下均可促發(fā)血管內(nèi)源性的非創(chuàng)傷性脂肪栓塞。

3 非創(chuàng)傷性脂肪栓塞的法醫(yī)學(xué)問題及對策

3.1 死亡原因

在法醫(yī)病理學(xué)實踐中，創(chuàng)傷后死亡尤其是伴有骨折或大面積軟組織挫傷的案例，一般都能考慮到脂肪栓塞的可能，但非創(chuàng)傷性脂肪栓塞由于發(fā)病隱匿、HE染色難以觀察到栓子而極易漏診。因此，法醫(yī)病理鑒定人首先要對非創(chuàng)傷性脂肪栓塞有足夠的認(rèn)識，并了解可能的危險因素和病理生理學(xué)機制。其次，除了肺組織外，腦、心、腎、肝、胰腺、甲狀腺等多器官的脂肪染色至關(guān)重要，根據(jù)生物化學(xué)理論，非創(chuàng)傷性脂肪栓塞容易引起多器官脂肪栓塞。再次，若同時檢見心腦血管疾病急性發(fā)作相關(guān)病理學(xué)改變時，需謹(jǐn)慎分析根本死因，脂肪栓塞可能是原發(fā)疾病的并發(fā)癥，還要對肺組織的栓塞程度進(jìn)行評估。

3.2 傷病關(guān)系

根據(jù)機械理論學(xué)說和生化理論學(xué)說，脂肪栓子的來源可分為血管外源性和血管內(nèi)源性[9]，血管外源性栓子主要來自骨髓脂肪，多與創(chuàng)傷有關(guān)，而血管內(nèi)源性栓子由血管內(nèi)乳糜微粒及VLDL 發(fā)生凝集形成，主要與基礎(chǔ)疾病、自身因素有關(guān)。然而，創(chuàng)傷后發(fā)生的脂肪栓塞，其栓子未必一定是血管外源性的，不排除傷者自身因素參與的可能。因此，筆者認(rèn)為，傷病關(guān)系的分析要從有無外傷史、有無危險因素出發(fā)，應(yīng)注意以下幾種情況：（1）無創(chuàng)傷史、僅有栓塞危險因素的患者，在特殊染色發(fā)現(xiàn)多器官脂肪栓塞后，可確診為非創(chuàng)傷性脂肪栓塞。（2）外傷，主要是長骨、骨盆骨折或大面積軟組織挫傷的案例，在傷后72 h 內(nèi)以肺為主的嚴(yán)重脂肪栓塞，可確診創(chuàng)傷性脂肪栓塞。（3）外傷輕微，但患者有非創(chuàng)傷性脂肪栓塞的危險因素，同時全身多器官發(fā)生脂肪栓塞，應(yīng)考慮存在非創(chuàng)傷性脂肪栓塞的可能。（4）外傷，經(jīng)醫(yī)療干預(yù)后病情穩(wěn)定，創(chuàng)傷處也無明顯腫脹，傷后1 周以上突發(fā)多器官脂肪栓塞的案例，應(yīng)探討非創(chuàng)傷性脂肪栓塞的危險因素。

4 小 結(jié)

目前，在法醫(yī)學(xué)實踐中的非創(chuàng)傷性脂肪栓塞尚未得到足夠重視，容易被法醫(yī)工作者忽略。因此，鑒定人對非創(chuàng)傷性脂肪栓塞有充分的認(rèn)識至關(guān)重要。此外，還需要進(jìn)一步加強對非創(chuàng)傷性脂肪栓塞的危險因素、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)的研究，針對有危險因素的死者，應(yīng)該常規(guī)進(jìn)行脂肪染色，以避免漏診。